雷沙吉兰制剂、其制备及用途的制作方法

专利名称:雷沙吉兰制剂、其制备及用途的制作方法
雷沙吉兰制剂、其制备及用途
本申请要求2008年1月11日提交的美国临时申请61/010，860的权益，所述美国 临时申请的内容通过引用结合于本文中。
本申请中，参考了各种出版物、公开的专利申请和专利。这些文献的全部公开内容 通过引用结合于本申请中以更全面地描述本发明所属领域的现有技术。
发明背景
美国专禾Ij5，532，415,5, 387，612,5, 453，446,5, 457，133,5, 599，991,5, 744，500、 5，891，923,5, 668，181,5, 576，353,5, 519，061,5, 786，390,6, 316，504,6, 630，514 公开了
R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚满(“R-PAI”)，也作为雷沙吉兰为人所知。雷沙吉兰已报道为 B型单胺氧化酶(“ΜΑ0-Β”)的选择性抑制剂并可通过抑制脑中MAO-B来治疗帕金森病和 各种其它病症。
通过引用结合于本文中的美国专利6，126，968和PCT申请公开号为WO 95/11016 公开了包含雷沙吉兰的药物组合物。
通过引用结合于本文中的PCT申请公开号为WO 2006/014973公开了包含雷沙吉 兰的药物组合物。
采用单胺氧化酶(“ΜΑΟ”)抑制剂过程中关心的一个问题是存在高血压危象(也 称为“奶酪效应，，(cheese effect))风险(Simpson,G. Μ.和 White K. “ Tyramine studies and the safety of MAOI drugs. 〃 J ClinPsychiatry. 1984 Jul ；45 (7 pt 2) :59_91·)。 这种效应由外周MAO的抑制引起。在胃中发现了高浓度的外周ΜΑΟ。
帕金森病患者中关心的另一问题是许多患者会有胃排空延迟(Pfeiffer， R. F.禾口 Quigley, Ε· Μ· Μ· " Gastrointestinal motility problems in patientswith Parkinson ' s disease !Epidemiology， pathophysiology, andguidelines for management, “ CNS-Drugs,1999,11(6) 435-448 Jost, W. H. , “ Gastrointestinal motility problems in patients withParkinson ' s disease :Effects of antiparkinsonian treatment andguidelines for management " , Drugs and Aging, 1997，10 (4) =249-258) 胃排空延迟(胃滞留)可引起外周MAO抑制提高并可导致奶酪效 应。AZILECT 表示作为最初的单一治疗及多旋多巴的辅助治疗的原发性帕金森病体征和 症状的治疗。雷沙吉兰，AZILECT 的活性成分，被快速地吸收，在约1小时达到血浆浓度峰 值(Cmax)。雷沙吉兰的绝对生物利用度为约36%。(AZILECT Product Label，May2006)。
当药物与高脂肪膳食一起摄入时，尽管Cmax和暴露(exposure) (AUC)分别降低了 约60%和20%，但食物不会影响雷沙吉兰的Tmax。因为AUC没有受到明显影响，AZILECT 可与食物一起或不与食物一起给药。(AZILECT Product Label, May 2006)。
稳态下的平均分布容积为87L，表明雷沙吉兰的组织结合率超过血浆蛋白结合 率。血浆蛋白结合率为88-94%，其中在Ι-lOOng/mL浓度下对人白蛋白的平均结合率为 61-63%。(AZILECT Product Label, May 2006)。
在排泄之前，雷沙吉兰在肝内发生几乎完全的生物转化。雷沙吉兰的代谢通过 两种主要路径进行N-脱烷基化作用和/或羟基化作用，得到1-氨基茚满(Al)、3_羟基-N-炔丙基-1氨基茚满(3-0H-PAI)和3-羟基-1-氨基茚满(3-0H-AI)。体外试验显示 雷沙吉兰代谢的两种路径都依赖于细胞色素P450 (CYP)体系，其中CYP1A2为参与雷沙吉兰 代谢的主要同功酶。雷沙吉兰及其代谢物与葡糖苷酸的共轭物和随后的尿排泄物是主要的 消除路径。(AZILECT Product Label, May 2006)
口服14C-标记的雷沙吉兰后，主要通过尿，其次通过粪便排出(7天内总剂量的 62%在尿中，而总剂量的7%在粪便中)，38天内计算的总回收率达到剂量的84%。不到
的雷沙吉兰以原药形式从尿中排泄。(AZILECT Product Label, May 2006)。
雷沙吉兰表现为有效的不可逆MAO-B选择性抑制剂。MAO-B抑制导致纹状体 中的细胞外多巴胺水平提高。提高的多巴胺水平和随后提高的多巴胺能活性可能介导 在多巴胺能运动功能障碍模型中观察到的雷沙吉兰有益影响。(Rasagiline mesylate. TVP-1012for Parkinson‘ s disease. Investigator' s Brochure. Edition number18. Teva Pharmaceuticals Ltd. September 2006.)
