琥珀酸曲格列汀的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种琥珀酸曲格列汀的制备方法，该方法使用毒性低，污染小的原料，采用如下合成路线：制备了收率、纯度较高的琥珀酸曲格列汀；本发明所述的制备方法安全性高，反应条件温和，收率高、纯度高，明显降低了目标产物中的杂质，降低了生产成本，有利于工业化生产。
【专利说明】
琥珀酸曲格列订的制备方法
技术领域
[0001 ]本发明属于药物制备领域，具体涉及一种琥珀酸曲格列汀的制备方法。 技术背景
[0002] 曲格列汀是一种二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，是通过选择性、持续性抑制DPP-4 来控制血糖水平。DPP-4是一种酶，能够引发肠促胰岛素(胰高血糖素样肽-l(GLP-l)和葡萄 糖依赖性促胰岛素多肽(GIP))的失活，而这两种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要的作 用。
[0003] 口服DPP-4抑制剂因其强效降血糖、同时可以保护胰岛功能、安全性良好等优势逐 渐受到广泛的关注。2015年3月，由武田公司和Furiex公司联合研发的全球首个1周1次的长 效口服降糖药琥泊酸曲格列汀(trelagliptin succinate，商品名Zafatek)宣布在日本获 批用于2型糖尿病治疗。作为一个超长效DPP-4抑制剂，琥珀酸曲格列汀通过选择性、持续性 抑制DPP-4控制血糖水平，与目前市场上1日1次的短效产品相比，有望大幅改善患者的便利 性和依从性，并可潜在提高血糖控制，减少糖尿病并发症，因此，琥珀酸曲格列汀有望成为 糖尿病治疗中的广泛使用的药物，研究曲格列汀的化学合成具有明显的社会和经济效益。
[0004] 专利CN1926128A、CN101360723A，期刊《琥珀酸曲格列汀的合成》、《曲格列汀琥珀 酸盐的合成工艺》等公开了曲格列汀的制备合成方法。但是，这些方法使用的是高沸点溶 剂，后处理麻烦，残留溶剂难以除去；并且，反应时间长，后处理繁琐，且因为繁琐的后处理 工艺，导致收率降低，不利于工业化生产。
【发明内容】
[0005] 为了解决上述问题，本发明提供了一种琥珀酸曲格列汀的制备方法。该方法使用 的溶剂环保、反应条件温和、收率高。
[0006] 本发明是通过以下技术方案实现的
[0007] 琥珀酸曲格列汀的制备方法，包括以下步骤：
[0008] (1)向反应瓶中依次加入N-甲基吡咯烷酮、3-甲基-6-氯尿嘧啶、N，N_二异丙基乙 胺，然后在室温条件下搅拌溶解;溶解之后，将2-氰基-5-氟苄溴溶液滴加到上述混合物中； 滴加完毕后，将体系升温至55~75°C，反应3~5.5h后停止反应；向反应体系中加入纯净 水，-15~35 °C条件下搅拌0.8~1.5h，抽滤、洗涤、干燥至恒重，得到2-[ (6-氯-3-甲基-2，4-二氧代_3,4_二氢嘧啶-1(2H)基）甲基]-4-氟苄腈;反应式如下：
[0010] 该步骤所述3-甲基-6-氯尿嘧啶与2-氰基-5-氟苄溴的用量比为（0.8~2.2)g: (1.0~2.5)g;所述3-甲基-6-氯尿嘧啶与N-甲基吡咯烷酮的用量比为lg:(2~8)ml;所述N， N-二异丙基乙胺与N-甲基吡咯烷酮的用量比为(2.5~7.5)g:(12~35)ml;所述N-甲基吡咯 烷酮与纯净水的用量体积比为lml: (0.8~3.5)ml;
[0011] 所述琥珀酸曲格列汀的制备方法，步骤(1)所述2-氰基-5-氟苄溴溶液的溶剂为甲 苯、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺中的任一种或任几种，所得溶液的浓度为0.35~0.5g/ ml 〇
[0012] 所述琥珀酸曲格列汀的制备方法，步骤(1)所述将2-氰基-5-氟苄溴溶液滴加到混 合物中时，体系中的温度为15~40 °C。
