br>[0019] 进一步的，所述的环糊精或其衍生物溶液的浓度为5%_30% (g/ml)。
[0020] 进一步的，所述的溶剂包括但不限于水及甲醇、乙醇、丙酮的任一种或其水溶液。
[0021] 具体的，所述的乳化方式为超声、电动搅拌、磁力搅拌、高速剪切中的任意一种。
[0022] 本发明还提供了上述的曲格列汀包合物在制备糖尿病治疗药物中的应用。所述的 药物制剂包括片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、口腔速崩制剂、缓控释制剂、冻干粉针等药 学上可接受的剂型。
[0023]本发明是根据分子间相互作用的原理，以环糊精或其衍生物为主体，以曲格列汀 为客体，在溶剂的存在下通过包合作用，将曲格列汀包含或嵌入环糊精或其衍生物内，形成 包合物。
[0024]本发明克服了已有技术的缺陷，得到的包合物是与已知晶型明显不同的固体形 态，可以有效解决曲格列汀晶型之间互相转变而引起的多晶型或混晶问题，不仅简化曲格 列汀的生产工艺，也有助于提高曲格列汀的质量稳定性;同时增强了曲格列汀的水溶性，这 也有助于提高其药物制剂的生物利用度。因此，本发明对于曲格列汀的开发应用极具实用 价值。
[0025]本发明采用的评价方法如下：
[0026] 1.水溶性试验方法
[0027] 中国药典2010版二部中，规定药物的溶解度分为极易溶解、易溶、溶解、略溶、微 溶、极微溶解、几乎不溶或不溶等7个级别。其试验法:除另有规定外，称取研成细粉的供试 品或量取液体供试品，置于25±2°C-定容量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30 分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴，即视为完全溶解。
[0028] 极易溶解:系指溶质lg(ml)能在溶剂不到lml中溶解；易溶:系指溶质lg(ml)能在 溶剂1~不到1 〇ml中溶解;溶解:系指溶质1 g (ml)能在溶剂1 〇~不到30ml中溶解;略溶:系指 溶质lg (ml)能在溶剂30~不到100ml中溶解;微溶：系指溶质lg (ml)能在溶剂100~不到 1000ml中溶解;极微溶解:系指溶质lg(ml)能在溶剂1000~不到10000ml中溶解;几乎不溶 或不溶:系指溶质lg(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解。
[0029] 2.熔点特征
[0030]采用D S C法测定。要求：包合物的D SC图谱中，未显示有曲格列汀的吸热峰或放热 峰。
[0031] 3.样品稳定性研究方法
[0032]采用药物稳定性试验考察方法:样品密闭包装，置于401€±2°(：、1^75%±5%的 恒温恒湿箱中，于0个月、3个月、6个月取样测定含量及有关物质。
[0033]含量色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;0.1 %的三氟乙酸水溶液-乙 腈(75:25);流速为1 ? Oml/min;紫外检测波长为278nm〇
[0034]精密称取曲格列汀对照品适量，加甲醇制成浓度约为0. lmg/ml的溶液，作为对照 品溶液;精密称取样品适量，加甲醇制成浓度约为〇. lmg/ml的溶液。分别取10此，注入液相 色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，即得。
[0035]有关物质色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.1 %的三氟乙酸水溶 液-乙腈(82:18);流速为1.0ml/min;紫外检测波长为270nm。
[0036] 精密称取曲格列汀对照品适量，加甲醇制成浓度约为lmg/ml的溶液，作为对照品 溶液;精密称取样品适量，加甲醇制成浓度约为lmg/ml的溶液。分别取10yL，注入液相色谱 仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，即得。
【附图说明】
[0037] 图 1 为HP-0-CD的 DSC图谱。
[0038] 图2为曲格列汀琥珀酸盐(晶型A)的DSC图谱。