发明概述
本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括芯和耐酸的、药学上可接受 的包衣，所述芯包含甲磺酸雷沙吉兰和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组 合物在放入37°C、500mL的以下pH条件的缓冲含水介质中的篮状设备中以75转/分钟旋 转60分钟时释放以下百分比的甲磺酸雷沙吉兰a)在0. IN HCl中为0% ；和b)在pH为 6. 0的磷酸盐缓冲液中为0-20%。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括芯和耐酸的、药学上可接 受的包衣，所述芯包含甲磺酸雷沙吉兰和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物 组合物被人类试验对象摄入时在相同给药间隔内提供的雷沙吉兰AUC值为相应量的以即 释制剂被摄入的雷沙吉兰的AUC值的80-130%。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括芯和耐酸的、药学上可接 受的包衣，所述芯包含甲磺酸雷沙吉兰和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物 组合物被人类试验对象摄入时在相同给药间隔内提供的雷沙吉兰Cmax为相应量的以即释制 剂被摄入的雷沙吉兰的Cmax的80-145%。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括芯和包衣，所述芯包含甲 磺酸雷沙吉兰和至少一种药学上可接受的赋形剂，所述包衣包含甲基丙烯酸_丙烯酸乙 酯共聚物(1 1)和至少一种增塑剂，其中所述包衣中甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物 (1 1)与增塑剂之比为10 1至2 1。
本发明还提供了一种治疗帕金森病患者的方法，所述方法包括给药至所述患者以 上药物组合物。
附图简述[0021]
图1各临床测试对象的血浆浓度(0-24小时)-测试产物A-第1天[0022]图2各临床测试对象的血浆浓度(0-36小时)-测试产物A-第10天[0023]图3各临床测试对象的血浆浓度(0-24小时)-对比产物C-第1天[0024]图4各临床测试对象的血浆浓度(0-36小时)-对比产物C-第10天[0025]图5平均血浆浓度(0-24小时)_第1天[0026]图6平均血浆浓度(0-36小时)_第10天
6[0027]图7 平均血浆浓度(0-24小时)_第1天-半对数标度
图8 平均血浆浓度(0-36小时)_第10天-半对数标度
图9 第1天和第10天不同雷沙吉兰制剂给药后6小时的MAO-B抑制率(平均值 士标准平均误差)。
发明详述
本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括芯和耐酸的、药学上可接受 的包衣，所述芯包含甲磺酸雷沙吉兰和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组 合物在放入37°C、500mL的以下pH条件的缓冲含水介质中的篮状设备中以75转/分钟旋 转60分钟时释放以下百分比的甲磺酸雷沙吉兰a)在0. IN HCl中为0% ；和b)在pH为 6. 0的磷酸盐缓冲液中为0-20%。
所述药物组合物的一个实施方案中，在放入37°C、pH为6. 2的500mL缓冲含水介 质中的篮状设备中以75转/分钟旋转60分钟时释放80-100%的甲磺酸雷沙吉兰。
所述药物组合物的另一实施方案中，在放入37°C、pH为6. 8的500mL缓冲含水介 质中的篮状设备中以75转/分钟旋转20分钟时释放80-100%的甲磺酸雷沙吉兰。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括芯和耐酸的、药学上可接 受的包衣，所述芯包含甲磺酸雷沙吉兰和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物 组合物被人类试验对象摄入时在相同给药间隔内提供的雷沙吉兰AUC值为相应量的以即 释制剂被摄人的雷沙吉兰的AUC值的80-130%。
所述药物组合物的一个实施方案中，所述药物组合物给药至人类试验对象时在相 同给药间隔内提供的雷沙吉兰AUC值为相应量的以即释制剂被摄人的雷沙吉兰的AUC值的 80-125% ο
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括芯和耐酸的、药学上可接 受的包衣，所述芯包含甲磺酸雷沙吉兰和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物 组合物被人类试验对象摄入时在相同给药间隔内提供的雷沙吉兰Cmax为相应量的以即释制 剂被摄人的雷沙吉兰的Cmax的80-145%。
所述药物组合物的一个实施方案中，所述药物组合物被人类试验对象摄入时在 相同给药间隔内提供的雷沙吉兰Cmax为相应量的以即释制剂被摄人的雷沙吉兰的Cmax的 80-125% ο
所述药物组合物的另一实施方案中，所述芯为片剂形状。
所述药物组合物的另一实施方案中，所述芯为片剂形状且还包含至少一种崩解 剂。
所述药物组合物的另一实施方案中，所述耐酸包衣占药物组合物的5% -12%重量。
所述药物组合物的另一实施方案中，所述耐酸包衣占药物组合物的8%重量。
所述药物组合物的另一实施方案中，所述药物组合物为片剂。
所述药物组合物的另一实施方案中，所述包衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚 物(1 1)和增塑剂。
