一种曲格列汀包合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001 ]本发明属于药物化学领域，涉及一种曲格列汀，具体来说是一种曲格列汀包合物 及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]二肽基肽酶IV(DPP-4)又被称为T细胞表面抗原⑶26,是一种细胞表面的丝氨酸氨 基二肽酶，可引发肠促胰岛素（胰高血糖素样肽-l(GLP-l)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (GIP))的失活，而GLP-1和GIP在血糖调节中发挥着重要作用。抑制DPP-4,可增加血糖水平 依赖性胰岛素分泌，从而控制血糖水平。DPP-4抑制剂是首类可通过提高机体自身能力控制 血糖水平的新型2型糖尿病药物，可用作单药，也可与其它降糖药联用。其作用机制独特，具 有不产生低血糖、不引起体重增加以及副作用小等独特优势，引起胃肠道不良反应的发生 率亦很低。目前已上市的该类药物包括西格列汀（Si taglipt in)、维格列汀 (乂;[1(13 811。1:;[11)、沙格列汀（3313 811。1:;[11)、阿格列汀（410811。1:;[11)和利格列汀 (linagliptin)0
[0003] 曲格列汀（Trelagliptin)为日本武田（Takeda)公司研发的DPP-4新型长效抑制 剂，CAS 号为865759-25-7，分子式 C18H2〇FN5〇2，分子量357 ? 38，化学名称为 2-[ [6-[ (3R)-3-氨 基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1 (2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈;参考武 田公司申请的相关专利，其药用形式为琥珀酸盐，CAS号为1029877-94-8,分子式 C 18H2〇FN5〇2 ? C4H6〇4，分子量475.47，其在85 %乙腈水溶液中易溶，在水、二甲基甲酰胺中溶 解，在甲醇中略溶，在乙醇、丙酮中微溶。根据在日本2型糖尿病患者中完成的数个III期临 床试验结果：曲格列汀每周给药1次，通过选择性、持续性地抑制DPP-4可有效控制血糖水 平，具有良好的安全性和耐受性。武田公司于2014年03月在日本提交NDA上市申请，2015年3 月获得上市批准。
[0004] 药物多晶型(Drug polymorphism)是指药物存在两种或两种以上的不同晶型物质 状态。固体化学药物，由于其分子的排列形式及对称规律不同，同一种药物可以形成多种不 同的晶型固体物质状态，这种同一物质的不同晶型固体状态通常称为"多晶型现象" (polymorphism)或"同质异晶现象"。专利文献检索结果显示：武田公司申请的专利（CN 200780049086.5)报道了曲格列汀琥珀酸盐的8种多晶型形式（即晶型A、B、C、D、E、F、G和无 定形)及其用途，所述多晶型形式通过采用不同的精制溶剂制备而得，而其组合物包括了只 存在一种形式、存在两种形式以及存在三种、四种或更多种形式(所有的组合)的组合物。四 川海思科制药有限公司申请的专利(CN 201310056368.5)报道了曲格列汀游离碱的6种固 态形式（即晶型A、B、C、D、E和无定形）、其制备方法及其用途，所述多晶型固态形式通过采用 不同的精制溶剂制备而得，并限定单一晶型(A至E)固态形式的质量含量大于70%。该药物 无化合物专利，因此曲格列汀的研究开发及推广应用主要受其晶型专利的限制；而且，上述 曲格列汀晶型的制备，有的方法较为繁琐如研磨、冷冻干燥、高温热熔等，有的需要多种溶 剂系统反复重结晶，这可能造成产品得率降低，增大工业化生产的难度和成本;有的方法重 现性不好，存在不确定因素，易导致混晶问题。还有，药物多晶型在稳定性方面，可分为稳定 型、亚稳定型和不稳定型。通常，稳定型晶型药物的熔点高，化学稳定性较好;不稳定型的刚 好相反;亚稳定型则介于两者之间，但贮存过程中会向稳定型转变。如曲格列汀琥珀酸盐晶 型B暴露于环境条件下较易转变为晶型A。这些对于控制药物质量稳定是不利的。