[0013]所述琥珀酸曲格列汀的制备方法，步骤（1)所述洗涤采用的溶剂为异丙醇、乙酸乙 酯、石油醚中的任一种或任几种;所述干燥采用的设备为真空干燥箱，20~60°C条件下干燥 至恒重。（2)另取反应瓶，依次加入异丙醇、步骤（1)制备的2-[(6_氯-3-甲基_2,4_二氧代-3,4_二氢嘧啶-1(2H)基）甲基]-4-氟苄腈、碳酸钠、（R)-3-胺基哌啶二盐酸盐、碘化钾、纯净 水混合均匀，加热至55~75°C反应16~22h，停止反应;在50~70°C条件下热过滤，然后用热 溶剂洗涤滤饼，洗涤完成后在30~50°C条件下旋蒸，得到粗产品；对粗产品进行二次结晶， 然后冷却至常温进行抽滤，洗涤、干燥至丨旦重，得到2-({6-[ (3R) _3_胺基-1-哌啶-1-基]_3_ 甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1 (2H)-基}甲基)-4-氟苄腈;反应式如下：
[0015] 该步骤中，所述步骤（1)制备的2-[(6_氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1 (2H)基）甲基]-4-氟苄腈与（R)-3-胺基哌啶二盐酸盐的用量比为（1.2~3)g:lg;所述异丙 醇与步骤(1)制备的2_[(6_氯-3-甲基_2,4_二氧代_3,4_二氢嘧啶-1(2H)基）甲基]-4-氟苄 腈的用量比为（10.5~14. l)ml: (1.0~4.0)g;所述异丙醇与碳酸钠、碘化钾和纯净水的用 量比为（150~185)ml:(15.0~45.0)g :lg:(0.8~2.0)ml;
[0016] 所述琥珀酸曲格列汀的制备方法，步骤(2)所述洗涤滤饼的热溶剂为异丙醇、二氯 甲烷、乙酸乙酯、乙醇和甲醇中的任一种或任几种。
[0017] 所述琥珀酸曲格列汀的制备方法，步骤(2)所述的重结晶所用的溶剂为乙醇、石油 醚和乙酸乙酯的混合溶剂，所述乙醇、石油醚与乙酸乙酯的体积比为3~7:1~5:1~4，每次 结晶所用溶剂的量与该步骤加入的原料异丙醇的体积比为1:1.0~1.6。
[0018] 所述琥珀酸曲格列汀的制备方法，步骤(2)所述对粗产品进行二次重结晶、过滤之 后，所述的洗涤采用的溶剂为乙醇、石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，所述乙醇、石油醚与乙 酸乙酯的体积比为3~7:1~5:1~4;所述的干燥在真空干燥箱中、20~60 °C条件下干燥至 恒重。
[0019] ⑶再取反应瓶，加入四氢呋喃和步骤⑵制备的2-({6-[(3R)-3-胺基-卜哌啶-卜 基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1 (2H)-基}甲基)-4-氟苄腈加入反应瓶中，加热至45~ 65°C至加入的反应物完全溶解，加入丁二酸反应0.3~lh，然后再撤去加热装置，室温下继 续搅拌反应9~13h，抽滤，打浆，抽滤，洗涤，干燥至恒重，得到产品琥珀酸曲格列汀;反应式 如下：
[0021] 该步骤中所述的四氢呋喃与步骤(2)制备的2-({6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]_ 3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1 (2H)-基}甲基)-4_氟苄腈的用量比为(45~60)ml: (4.5~ 1〇.〇)8;所述四氢呋喃与丁二酸的用量比为(45~60)1111:(1.5~3.5)8。
[0022] 所述琥珀酸曲格列汀的制备方法，步骤(3)所述的打浆为采用质量浓度为85%~ 100 %的乙醇水溶液在45~78 °C条件下打浆0.4~0.9h，打浆过程中所用乙醇水溶液与该步 骤加入的原料四氢呋喃的体积比为1:0.8~2.2;所述洗涤采用的洗涤液为采用质量分数为 85%~100%的乙醇水溶液。
[0023] 与现有技术相比，本发明具有以下积极有益效果