所述药物组合物的另一实施方案中，所述包衣中甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物 (1 1)与增塑剂之比为10 1至2 1。
7[0045]所述药物组合物的另一实施方案中，所述包衣中甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物 (1 1)与增塑剂之比为5 1。
所述药物组合物的另一实施方案中，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯。
所述药物组合物的另一实施方案中，所述包衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚 物(1 1)、增塑剂和滑石。
所述药物组合物的另一实施方案中，所述药物组合物包含内包衣层。
所述药物组合物的另一实施方案中，所述药物组合物包含内包衣层，所述内包衣 层包含羟丙甲纤维素。
所述药物组合物的另一实施方案中，所述药物组合物的重量不到150mg。
所述药物组合物的另一实施方案中，所述药物组合物包含1. 56mg甲磺酸雷沙吉
ΛΑ *. ο
所述药物组合物的另一实施方案中，所述药物组合物包含0. 78mg甲磺酸雷沙吉
ΛΑ *. ο
所述药物组合物的另一实施方案中，所述药物组合物包含1. 56mg或0. 78mg甲磺 酸雷沙吉兰，和甘露醇、胶体二氧化硅、淀粉NF、预胶化淀粉、硬脂酸、滑石、羟丙甲纤维素、 甲基丙烯酸_丙烯酸乙酯共聚物、滑石超细粉及柠檬酸三乙酯。
所述药物组合物的另一实施方案中，所述药物组合物由79. 84mg甘露醇、0. 6mg胶 体二氧化硅、1. 56mg甲磺酸雷沙吉兰、10. Omg淀粉NF、20. Omg预胶化淀粉、2. Omg硬脂酸、 2. Omg滑石、4. Smg羟丙甲纤维素、6. 25mg甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、1. 25mg柠檬酸 三乙酯和3. Img滑石超细粉组成。
所述药物组合物的另一实施方案中，所述药物组合物由80. 62mg甘露醇、0. 6mg胶 体二氧化硅、0. 78mg甲磺酸雷沙吉兰、10. Omg淀粉NF、20. Omg预胶化淀粉、2. Omg硬脂酸、 2. Omg滑石、4. Smg羟丙甲纤维素、6. 25mg甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、1. 25mg柠檬酸 三乙酯和3. Img滑石超细粉组成。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括
a)芯，所述芯包含甲磺酸雷沙吉兰和至少一种药学上可接受的赋形剂；和
b)包衣，所述包衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1 1)和至少一种增塑 剂，其中所述包衣中甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1 1)与增塑剂之比为10 1至 2 I0
所述药物组合物的一个实施方案中，所述包衣中甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物 (1 1)与增塑剂之比为5 1。
所述药物组合物的另一实施方案中，所述包衣占所述药物组合物的5% -12%重量。
所述药物组合物的另一实施方案中，所述包衣占所述药物组合物的8%重量。
所述药物组合物的另一实施方案中，所述增塑剂是水溶性的。
所述药物组合物的另一实施方案中，所述增塑剂为几种水溶性增塑剂的组合物。
所述药物组合物的另一实施方案中，所述增塑剂为水溶性增塑剂和水不溶性增塑 剂的组合物。
所述药物组合物的另一实施方案中，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯。
8[0066]所述药物组合物的另一实施方案中，所述包衣还包含润滑剂。
所述药物组合物的另一实施方案中，所述包衣还包含润滑剂，所述润滑剂为滑石 超细粉。
所述药物组合物的另一实施方案中，所述包衣还包含滑石超细粉。
所述药物组合物的另一实施方案中，所述芯为片剂形状。
所述药物组合物的另一实施方案中，所述芯还包含至少一种崩解剂。
所述药物组合物的另一实施方案中，所述芯包含0. 5% -20%重量的崩解剂。
所述药物组合物的另一实施方案中，所述芯包含0. 5 % -20 %重量的崩解剂，所述 崩解剂包含预胶化淀粉。
所述药物组合物的另一实施方案中，所述药物组合物的重量不到150mg。
所述药物组合物的另一实施方案中，所述药物组合物包含1. 56mg甲磺酸雷沙吉兰。
所述药物组合物的另一实施方案中，所述药物组合物包含1. 56mg雷沙吉兰。
所述药物组合物的另一实施方案中，所述药物组合物包含0. 78mg雷沙吉兰。
所述药物组合物的另一实施方案中，所述药物组合物还包含甘露醇、胶体二氧化 硅、淀粉NF、预胶化淀粉、硬脂酸、滑石、羟丙甲纤维素、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、滑 石超细粉和柠檬酸三乙酯。
所述药物组合物的另一实施方案中，所述药物组合物由79. 84mg甘露醇、0. 6mg胶 体二氧化硅、1. 56mg甲磺酸雷沙吉兰、10. Omg淀粉NF、20. Omg预胶化淀粉、2. Omg硬脂酸、 2. Omg滑石、4. Smg羟丙甲纤维素、6. 25mg甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、1. 25mg柠檬酸 三乙酯和3. Img滑石超细粉组成。
