专利名称：雷沙吉兰、其甲磺酸盐及其中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种雷沙吉兰、其甲磺酸盐及其中间体的制备方法。
背景技术：
雷沙吉兰(Rasagiline)，化学名称为(R) _(+) _N_炔丙基茚胺，由Limbeck公司和Teva公司联合开发研制，其用于单一或辅助左旋多巴治疗帕金森疾病。雷沙吉兰于 2005年2月在欧洲上市，并且获得美国FDA的批准。该药物毒副作用小，药效高，选择性好， 具有良好的市场前景。目前，雷沙吉兰的主要合成方法为1、首先合成消旋体N-炔丙基-1-茚胺，然后通过使用有机酸，例如酒石酸、扁桃酸等，按常规方法拆分(R)-(+)-N-炔丙基-l-茚胺和(句-(-)-l-N-炔丙基-1-茚胺。此类方法主要不足在于㈤-(_)-I-N-炔丙基-1-茚胺为副产物，无法有效利用成为废弃物。除此外，还存在其他一些缺陷。例如，P.Allegrini (US 20100029987)以及曲峰(CN1990455)等人报道了以 1-茚酮为原料经过和炔丙胺反应生成亚胺，然后利用硼氢化钠还原或Pd/C氢化制备得消旋体N-炔丙基-1-茚胺，之后经过酒石酸进行拆分得到(R) _(+) -N-炔丙基-1-茚胺和- (-)-I-N-炔丙基-1-茚胺。该方法需要使用硼氢化钠为还原剂，产生大量副产物硼酸寸。再例如，罗杰(CN101062897)等人报道了以1_茚酮为原料经过和羟胺反应生成肟，然后镍铝合金还原为消旋体1-茚胺。经过消旋体1-茚胺和卤代丙炔反应生成消旋体N-炔丙基-1-茚胺，之后经过酒石酸进行光学拆分得到(R) - (+) -N-炔丙基-1-茚胺和 (S) - (-)-I-N-炔丙基-1-茚胺。该方法中，(R) - (+)-1-茚胺和卤代丙炔反应时，容易进行双烷基化反应，生成副产物(R)-(+)_N，N-双炔丙基-1-茚胺。由于副产物(R)-(+)_N，N-双炔丙基-1-茚胺和目标产物(R)-(+)_N-炔丙基-1-茚胺物理性质相似，常规办法极难除去，影响产物纯度，同时造成生产成本上升。2、以手性苯乙胺为原料，通过基团保护和脱保护等多步反应，得到(R)-⑴-N-炔丙基-ι-茚胺。例如，沈宗旋(中国专利CN101260048)等人报道了将1_茚酮和手性(S)-苯乙胺反应，生成亚胺。然后在雷尼镍催化下亚胺进行加氢，进一步脱去苄基后得到 (R)-(+)-l-茚胺。然后(R)-(+)-1-茚胺和卤代丙炔反应生成00-(+)4-炔丙基-1-弗胺。该方法同样存在前述生产难以除去的(R)-(+)_N，N-双炔丙基-1-茚胺副产物的缺陷。3、Singh(W02009/081148)等人报道了(R)_(+)茚胺和卤代丙烯反应生成(R)-(+)_N-烯丙基-1-茚胺，然后进行溴代加成和消去反应，生成(R)-(+)_N-炔丙基-1-茚胺。同样，此方法缺点为(R)-(+)-1-茚胺和卤代丙烯反应时，容易进行双烷基化反应，生成副产物00-(+)-队^双烯丙基-1-茚胺，其与(R)-(+)-N-炔烯基-l-茚胺物理性质相似，常规办法极难除去，影响产物纯度。
4、罗向东(CN101381314)等人报道以(R)_(+)茚胺为原料，与2_硝基苯磺酰氯反应生成磺酰胺，然后进一步和溴丙炔反应，脱去2-硝基苯磺酰基，得到(R)-(+)_N-炔丙基-1-茚胺。此方法主要缺点在于脱去2-硝基苯磺酰基较困难，需要使用特殊试剂巯基丙酸。而巯基丙酸气味恶臭，生产环境恶劣。另外反应废液后处理麻烦，难以应用于大规模工业化生产。因此，鉴于目前现有的合成雷沙吉兰的方法存在上述缺陷，亟需寻求一种更能满足工业需要的合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的雷沙吉兰的合成方法中存在不能有效利用(S) - (-)-I-N-炔丙基-1-茚胺副产物，需使用硼氢化钠为还原剂从而产生大量副产物硼酸，易发生双烷基化反应生成不易除去的副产物，需使用特殊试剂巯基丙酸环境污染等缺陷，而提供一种产物收率和纯度均较高，操作简便、成本低，对环境友好，且易于工业化的制备方法。本发明通过下述技术方案实现上述技术效果本发明涉及一种式IV所示的雷沙吉兰的制备方法，其包含下列步骤步骤(1)将化合物II和卤代丙炔VI进行烷基化反应，得雷沙吉兰中间体化合物III ；步骤( 将雷沙吉兰中间体化合物III进行水解反应，即可；
权利要求
1.一种雷沙吉兰中间体化合物III的制备方法，其特征在于其包括下列步骤将化合物II和卤代丙炔VI进行烷基化反应，即可；
2.—种式IV所示的雷沙吉兰的制备方法，其特征在于其包含下列步骤步骤(1)、将化合物II和卤代丙炔VI进行烷基化反应，得雷沙吉兰中间体化合物III ；步骤( 、将雷沙吉兰中间体化合物III进行水解反应，即可；