[0039]图3为曲格列汀琥珀酸盐(晶型A) HP-P-⑶包合物的DSC图谱。
【具体实施方式】
[0040]以下实施例旨在对本发明进一步解释说明，有关技术条件等并不限定本发明的变 化范围。
[0041 ]实施例1:曲格列汀包合物(1:1 )A1
[0042] 称取a-环糊精5. Og，加50 %甲醇100ml，加入曲格列汀琥珀酸盐（晶型A)5. Og，超声 3小时，60°C浓缩至干，得固体粉末，粉碎即得。照水溶性试验方法检测，其在水中溶解。DSC 分析结果符合要求。
[0043]实施例2:曲格列汀包合物（1:1 )A2
[0044] 称取环糊精5.0g，加75 %乙醇100ml，加入曲格列汀琥珀酸盐（晶型B)5.0g，电动 搅拌5小时，60°C浓缩至干，得固体粉末，粉碎即得。照水溶性试验方法检测，其在水中溶解。 DSC分析结果符合要求。
[0045]实施例3:曲格列汀包合物(1:1)A3
[0046]称取丫 -环糊精5.0g，加水100ml，加入曲格列汀琥珀酸盐（晶型C)5.0g，磁力搅拌 3.5小时，60°C浓缩至干，得固体粉末，粉碎即得。照水溶性试验方法检测，其在水中易溶。 DSC分析结果符合要求。
[0047]实施例4:曲格列汀包合物（1:2)B1
[0048] 称取HP-P-CD(羟丙基-0-环糊精）10.0g，加甲醇100ml，加入曲格列汀琥珀酸盐（晶 型D)5.0g，超声2小时，50°C浓缩至干，得固体粉末，粉碎即得。照水溶性试验方法检测，其在 水中易溶。DSC分析结果符合要求。
[0049] 实施例5:曲格列汀包合物(1:2)B2
[0050] 称取HP-e-CD lO.Og，加水80ml，加入曲格列汀琥珀酸盐（晶型E)5.0g，磁力搅拌 2.5小时，60°C浓缩至干，得固体粉末，粉碎即得。照水溶性试验方法检测，其在水中易溶。 DSC分析结果符合要求。
[00511实施例6:曲格列汀包合物（1:2)B3
[0052] 称取DM-P-CD(二甲基-0-环糊精）10.0g，加丙酮50ml，加入曲格列汀琥珀酸盐（晶 型F)5.0g，磁力搅拌2小时，50°C浓缩至干，得固体粉末，粉碎即得。照水溶性试验方法检测， 其在水中易溶。DSC分析结果符合要求。
[0053]实施例7:曲格列汀包合物（1:3)C1
[0054] 称取HP-P-CD 9.0g，加50%丙酮50ml，加入曲格列汀琥珀酸盐（晶型G)3.0g，磁力 搅拌2小时，60°C浓缩至干，得固体粉末，粉碎即得。照水溶性试验方法检测，其在水中易溶。 DSC分析结果符合要求。
[0055]实施例8:曲格列汀包合物（1:3)C2
[0056 ] 称取DM-0-CD 18 ? 0 g，加丙酮7 0m 1，加入曲格列汀琥I自酸盐(无定形)6 ? 0 g，磁力搅 拌2.5小时，50°C浓缩至干，得固体粉末，粉碎即得。照水溶性试验方法检测，其在水中易溶。 DSC分析结果符合要求。
[0057]实施例9:曲格列汀包合物（1:3)C3
[0058] 称取HP-f3-CD 9.0g，加95 %乙醇70ml，加入曲格列汀游离碱（晶型A)3.0g，超声2.5 小时，50°C浓缩至干，得固体粉末，粉碎即得。照水溶性试验方法检测，其在水中易溶。DSC分 析结果符合要求。
[0059]实施例10:曲格列汀包合物（1:5)D1
[0060] 称取HP-0-CD 10.0g，加80%丙酮60ml，加入曲格列汀游离碱（晶型B)2.0g，超声2 小时，55°C浓缩至干，得固体粉末，粉碎即得。照水溶性试验方法检测，其在水中极易溶解。 DSC分析结果符合要求。
[0061 ]实施例11:曲格列汀包合物(1:5)D2
[0062] 称取DM-P-CD 10 ? 0g，加水60ml，加入曲格列汀游离碱（晶型C)2 ? 0g，磁力搅拌2 ? 5 小时，60°C浓缩至干，得固体粉末，粉碎即得。照水溶性试验方法检测，其在水中极易溶解。 DSC分析结果符合要求。
[0063]实施例12:曲格列汀包合物（1:5)D3
[0064] 称取HP-f3-CD 10.0g，加水70ml，加入曲格列汀游离碱（晶型D)2.0g，超声1.5小时， 60°C浓缩至干，得固体粉末，粉碎即得。照水溶性试验方法检测，其在水中极易溶解。DSC分 析结果符合要求。
[0065]实施例13:曲格列汀包合物（1:5)D4