所述药物组合物的另一实施方案中，所述药物组合物由80. 62mg甘露醇、0. 6mg胶 体二氧化硅、0. 78mg甲磺酸雷沙吉兰、10. Omg淀粉NF、20. Omg预胶化淀粉、2. Omg硬脂酸、 2. Omg滑石、4. Smg羟丙甲纤维素、6. 25mg甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、1. 25mg柠檬酸 三乙酯和3. Img滑石超细粉组成。
本发明还提供了一种治疗帕金森病患者的方法，所述方法包括给药至所述患者以 上药物组合物。
所述方法的一个实施方案中，所述患者患有胃排空延迟。
雷沙吉兰的即释制剂定义为AZILECT 片剂，所述片剂包含雷沙吉兰(为甲磺酸 盐)、用于治疗原发性帕金森病的炔丙胺基药物。其化学命名为、(lR)-2，3-二氢-N-2-炔 丙基-IH-茚-1-胺甲磺酸盐。甲磺酸雷沙吉兰是白色到灰白色粉的，易溶于水或乙醇，略 溶于异丙醇。口服给药的各AZILECT片剂包含相当于0. 5mg或Img雷沙吉兰碱的甲磺酸雷
沙吉兰。
各AZILECT片还包含以下非活性成分甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、胶体二氧化硅、 硬脂酸和滑石。
AZILECT是用于治疗原发性帕金森病的不可逆单胺氧化酶抑制剂。AZILECT抑制 B型ΜΑ0，但还未进行足够的研究来确定雷沙吉兰是否对人B型MAO(MAO-B)具有选择性。
ΜΑΟ, 一种含黄素的酶，被分类成两种主要分子种类Α和B，且位于神经末梢、脑、 肝和肠粘膜内的线粒体膜内。MAO调节CNS和外周组织中儿茶酚胺类和血清素的代谢降解。在人脑中MAO-B是主要形式。在脑、肝和肠组织的体外动物研究中，雷沙吉兰表现为有效的 不可逆B型单胺氧化酶(MAO-B)选择性抑制剂。推荐治疗剂量下的雷沙吉兰也表现为血小 板中MAO-B的有效且不可逆的抑制剂。还未对任何剂量下雷沙吉兰治疗过程中雷沙吉兰对 抑制人的仅MAO-B(而非ΜΑ0-Α)的选择性和对酪胺的敏感性进行充分表征来避免受到饮食 中含有酪胺和药物中包含的胺的限制。
雷沙吉兰的精确作用机理还是未知的。认为一种机理与其MAO-B抑制活性有关， MAO-B抑制活性导致纹状体中多巴胺的胞外水平提高。提高的多巴胺水平和随后提高的多 巴胺能活性可能会调节多巴胺能运动障碍模型中观察到的雷沙吉兰有益效果。
对健康者和帕金森病患者进行的研究已经显示雷沙吉兰不可逆地抑制血小板 ΜΑ0-Β。这种抑制在最后剂量后持续至少1周。Img/天的单剂量雷沙吉兰后MAO-B抑制率 达到25-35%，而2mg/天的单剂量雷沙吉兰后MAO-B抑制率超过55%。2mg/天的雷沙吉兰 连续3天后，抑制率超过90%且该抑制率水平在给药后维持3天。每天0. 5、1和2mg雷沙 吉兰的多剂量导致MAO-B得到完全抑制。
雷沙吉兰的药物动力学在I-IOmg范围内与剂量呈线性关系。其平均稳态半衰期 为3小时，但由于其不可逆地抑制ΜΑ0-Β，其药物学动力学与药理效应没有相关性。
雷沙吉兰被迅速吸收，在约1小时达到血浆浓度峰值(Cmax)。雷沙吉兰的绝对生物 利用度为约36%。
当药物与高脂肪膳食一起摄入时，尽管Cmax和暴露(AUC)分别减少约60%和20%， 但食物不会影响雷沙吉兰的Tmax。因为AUC不会受到明显影响，Azilect可与食物一起或不 与食物一起给药。(Physician' Desk Reference, 63rd Edition, 2009, p3106).
选择性地抑制MAO-B的MAO抑制剂通常不会导致“奶酪效应”。然而，R-PAI的胃 排空延迟可能产生这种现象。因此，开发本发明制剂的一个主要目标是开发一种包含量相 当于Img雷沙吉兰碱的甲磺酸雷沙吉兰的缓释、有肠溶包衣制剂，所述制剂会在通过胃后 在十二指肠和空肠释放活性成分。
开发本发明制剂过程中，在对健康者的单剂量生物等效性研究中确定了所述制剂 应满足与已知即释甲磺酸雷沙吉兰制剂(如实施例1中所述)生物等效性的标准。这些标 准包括新制剂和已知即释制剂之间的Cmax和AUCVJ曲线下面积)相似度范围在置信区间 90%内为80-125%。在生物等效性研究中两种制剂之间的差异应该是明显的，如tmax的差 异。换句话说，本发明制剂的平均药物动力学特性应该与已知即释制剂的制剂平均药物动 力学特性相当，所不同的是tmax，缓释制剂的tmax比即释制剂大。
努力达到已知即释制剂的平均Cmax和AUC0_t(即配制生物等效的缓释制剂)的原 因是即释制剂的功效已经得到证明，且似乎制剂的功效与其平均Cmax和/或AUC有关。 (ArchNeurol. 2002；59 1937-1943.)
为了达到此目标，针对有肠溶包衣的片剂进行了开发，所述片剂具有带肠溶包衣 的快速分解芯，所述肠溶包衣允许在非常特殊的PH范围内释放甲磺酸雷沙吉兰。该特殊的 PH范围会防止在胃中释放甲磺酸雷沙吉兰，允许制剂在肠的生理条件下迅速释放甲磺酸雷
沙吉兰。
PCT申请公开WO 2006/014973中公开了有肠溶包衣的甲磺酸雷沙吉兰药物制剂。 公开的制剂(实施例1、2和4)中，采用已知为Eudragit L-30 D-55的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1 1)的30%分散液。正如上述公开物中显然的，这些制剂确实是缓释 制剂，如它们的溶出特征和体内数据所示，然而，药物动力学特征，从平均Cmax来说，与即释 甲磺酸雷沙吉兰制剂的药物动力学特征不匹配。
用于上述公开WO 2006/014973中的赋形剂-已知为Eudragit L-30 D-55的
甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1 1)的30%分散液当用作片剂或球状剂上的 水分散液时防止有包衣的组合物在弱酸性PH下溶解。这种聚合物的结构如下