[0024] (1)本发明在开始的制备过程中，使用N-甲基吡咯烷酮(匪P)和甲苯的混合溶剂， 代替二甲基亚砜(DMS0)，由于N-甲基吡咯烷酮(NMP)易水洗除去，而且溶剂中有甲苯，可以 在后处理洗涤的过程中，更易除去过量的2-氰基-5-氟苄溴，使得后处理更加简便，有效减 少了残留溶剂的含量;使用N，N-二异丙基乙胺代替三乙胺，使产率更高，且杂质含量低;所 用反应体系的温度、时间及后处理的析晶等处理条件增加了安全性，提高了初步所制备的 中间体的产率（由70%提高到90%)、降低了生产成本，有利于工业化生产；
[0025] (2)本发明在中间的制备过程中，我们使用碳酸钠代替碳酸氢钠，使副产物更少； 使用异丙醇和水的混合溶剂代替无水乙醇，使得反应物更易溶解反应、收率更高;反应体系 中碘化钾的加入，提高了该过程中所制备中间体的纯度及收率（由65%提高到75%);在该 制备过程中打浆的处理方法，在保证纯度和收率的基础上减少了工艺程序，使生产工艺更 加简单易行；
[0026] (3)本发明在曲格列汀最后的制备步骤中，大大缩短了反应时间，且明显提高了最 终产品的收率（由80%提高到88%)，对于原料成本较高的曲格列汀来说，明显降低了生产 成本，提高了社会收益;最终产品的纯度由99.3%提高到99.8%，明显降低了目标产物中的 杂质，达到原料药的要求。
[0027] (4)本发明的合成制备方法，采用的反应条件温和，收率高、纯度高。
【附图说明】
[0028] 图1一1为实施例1步骤(1)制备产品的液相检测结果图；
[0029]图1一2为图1一1的放大图；
[0030]图2-1为实施例1步骤(2)制备产品的液相检测结果图；
[0031]图2-2为图2-1的放大图；
[0032]图3-1为实施例1步骤(3)制备曲格列汀产品的液相检测结果图；
[0033]图3-2为图3-1的放大图；
[0034]图4一 1为实施例2步骤(1)制备产品的液相检测结果图；
[0035]图4-2为图4 -1的放大图；
[0036]图5-1为实施例2步骤(2)制备产品的液相检测结果图；
[0037]图5-2为图5-1的放大图；
[0038]图6-1为实施例2步骤(3)制备曲格列汀产品的液相检测结果图；
[0039]图6-2为图6-1的放大图；
[0040]图7-1为实施例3步骤(1)制备产品的液相检测结果图；
[0041] 图7一2为图7-1的放大图；
[0042] 图8-1为实施例3步骤(2)制备产品的液相检测结果图；
[0043] 图8-2为图8-1的放大图；
[0044]图9一 1为实施例3步骤(3)制备曲格列汀产品的液相检测结果图；
[0045] 图9-2为图9-1的放大图；
[0046] 图10为实施例1~3制备的曲格列汀产品的核磁检测结果图。 具体实施例
[0047] 下面通过实施例对本发明进行更加详细的说明，但是并不限制本发明的保护范 围。
[0048] 实施例1
[0049] 琥珀酸曲格列汀的制备方法，包括以下步骤：
[0050] (1)向反应瓶中依次加入100ml N-甲基吡咯烷酮、25g 3-甲基-6-氯尿嘧啶、21.9g N，N-二异丙基乙胺，然后在室温条件下搅拌溶解;溶解之后，在20°C条件下将2-氰基-5-氟 苄溴溶液滴加到上述混合物中；滴加完毕后，将体系升温至55°C，反应3h后停止反应；向反 应体系中加入150ml纯净水，-15°C条件下搅拌lh，抽滤，抽滤完成后使用乙酸乙酯洗涤3次、 每次乙酸乙酯的用量为30ml，然后在真空干燥箱中，40 °C条件下干燥至恒重，得到2-[(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1 (2H)基）甲基]-4-氟苄腈44.8g，产率为98.0 %，由 液相色谱仪进行检测得到其纯度为98.9%，结果如图1一1、图1一2所示；
[00511其中所述的2-氰基-5-氟苄溴溶液为将35.0g 2-氰基-5-氟苄溴溶解在85ml四氢 呋喃中形成的溶液；