[0005] 已有的文献报道，差示扫描量热法(DSC) -般可用于药物多晶型的定性研究。药物 的多晶型在加热过程中，由于晶型不同，吸热峰（或放热峰）会出现差异，因而具有不同的 DSC图谱特征。如曲格列汀琥珀酸盐晶型A在195°C处有吸热峰，晶型B在100 °C、138°C、163°C 和193°C处有吸热峰，晶型D在88°C、107°C和192°C处有吸热峰，晶型E在59°C、75°C、110°C、 114 °C和192 °C处有吸热峰，无定形在130 °C处有放热峰、在194 °C处有吸热峰。由此可见:DSC 吸热峰或放热峰可用于曲格列汀各种晶型的鉴别。
[0006] 环糊精是来源于淀粉的低聚糖化合物，具有稳定的圆柱形三维空间结构，外部表 层是亲水的氢氧基团，内孔表层是不亲水的糖苷基团，这种分子结构使其具有分子容器的 功能，能够诱捕客分子进入到其内孔中。低生物利用率的药物水溶性较差，更趋向于高的结 晶状，环糊精是水溶性的，其与非极性的药物分子或功能基团形成复合物后，复合物在内孔 中掩饰更多的不亲水的功能，而暴露在外界环境中的环糊精外表是亲水的氢氧基，实际效 果是环糊精和药物的复合物是可溶的。除了改善溶解度，环糊精还可预防复合物中分子的 结晶，因而分子不再自己聚集成晶格。因此，环糊精与药物制成复合物，得到一种与药物原 有晶型完全不同的新的固体形态，对于有晶型专利保护的药物的开发应用是一种很好的思 路与方法。同时，环糊精与药物制成复合物可以增大微溶药物的水溶性进而改善药品的生 物利用度，无须使用有机溶剂、表面活性剂和脂类等，对药物的粒径亦无须特别限定。另外， 环糊精与药物制成复合物还可以增强药品对光、热、氧化等的稳定性，环糊精还可用于掩饰 不良气味，减轻皮肤、肠胃、眼睛的不适等等。利用环糊精或其衍生物与药物的配合作用增 加药物的水溶性，是经多年和广泛研究的方法，特别是以羟丙基-0-环糊精(HP-P-CD)为代 表的环糊精的衍生物以安全剂量大、与血液相溶性好、不改变药效、增加药物的水溶性、 稳定性等特点，可用于制备口服、静脉注射等各种剂型，是一种比较有前途的药物载体材 料。
[0007] 本发明人通过实验研究，采用环糊精或其衍生物对曲格列汀进行包合，得到的曲 格列汀包合物是一种新的曲格列汀固体形态，可以有效解决曲格列汀的多晶型或混晶问 题，从而简化生产工艺，且该包合物兼具水溶性增大和稳定性好的优点。另外，环糊精包合 物常用的制备方法包括:饱和水溶液法(共沉淀法）、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法等;经 研究比较，本发明的制备方法具有操作简便、物料损耗少、成本较低的优点。进一步地，曲格 列汀包合物可以与药用辅料制成各种药学上可接受的药物制剂。因此，本发明对于曲格列 汀的开发应用极具实用价值。
【发明内容】
[0008] 针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种曲格列汀包合物及其制备方 法和应用，所述的这种曲格列汀包合物及其制备方法和应用解决了现有技术中的曲格列汀 药物中晶型复杂、影响药物溶解性和稳定性的技术问题。
[0009] 本发明一种曲格列汀包合物，由曲格列汀与环糊精或其衍生物组成，所述的曲格 列汀与环糊精或其衍生物的重量比为1:1-1:30。
[0010] 进一步的，所述的曲格列汀与环糊精或其衍生物的重量比为1:5-1:10。
[0011] 进一步的，所述的曲格列汀包合物不具有曲格列汀的DSC特征峰。
[0012] 进一步的，所述的曲格列汀包括但不限于其游离碱、药学上可接受的盐。
[0013] 进一步的，所述的环糊精或其衍生物选自a-环糊精、环糊精、y-环糊精，或者以 羟丙基、甲基、乙基、羟乙基、磺烷基、乙醚基中任一种或两种以上取代基取代环糊精而形 成的环糊精衍生物。优选羟丙基-0-环糊精。
[0014] 本发明还提供了上述的一种曲格列汀包合物的制备方法，以环糊精或其衍生物为 主体，以曲格列汀为客体，在溶剂的存在下通过包合作用，将曲格列汀包含或嵌入环糊精或 其衍生物内，形成包合物。
[0015] 进一步的，上述的一种曲格列汀包合物的制备方法，包括下列步骤：
[0016] a、在一定量的环糊精或其衍生物中加入溶剂，在常温或加热条件下使得环糊精或 其衍生物完全溶解，获得环糊精或其衍生物溶液；
[0017] b、按照重量比，在a步骤得到的溶液中加入曲格列汀，分散乳化，然后包合，包合时 间为1小时至5小时;优选2小时-3小时。
[0018] c、将包合物溶液在40-80 °C的温度下干燥，获得曲格列汀包合物。<