C2H5
游离羧基与酯基之比接近1 1。平均分子量接近250，000。
当这种赋形剂用于水分散液或有机溶液并形成药物制剂的膜包衣时，它将在pH 为约 5. 5 时溶角军。(Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical DosageForms ； Second Edition, Revised and Expanded. Ed. James W. McGinity，1997.)可能这些现有技术 制剂在胃中开始溶解，可能在存在食物(其提高了胃中的PH值)的情况下，并继续在十二 指肠和空肠中在较长时间内溶解。较长溶解时间可解释为什么这些现有技术制剂的Cmax明 显低于与其进行比较的即释制剂的Cmax。
本发明组合物将经受得住6. 0的PH条件并仅在该PH值以上释放活性成分。选择 该特定的PH以免本发明药物组合物在胃中溶解并允许本发明药物组合物在十二指肠和空 肠中快速溶解。药物制剂在释放甲磺酸雷沙吉兰之前进入十二指肠和随后在十二指肠快速 释放甲磺酸雷沙吉兰的能力提供了类似于已知即释制剂的药物动力学特征，具体地讲，Cfflax 和 AUC0_t。
实现其中Cmax类似于相应即释制剂的Cmax的缓释药物制剂的目标不是微不足道 的。总地来说，当在生物学研究中比较缓释制剂与即释制剂时，缓释制剂的Cmax低于相应 即释制剂的 CmaxO (Mascher 等人，Arneimittelforschung. 2001 ；51 (6) 465-9. Behr 等人， J.Clin Pharmacol. 2002 ；42 (7) :791_7·)
此外，本发明通过提供包含雷沙吉兰的药物剂型提供了解决外周MAO抑制问题的 技术方案，调节所述药物剂型以抑制雷沙吉兰在胃中释放或吸收(即延缓释放雷沙吉兰直 到至少一部分剂型通过胃)。这避免胃中雷沙吉兰吸收或使之最少化，从而避免了潜在的奶 酪效应或使之最少化。
所述药物剂型可包含耐酸的赋形剂，所述赋形剂防止所述剂型或其部分接触胃的 酸性环境。所述耐酸的赋形剂可以有肠溶包衣的片剂、胶囊或明胶胶囊的形式包覆雷沙吉 兰。本文中肠溶包衣是防止活性成分在胃中溶解的包衣。这通过测定所述药物剂型在酸性 溶液中的溶解来确定，如USP方法所定义的。即使在肠溶药物剂型中，所述剂型的一部分可 能溶解于胃中，然而，根据USP标准仍认为该剂型是肠溶的。
本发明各方面提供了用于治疗选自如下的疾病的口服药物剂型帕金森病、脑缺
11血、颅脑损伤、脊柱外伤、神经外伤、神经退行性疾病、神经毒性损失、神经损伤、痴呆、阿耳 茨海默型痴呆、老年痴呆、抑郁症、记忆障碍、多动综合征、注意缺陷障碍、多发性硬化症、精 神分裂症和情感障碍，但所述口服药物剂型的外周MAO抑制风险减少，所述外周MAO抑制风 险通常与具有已知口服剂型的雷沙吉兰给药有关。
可用于配制本发明口服剂型的药学上可接受的载体和赋形剂的具体实例已在，例 如2000年10月3日公幵的Peskin等人的美国专利6，126，968中描述。可用于本发明来制 备剂型的技术和组合物已在，例如以下参考文献中描述7Modern Pharmaceutics，第9和 10 章(Banker & Rhodes 编辑，1979) ；Pharmaceutical Dosage Forms Tablets (Lieberman 等人，1981) ；Ansel, Introduction toPharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition(1976)； Remington' sPharmaceutical Sciences，17th ed. (Mack Publishing Company, Easton， Pa.，1985) ；Advances in Pharmaceutical Sciences(David Ganderton, Trevor Jones 编 辑，1992) ；Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton，Trevor Jones，James McGinity，编辑，1995) ；AqueousPolymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms(Drugs and thePharmaceutical Sciences，Series 36 (James McGinity 编 辑，1989) ；Pharmaceutical Particulate Carriers Therapeutic Applications Drugs and the Pharmaceutical Sciences，Vol 61 (Alain Rolland 编辑，1993) ；Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis HorwoodBooks in the Biological Sciences. Series in PharmaceuticalTechnology ；J. G. Hardy, S.S.Davis, Clive G. Wilson 编 辑)；ModernPharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences，Vol 40 (Gilbert S. Banker，Christopher T. Rhodes 编辑)。
所述片剂可包含合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、导流剂、促融剂