[0052] (2)另取反应瓶，依次加入315ml异丙醇、44.8g步骤（1)制备的2-[ (6-氯-3-甲基- 2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(210基）甲基]-4-氟苄腈、64.78碳酸钠、29.18(1〇-3-胺基哌 啶二盐酸盐、1.8g碘化钾、2.5ml纯净水混合均匀，加热至55°C反应16h，停止反应;在55 °C条 件下热过滤得到滤饼，然后用75°C的乙酸乙酯洗涤滤饼，洗涤完成后在40°C条件下旋蒸，得 到粗产品；用乙醇、石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂对粗产品进行二次重结晶，每次重结晶所 用混合溶剂的量为250ml，结晶完成后冷却至常温进行抽滤，抽滤完成后使用乙醇、石油醚 和乙酸乙酯的混合溶剂洗涤三次，每次所用混合溶剂的量为40ml，在真空干燥箱中、45 °C条 件下干燥至恒重，得到2-({6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二 氢-1(211)-基}甲基）-4-氟苄腈40.38，产率73.9%，由液相色谱仪进行检测得到其纯度 99.4 %，结果如图2-1、图2-2所示；
[0053]步骤(2)所述的二次重结晶以及洗涤所用的溶剂均为乙醇、石油醚和乙酸乙酯的 混合溶液，所述乙醇、石油醚与乙酸乙酯的体积比为6:2:3;
[0054] (3)再取反应瓶，取280ml四氢呋喃和40.3g步骤（2)制备的2-({6-[(3R)-3-胺基- 1-哌啶-1-基]-3-甲基_2,4_二氧代_3,4_二氢-1(2H)_基}甲基)-4_氟苄腈加入反应瓶中， 加热至45°C至加入的反应物完全溶解，加入14.0g 丁二酸反应0.6h，然后再撤去加热装置， 室温下继续搅拌反应12h，抽滤，抽滤完成后用200ml质量分数为95 %的乙醇进行在55°C条 件下打浆〇. 5h，抽滤，抽滤完成后用质量分数为95 %的乙醇洗涤3次、每次用量为40ml，然后 在真空干燥箱中、50 °C条件下干燥至恒重，得到产品琥珀酸曲格列汀44.8g，产率83.5 %，由 高效液相色谱仪进行检测得到其纯度为99.8%，结果如图3-1、图3-2、表1所示。
[0055] 表1实施例1制备曲格列汀产品的高效液相检测结果
[0056] 信号：VWD1 A，Wavelength = 230nm
[0058] 实施例2
[0059] 琥珀酸曲格列汀的制备方法，包括以下步骤：
[0060] (1)向反应瓶中依次加入280ml N-甲基吡咯烷酮、75g 3-甲基-6-氯尿嘧啶、65.7g N，N-二异丙基乙胺，然后在室温条件下搅拌溶解;溶解之后，在40°C条件下将2-氰基-5-氟 苄溴溶液滴加到上述混合物中；滴加完毕后，将体系升温至55°C，反应4h后停止反应；向反 应体系中加入480ml纯净水，0 °C条件下搅拌lh，抽滤，抽滤完成后使用异丙醇洗涤3次、每次 用量为90ml，然后在真空干燥箱中、40°C条件下干燥至恒重，得到2-[(6_氯-3-甲基_2,4_二 氧代-3，4_二氢嘧啶-1 (2H)基）甲基]-4-氟苄腈135.7g，产率98.9%，由液相色谱仪进行检 测得到其纯度为98.9%，结果如图4一1、图4一2所示；
[00611其中所述的2-氰基-5-氟苄溴溶液为将105.0g 2-氰基-5-氟苄溴溶解在255ml甲 苯中形成的溶液；
[0062] (2)另取反应瓶，依次加入940ml异丙醇、135.7g步骤（1)制备的2-[ (6-氯-3-甲基- 2，4_二氧代-3，4_二氢嘧啶-1 (2H)基）甲基]-4-氟苄腈、155.2g碳酸钠、86.7g(R)-3-胺基哌 啶二盐酸盐、6.2g碘化钾、7.5ml纯净水混合均匀，加热至65°C反应20h，停止反应;在60°C条 件下热过滤得到滤饼，然后用80°C的异丙醇洗涤滤饼3次、每次所用异丙醇的量为115ml，洗 涤完成后45°C条件下旋蒸，得到粗产品；用乙醇、石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂对粗产品进 行二次重结晶、每次所用混合溶剂的量为700ml，结晶完成后冷却至常温进行抽滤，抽滤完 成后使用乙醇、石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂洗涤3次、每次所用混合溶剂的量为120ml，在 真空干燥箱中、55°C条件下干燥至恒重，得到2-({6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1 (2H)-基}甲基)-4-氟苄腈126.9g，产率76.9%，由液相色谱仪检测 得到其纯度为98.7 %，结果如图5-1、5-2所示；