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于权利要求1所述的方法或权利要求2中所述的步骤(1)为有机溶剂中，在无机碱的作用下，将化合物II和卤代丙炔VI进行烷基化反应，即得雷沙吉兰中间体化合物III ；权利要求2中所述的步骤( 为有机溶剂中，在无机碱的作用下，将雷沙吉兰中间体化合物III进行水解反应，即可。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于权利要求1所述的方法或权利要求2中所述的步骤(1)中，所述卤代丙炔VI的用量为化合物II的摩尔量的1 20倍；所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯和碳酸铵中的一种或多种；所述的无机碱的用量为化合物II的摩尔量的1 20倍；所述的有机溶剂为酰胺类溶剂和/或二甲亚砜；所述的酰胺类溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和 N，N，N, N, N, N-六甲基磷酰胺中的一种或多种；权利要求2中所述的步骤( 中，所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、碳酸铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢铵中的一种或多种；所述的无机碱的用量为化合物III的摩尔量的1 20倍；所述的有机溶剂为醇类和/或醚类溶剂；所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇和三氟乙醇中的一种或多种；所述的醚类溶剂为四氢呋喃、二氧六环、正丁醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种；所述的水解反应的温度为20 100°C ；所述的水解反应的时间以检测反应完全为止。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于权利要求1所述的方法或权利要求2中所述的步骤(1)中，所述的烷基化反应的温度为20 100°C ；所述的烷基化反应的时间以检测反应完全为止。
6.一种如式V所示的雷沙吉兰甲磺酸盐的制备方法，其特征在于其包括如下步骤按权利要求2 5任一项所述的方法制备式IV所示的雷沙吉兰；之后将式IV所示的雷沙吉兰和甲磺酸进行成盐反应，即可；
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于成盐反应中，所述的甲磺酸的用量为式IV 所示的雷沙吉兰摩尔量的1 1. 5倍；成盐反应的溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙醚和异丙醚中的一种或多种；所述的成盐反应的温度为0-50°C;所述的成盐反应的时间为1 12小时。
8.如权利要求1 7任一项所述的方法，其特征在于先按下述方法制备所述的化合物II，再进行后续步骤将式I所示的(R)-(+)-1-茚胺和三氟乙酸酯VII进行胺解反应， 即可；
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于所述的C1-C5的烷基为甲基、乙基或丙基。
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于所述的胺解反应中三氟乙酸酯的用量为式I所示的(R)-(+)-1-茚胺的摩尔量的1 20倍；所述的胺解反应的反应溶剂为醇类和 /或醚类溶剂；所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇和三氟乙醇中的一种或多种；所述的醚类溶剂为四氢呋喃、二氧六环、正丁醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种；所述的胺解反应的温度为20 100°C ；所述的胺解反应的时间以检测反应完全为止。
全文摘要
本发明公开了一种雷沙吉兰中间体化合物III的制备方法将化合物II和卤代丙炔VI反应，即可。本发明还公开了一种式IV所示的雷沙吉兰的制备方法按上述方法制备雷沙吉兰中间体化合物III，之后进行水解反应即可。本发明还公开了如式V所示的雷沙吉兰甲磺酸盐的制备方法按上述方法制备式IV所示的雷沙吉兰；之后和甲磺酸进行成盐反应，即可。其中，化合物II可由下述方法制得将式I所示的(R)-(+)-1-茚胺和三氟乙酸酯VII进行胺解反应，即可。本发明的制备方法的产物收率和纯度均较高，操作简便、成本低，对环境友好，且易于工业化。
文档编号C07C303/32GK102464589SQ201010548038
公开日2012年5月23日 申请日期2010年11月17日 优先权日2010年11月17日
发明者刘军涛, 刘国斌, 汪志峰 申请人:凯瑞斯德生化(苏州)有限公司