和增塑剂。例如，就片剂或胶囊单位剂量形式的口服给药而言，可将活性药物组分与口服、 无毒的药学上可接受的惰性载体混合，所述惰性载体如木糖、明胶、琼脂、淀粉、甲基纤维 素、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素等。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然 糖如玉米淀粉、天然和合成胶如阿拉伯树胶、黄芪胶或藻酸钠、聚维酮、羧甲基纤维素、聚乙 二醇、蜡等。用于这些剂型中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、苯甲酸钠、醋酸钠、硬脂酸、硬 脂酰醇富马酸钠、滑石等。崩解剂包括，但不局限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原 胶、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠等，合适的增塑剂包括三醋汀、柠檬酸三乙酯、癸二酸 二丁酯、聚乙二醇等。
用于本发明的篮状设备是the United States Pharmacopeia，第29版，第711章 中描述的设备1。所述设备的结构如下
所述组合件由如下组成由玻璃或其它惰性透明材料制备的带盖容器；发动机； 金属转动轴和圆柱形篮子。将所述容器部分浸入具有任何方便尺寸合适的水浴中或放置 在加热夹套中。所述水浴或加热夹套在测试过程中保持容器内的温度在37士0. 5并保持 浴流体处于恒定的平滑运动中。除了平滑转动的搅拌元件外，组合件的各部分，包括所述 组合件放置的环境不产生明显的运动、搅动或振动。优选能在测试过程中观察样品和搅拌 元件的设备。所述容器是圆柱形的，具有半球形底，并具有以下之一的尺寸和容量就IL 标称容量而言，高度为160mm-210mm，内部直径为98mm-106mm ；就2L标称容量而言，高度为 280mm-300mm,内部直径为98mm-106mm ；就4L标称容量而言，高度为280mm-300mm，内部直径
12为145mm-155mm。其侧面在顶部用法兰连接。一安装盖用于阻止蒸发。所述转动轴的定位 使得其轴任意点离所述容器的垂直轴的距离不超过2mm并平滑转动且没有明显摇晃。使用 调速装置以允许选择转动轴转动速度并保持在专论中指定的速度士4%内。搅拌元件的转 动轴和篮组件用316型不锈钢或类似材料制备。
除专论中另有具体描述外，采用40目布。可使用具有0.0001英寸(2.5μπι)厚金 涂层的篮子。在各测试开始时将单元剂量放入干的篮子中。测试过程中，容器内底与篮子 的距离保持在25 士 2mm。
本发明中，按照6个药物剂型例如胶囊或片剂的平均值测量方法测定溶解。
通过下面的试验细节将更好地理解本发明。然而，本领域中的技术人员容易理解 讨论的具体方法和结果仅用于说明如其后面的权利要求
书中更充分描述的本发明。
实施例1 雷沙吉兰即释片剂
采用表1中列出的成分制备雷沙吉兰即释片剂。
表1

在Diosna P_800混合器中将甲磺酸雷沙吉兰、甘露醇、一半的胶体二氧化硅、淀粉 与预胶化淀粉混合约5分钟。加入水并进一步混合混合物。干燥所得粒料并加入剩余胶体 二氧化硅。在Frewitt磨粉机中研磨粒料并加入硬脂酸和滑石。在大烧杯中混合粒料5分 钟，然后制片。
实施例2 含有肠溶包衣的颗粒的雷沙吉兰胶囊
按照PCT申请公开WO 2006/014973中实施例3制备雷沙吉兰胶囊。
测试这些胶囊在500ml的各种含水酸性介质中的溶出度，所述含水酸性介质由采 用HCl溶液调节到2. 4-3. 6的目标pH和采用NaOH溶液调节到4. 2-5. 2的目标pH的邻苯 二甲酸盐缓冲液制备。
表2 胶囊在不同pH值的介质中的溶出百分率
13
所述胶囊制剂60分钟后开始溶解于pH为5. 2的介质中。这可解释在对12个禁 食的健康男性志愿者进行的单剂量交叉对比药物动力学研究中与实施例1的即释制剂相 比本制剂的Cmax值较低。可能本制剂在进入十二指肠后缓慢溶解直到所述制剂在肠内继续 到达空肠。不局限于理论，这可能由于以下事实所述胶囊在胃中分解，有包衣的片剂以不 同速度通过肠，在较大的肠表面上以较长时间释放雷沙吉兰。
实施例3 雷沙吉兰片剂芯
尝试了制备片剂芯，所述片剂芯的药物动力学特征(Cmax和AUC)类似于实施例1的 即释制剂。
采用表1中的赋形剂量制备了 一系列的片剂芯制剂，所述片剂芯制剂以 US6, 126，968中公开的片剂制剂为基础。
采用湿法造粒技术制备片剂并改变崩解剂的量。
表3a 有肠溶包衣的片剂的芯组分_所有片剂包含以下量的成分，mg/片剂芯
表3b 采用表Ia中的成分制备8个不同制剂，同时改变以下赋形剂。
按照如下制备片剂芯
在高剪切造粒混合器中将甘露醇、一半的胶体二氧化硅、甲磺酸雷沙吉兰、淀粉 NF、预胶化淀粉和交联羧甲基纤维素钠(如果可以使用)混合。加入纯水，继续混合。在流化 床干燥器中干燥所得粒料并将其冷却到约25°C。再加入剩余的胶体二氧化硅，在带0. 6mm 筛的摇摆式颗粒机中研磨所得粒料。加入硬脂酸和滑石，在Y-圆锥形混合器中混合所得粒 料。然后将粒料压成片。
对采用以上公开的赋形剂制备的片剂芯进行测试并确定其具有快速崩解性能和 溶出释放性能。
选定制剂B的片剂芯进行进一步开发，因为它们与其他制剂相比具有更好的压缩 性能和更高的硬度值，同时保持快速崩解性能。
采用0. IN HCl、以50rpm运转的浆式搅拌器在500ml溶解介质中测试制剂B的片 剂芯的溶出度百分率。结果列于表3c中。
表 3c
本实施例表明制剂B的甲磺酸雷沙吉兰片剂芯的溶出是迅速的。
实施例4 =甲磺酸雷沙吉兰包衣片
采用按照实施例3制备的片剂芯、制剂B，采用以下赋形剂制备片剂
表 4a
女此制剂可还包含滑石超细粉。