[0063] 该步骤所述乙醇、石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂中，乙醇、石油醚和乙酸乙酯的体 积比为5:3:1;
[0064] (3)再取反应瓶，取900ml四氢呋喃和126.9g步骤(2)制备的2-({6-[(3R)-3-胺基- 1-哌啶-1-基]-3-甲基_2,4_二氧代_3,4_二氢-1(2H)_基}甲基)-4_氟苄腈加入反应瓶中， 加热至55 °C至加入的反应物完全溶解，加入41.9g丁二酸反应0.5h，然后再撤去加热装置， 室温下继续搅拌反应l〇h，抽滤，抽滤完成后用600ml无水乙醇在50°C条件下打浆0.5h，抽 滤，抽滤完成后用无水乙醇洗涤，然后在真空干燥箱中、50°C条件下干燥至恒重，得到产品 琥珀酸曲格列汀145.2g，产率86.0%，由高效液相色谱仪进行检测得到其纯度为99.1 %，结 果如图6-1、图6-2、表2所不。
[0065] 表2实施例2制备曲格列汀产品的高效液相检测结果
[0066] 信号：VWD1 A，Wavelength = 23〇nm
[0068] 实施例3
[0069] 琥珀酸曲格列汀的制备方法，包括以下步骤：
[0070] (1)向反应瓶中依次加入220ml N-甲基吡咯烷酮、50g 3-甲基-6-氯尿嘧啶、45.6g N，N-二异丙基乙胺，然后在室温条件下搅拌溶解;溶解之后，在35°C条件下将2-氰基-5-氟 苄溴溶液滴加到上述混合物中；滴加完毕后，将体系升温至65°C，反应3.5h后停止反应；向 反应体系中加入300ml纯净水，35 °C条件下搅拌lh，抽滤，抽滤完成后使用异丙醇洗涤，然后 在真空干燥箱中、30°C条件下干燥至恒重，得到2-[(6_氯-3-甲基_2,4_二氧代_3,4_二氢嘧 啶_1(2H)基）甲基]-4-氟苄腈89.6g，产率为98.0%，由液相色谱仪进行检测得到其纯度 98.5 %，结果如图7-1、图7-2所示；
[0071]其中所述的2-氰基-5-氟苄溴溶液为将70.0g 2-氰基-5-氟苄溴溶解在170ml甲苯 中形成的溶液；
[0072] (2)另取反应瓶，依次加入580ml异丙醇、89.6g步骤（1)制备的2-[ (6-氯-3-甲基- 2，4_二氧代-3，4_二氢嘧啶-1 (2H)基）甲基]-4-氟苄腈、103.5g碳酸钠、58. lg(R)-3-胺基哌 啶二盐酸盐、3.6g碘化钾、5ml纯净水混合均匀，加热至75°C反应16h，停止反应，在70°C条件 下热过滤得到滤饼，然后用80°C的异丙醇洗涤滤饼3次、每次异丙醇用量为80ml，洗涤完成 后在45°C条件下旋蒸，得到粗产品；用乙醇、石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂对粗产品进行二 次重结晶、每次所用混合溶剂的量为480ml，结晶完成后冷却至常温进行抽滤，抽滤完成后 使用乙醇、石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂洗涤三次、每次所用混合溶液的量为80ml，在真空 干燥箱中、45°C条件下干燥至恒重，得到2-({6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]-3-甲基_2,4_ 二氧代-3，4-二氢-1 (2H)_基}甲基)-4_氟苄腈80.6g，产率为73.9%，由液相色谱仪检测得 到其纯度为98.9%，结果如图8-1、图8-2所示；
[0073] 该步骤所述乙醇、石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂中，乙醇、石油醚和乙酸乙酯的体 积比为5:1:4;