将Eudragit L-100 (甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物[1 1])和柠檬酸 三乙酯加入乙醇中得到溶液。在Ohara包衣机包衣锅中用所得溶液对片剂喷雾。入口空气 温度为30°C _40°C，出口空气温度为30-35°C。锅速设定至7rpm，喷雾速率为10_20rpm。喷 嘴直径为0. 8mm-l. 2mm。在相同条件下在包衣锅中以最小锅速度干燥所得片剂2小时。
按照 United States Pharmacopeia specification for 缓释(肠溶 coated) articles，第29版，第724章，所得包衣片在0. IN HCl中的溶出特征是合格的，120分钟后 释放不到10%。
37°C下，所得产品在75rpm的篮状设备中的500ml不同pH介质(5. 4-6. 8)中的溶 出特征列于表4b中。pH为6. 0-6. 8的介质是用NaOH溶液调节到目标pH值的磷酸钾缓冲 介质。PH为5. 4-5. 6的介质是用NaOH溶液调节到目标pH值的邻苯二甲酸盐缓冲介质。
表4b 制剂F在各种磷酸盐缓冲介质中的溶出结果(百分率)
如表4b中所示，pH为5. 4或5. 6时不释放，但从pH等于6.0和以上开始，观察到
雷沙吉兰的缓慢释放。
实施例5 其它甲磺酸雷沙吉兰包衣片
为了制备60分钟后不溶解于篮状设备中pH为6. 0-6. 4溶液但溶解于pH为 6. 6-6. 8的溶液中的片剂，将水溶性增塑剂柠檬酸三乙酯的量减少到包衣的20%，同时提 高包衣层相对于芯的百分率。用于制剂G的赋形剂在表5a中描述。
表 5a
按照如下制备制剂G的片剂。如实施例4将芯包衣，所不同的是调节包衣和增塑 剂的量。
按照 United States Pharmacopeia specifications for 缓释(肠溶 coated) articles，第29版，第724章，所述包衣片在0. IN HCl中的溶出特征是合格的，120分钟后 释放不到10%。
37°C下，制剂G在75rpm的篮状设备中的不同pH介质(6.2-6.8)中的溶出特征列 于表5a中。所述介质是用NaOH溶液调节到目标pH值的磷酸钾缓冲介质。
表5b 制剂G在各种磷酸盐缓冲介质中的溶出结果(百分率)
如表5b所示，pH为6. 2-6. 6时60分钟内没有观察到溶解。pH为6. 8时，获得所
需的完全快速释放。
实施例6 其它甲磺酸雷沙吉兰包衣片
通过减少芯尺寸对实施例5的制剂G进行改进。减少芯尺寸的动机在于得到更小
17的片剂，其会更快地进入肠，从而减少片剂腐蚀。除了此改进外，加入其它包衣(预包衣) 以防止芯中甲磺酸雷沙吉兰与Eudragit L聚合物之间的任何可能相互作用。
采用表6中所列成分制备制剂H的包衣片。
表 6a

按照如下进行制剂H的包衣片制备
将甘露醇USP、一半的胶体二氧化硅、甲磺酸雷沙吉兰和淀粉NF与预胶化淀粉混 合。测量水、并与水混合造粒，然后压成片。
首先用羟丙甲纤维素(Pharmacoat 606G)作为预包衣对片剂芯进行包层，然后 用甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物[1 l](EUdragit L-100)包衣以防止芯中甲 磺酸雷沙吉兰与Eudragit L聚合物之间的任何可能相互作用。
采用在1，OOOg异丙醇中的156g Pharmacoat 606G和500g纯水制备 Pharmacoat 606G(羟丙甲纤维素USP)溶液。
在Ohara包衣机包衣锅中用所得溶液对片剂喷雾。入口空气温度为30°C -40
出口空气温度为30-35°C。锅速设定至7rpm，喷雾速率为10_20rpm。干燥所得片剂1小时。
将Eudragit L-100和柠檬酸三乙酯加入异丙醇中制备溶液。在Ohara包衣机 包衣锅中以Pharmacoat 606G 二道包层相同的条件对片剂喷雾，所不同的是干燥持续2 小时而不是1小时。
按照 United States Pharmacopeia specifications for 缓释(肠溶 coated) articles，第29版，第724章，所述包衣片在0. IN HCl中的溶出特征是合格的，120分钟后 释放不到10%。
18[0175]在pH为6. 8的缓冲液中的溶出度列于表6b中。
表 6b
实施例7-甲磺酸雷沙吉兰缓释片
表7
EUDRAGIT L 100-55包含甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的阴离子共聚物。它也称为 C型甲基丙烯酸共聚物。游离羧基与酯基之比接近1 1。The平均分子量为约250，000.
将甘露醇、一半的胶体二氧化硅、甲磺酸雷沙吉兰、淀粉和预胶化淀粉混合。加入 纯水制备粒料。干燥所得粒料(输入温度55°C，输出温度37°C )。将剩余的胶体二氧化 硅加入所得粒料中，研磨粒料(0.6mm目)。然后加入硬脂酸和滑石，再将粒料压成片。
首先用羟丙甲纤维素(Pharmacoat 606G)作为预包衣对片剂芯进行包层，然 后用EUDRAGIT L 100-55甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯包衣以防止芯中甲磺酸雷沙吉兰与 Eudragit L聚合物之间的任何可能相互作用。
采用在1，OOOg异丙醇中的155g Pharmacoat 606G和500g纯水制备 Pharmacoat 606G(羟丙甲纤维素USP)溶液。
在Ohara包衣机包衣锅中用所得溶液对片剂喷雾。入口空气温度为30°C -40
出口空气温度为30-35°C。锅速设定至8-12rpm，喷雾速率为10-20g/min。干燥所得片剂2 小时。