[0074] (3)再取反应瓶，取560ml四氢呋喃和80.6g步骤（2)制备的2-({6-[(3R)-3-胺基- 1-哌啶-1-基]-3-甲基_2,4_二氧代_3,4_二氢-1(2H)_基}甲基)-4_氟苄腈加入反应瓶中， 加热至50 °C至加入的反应物完全溶解，加入28.0g 丁二酸反应0.6h，然后再撤去加热装置， 室温下继续搅拌反应1 lh，抽滤，抽滤完成后用400ml质量分数为95 %的乙醇溶液在65°C条 件下打浆〇 . 8h，抽滤，抽滤完成后用质量分数为95%的乙醇溶液洗涤3次、每次乙醇溶液的 用量为8 0 m 1，然后在真空干燥箱中、4 5 °C条件下干燥至恒重，得到产品琥珀酸曲格列汀 89.3g，产率为83.3 %，由高效液相色谱仪检测得到其纯度为99.2 %，结果如图9一1、图9一 2、表3所示。
[0075]表3实施例3制备曲格列汀产品的高效液相检测结果
[0076]信号：VWD1 A，Wavelength = 230nm
[0078] 对上述实施例1~3制备的曲格列汀产品进行核磁检测，结果如下：
[0079] 咕匪R(400MHz，DMS0)S8.37(d，J = 312.9Hz，4H)，7.96(dd，J = 8.6,5.5Hz，lH)， 7.35(td ,J = 8.5,2.5Hz,lH),7.18(dd ,J = 9.6,2.3Hz,lH),5.39(s,lH),5.16(dd ,J = 38.0, 16.1Hz,2H) ,3.16(d,J=11.4Hz,lH) ,3.09(s,4H) ,2.90(d,J = 8.3Hz,lH) ,2.66(s,2H), 2.54-2.47(m, lH)，2.30(s，4H), 1.93-1.68(m，2H), 1.56-1.27(m，2H).(核磁图见图10)。
【主权项】
1. 琥珀酸曲格列汀的制备方法，包括以下步骤： (1) 向反应瓶中依次加入N-甲基吡咯烷酮、3-甲基-6-氯尿嘧啶、N，N-二异丙基乙胺，然 后在室温条件下搅拌溶解;溶解之后，将2-氰基-5-氟苄溴溶液滴加到上述混合物中；滴加 完毕后，将体系升温至55~75°C，反应3~5.5h后停止反应；向反应体系中加入纯净水，-15 °C~35 °C条件下搅拌0.8~1.5h，抽滤、洗涤、干燥至恒重，得到2- [ (6-氯-3-甲基-2，4-二氧 代-3，4-二氢嘧啶-1 (2H)基）甲基]-4-氟苄腈； 该步骤所述3-甲基-6-氯尿嘧啶与2-氰基-5-氟苄溴的用量比为(0.8~2.2)g: (1.0~ 2.5)g;所述3-甲基-6-氯尿嘧啶与N-甲基吡咯烷酮的用量比为lg:(2~8)ml;所述N，N-二异 丙基乙胺与N-甲基吡咯烷酮的用量比为(2.5~7.5)g: (12~35)ml;所述N-甲基吡咯烷酮与 纯净水的用量比为lml :(0.8~3.5)ml; (2) 另取反应瓶，依次加入异丙醇、步骤（1)制备的2-[(6_氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1 (2H)基）甲基]-4-氟苄腈、碳酸钠、（R)-3-胺基哌啶二盐酸盐、碘化钾、纯净水混 合均匀，加热至55~75°C反应16~22h，停止反应;在50~70 °C条件下热过滤得到滤饼，然后 使用热溶剂洗涤滤饼，洗涤完成后在30-55Γ条件下旋蒸，得到粗产品；对粗产品进行二次 重结晶，冷却至常温进行抽滤，洗涤、干燥至恒重，得到2-({6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1 (2H)-基}甲基)-4-氟苄腈； 该步骤中，所述步骤（1)制备的2-[(6_氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2!1) 基）甲基]-4-氟苄腈与(R)-3-胺基哌啶二盐酸盐的用量比为（1.2~3)g:lg;所述异丙醇与 步骤(1)制备的2-[(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1 (2H)基）甲基]-4-氟苄腈的 用量比为（10.5~14.1 )ml: (1.0~4.0)g;所述异丙醇与碳酸钠、碘化钾和纯净水的用量比 为（150~185)ml:(15.0~45.0)g :lg:(0.8~2.0)ml; (3) 再取反应瓶，加入四氢呋喃和步骤(2)制备的2-({6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]_ 3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1 (2H)-基}甲基)-4-氟苄腈加入反应瓶中，加热至45~65°C 至加入的反应物完全溶解，加入丁二酸反应0.3~lh，然后再撤去加热装置，室温下继续搅 拌反应9~13h，抽滤，打浆，抽滤，洗涤，干燥至恒重，得到产品琥珀酸曲格列汀； 该步骤中所述的四氢呋喃与步骤(2)制备的2-({6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]-3-甲 基-2，4_二氧代-3,4-二氢-1(2H)_基}甲基）-4-氟苄腈的用量比为（45~60)ml :(4.5~ l〇.〇)g;所述四氢呋喃与丁二酸的用量比为(45~60)ml:(1.5~3.5)g。2. 根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的制备方法，步骤（1)所述2-氰基-5-氟苄溴 溶液的溶剂为甲苯、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺中的任一种或任几种，所得溶液的浓度 为0·35~0·5g/ml。3. 根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的制备方法，步骤（1)所述将2-氰基-5-氟苄 溴溶液滴加到混合物中时，体系中的温度为15~40 °C。4. 根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的制备方法，步骤（1)所述洗涤采用的溶剂为 异丙醇、乙酸乙酯、石油醚中的任一种或任几种;所述干燥采用的设备为真空干燥箱，20~ 60 °C条件下干燥至恒重。5. 根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的制备方法，步骤(2)所述洗涤滤饼的热溶剂 为异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇和甲醇中的任一种或任几种。6. 根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的制备方法，步骤(2)所述的重结晶所用的溶 剂为乙醇、石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，所述乙醇、石油醚与乙酸乙酯的体积比为3~7:1 ~5:1~4,每次结晶所用溶剂的量与该步骤加入的原料异丙醇的体积比为1:1.0~1.6。7. 根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的制备方法，步骤(2)所述对粗产品进行二次 重结晶、过滤之后，所述的洗涤采用的溶剂为乙醇、石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，所述乙 醇、石油醚与乙酸乙酯的体积比为3~7:1~5:1~4;所述的干燥在真空干燥箱中、20~60°C 条件下干燥至恒重。8. 根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的制备方法，步骤(3)所述的打浆为采用质量 浓度为85 %~100 %的乙醇水溶液在45~78 °C条件下打浆0.4~0.9h，打浆过程中所用乙醇 水溶液与该步骤加入的原料四氢呋喃的体积比为1:0.8~2.2;所述洗涤采用的洗涤液为质 量分数为85 %~100 %的乙醇水溶液。
【文档编号】C07D401/04GK105968093SQ201610509291
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2016年6月29日
【发明人】郭海波, 张凤, 张东阳, 徐培明
【申请人】郑州明泽医药科技有限公司