将Eudragit L-100-55(236. 5g)加入 1. 250kg 异丙醇和 119g 纯水中，并进行混 合直到形成澄清溶液。加入在637g异丙醇中的柠檬酸三乙酯(47.3g)。将117.304g滑石 USP超细粉和500g异丙醇混合在一起10分钟，然后加到以上溶液中。在Ohara包衣机包衣 锅中用所得溶液对片剂喷雾。入口空气温度为35°C _38°C，出口空气温度为30-35°C。锅速 设定至14-18rpm，喷雾速率为5-20g/min。干燥所得片剂2小时。
按照 United States Pharmacopeia specifications for 缓释(肠溶 coated) articles，第29版，第724章，所述包衣片在0. IN HCl中的溶出特征是合格的，120分钟后 释放不到10%。
实施例8-实施例7片剂的溶出结果
按照USP步骤对采用4个不同批次编号为A-D按照实施例7制备的片剂在各种介 质中的溶出特征进行测试。以下数据代表6片的平均值。采用的设备是75rpm的篮状设备， 内有500mL不同pH水平的磷酸盐缓冲溶液。在0. IN HCl中的类似设备中放置2小时后将 所得片剂转移到缓冲溶液中。
表8a. %释放的雷沙吉兰_磷酸盐缓冲液，pH为5. 8

表8b. %释放的雷沙吉兰_磷酸盐缓冲液，pH为6. 0
表8c. %释放的雷沙吉兰_磷酸盐缓冲液，pH为6. 2
表8d. %释放的雷沙吉兰_磷酸盐缓冲液，pH为6. 8
讨论
实施例7制备的片剂在pH低于6. 0时没有开始释放雷沙吉兰。在pH为6. 8时， 雷沙吉兰快速释放，20分钟内，90%以上的雷沙吉兰从所述制剂中释放出来。
开发本发明制剂过程中，确定了对健康者的在单剂量生物等效性研究中所述制剂 应满足已知的即释甲磺酸雷沙吉兰制剂(如实施例1中所公开)的生物等效性标准。这些 标准包括新制剂和已知即释制剂之间Cmax和/或UCVJ曲线下面积)相似度范围在置信区 间90%内为80-125%。在生物等效性研究中两种制剂之间的差异应该是明显的，如tmax的 差异。换句话说，本发明制剂的平均药物动力学特性应该与已知即释制剂的平均药物动力 学特性相当，所不同的是tmax，缓释制剂的tmax比即释制剂大。
努力达到已知即释制剂的平均Cmax和AUC。_t (即配制生物等效的缓释制剂)的 原因是即释制剂的功效已经得到证明，且似乎制剂的功效与其平均Cmax和/或AUC有关。 (ArchNeurol. 2002；59 1937-1943.)
为了达到此目标，针对肠溶包衣片进行了开发，所述片剂具有带肠溶包衣的快速 分解芯，所述肠溶包衣允许在非常特殊的PH范围内释放甲磺酸雷沙吉兰。该特殊的pH范围会防止在胃中释放甲磺酸雷沙吉兰，允许制剂在肠的生理条件下迅速释放甲磺酸雷沙吉
尽管实施例7的片剂包覆有肠溶包衣，所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙 酯共聚物，如PCT申请公开WO 2006/014973中的组合物。实施例7的片剂能经受6. 0以下 的pH，而WO 2006/014973中的组合物不能。
溶出特征的差异起源于以下事实本发明组合物中采用了较低的聚合物与增塑剂 之比。10 1至2 1之间的比值，特别是5 1产生提高的体外溶出特征。
实施例7制剂的溶出特征使得所述组合物具有提高的药物动力学性能，类似于目 前已上市的即释制剂。
棚列
如上详述，实施例7中的包衣悬浮液的制备采用异丙醇作为溶剂。实施例7的其 它制剂未采用异丙醇制备，即“水性制剂”。甲磺酸雷沙吉兰肠溶包衣制剂批次X和批次Y 是这种“水性制剂”的实例。
表9a_ 批次 X

*相当于l.Omg雷沙吉兰(N-炔丙基_1 (R)-氨基茚满碱)
**片剂上剩余的固体
表9b_ 批次 Y

批次X和Y的溶出结果
按照 United States Pharmacopeia specifications for 缓释(肠溶 coated) articles，第29版，第724章，所述包衣片在0. IN HCl中的溶出特征是合格的，120分钟后 释放不到10%。
37°C下，所述产品在75rpm的篮状设备中的不同pH介质(6. 0-6. 8)中的溶出特征 列于下表中，PH为6. 0-6. 8的介质是用NaOH溶液调节到目标pH值的磷酸钾缓冲介质。
表9c. %释放的雷沙吉兰_磷酸盐缓冲液pH 5. 8。
表9d. %释放的雷沙吉兰_磷酸盐缓冲液pH 6. 8.
这些“水性制剂”的溶出结果与实施例8中的溶出结果很相关。
实施例10-实施例7片剂的临床研究
在连续10天的每日一次(lxlmg片剂或Ixlmg胶囊)口服给药至健康成人后，此 研究对雷沙吉兰缓释片(Img雷沙吉兰碱)和甲磺酸雷沙吉兰EC SGC (Img雷沙吉兰碱)的 相对生物利用度和外周MAO-B抑制率与AZILECT 片剂相比进行了评价。
1.研究设计
此研究是开放标签、随机、多剂量、三个周期、三个顺序、对比交叉研究。此研究的 总时间，从筛选到研究结束，接近12周，周期之间冲洗(washout)至少21天。研究登记时， 研究对象在第1天和第1天给药之前至少10. 5小时到临床地点报道并要求在第1天和第 10天给药后停留24小时。要求研究对象遵守研究的在家给药部分并各研究周期的三个不 同时机到临床地点报道以完成研究相关的活动。
2.对象选择
选择18-55岁的总共12个男性和女性对象(每个顺序4个对象)。对足够的对象 进行筛选以选用12个对象。从大多数由团体成员组成的非专门机构对象中选出研究对象。 在研究中研究对象保持低酪胺饮食。
3.研究产物和随机选择
测试产物(A)
按照实施例7制备的1片测试产物，包含约240mL(8液量盎司)室温水 [TevaPharmaceutical Industries Ltd.生产的雷沙吉兰缓释片(Img雷沙吉兰碱)]
测试产物(B)
1个测试产物⑶胶囊[甲磺酸雷沙吉兰肠溶包衣软胶胶囊(Img雷沙吉兰碱)]， 包含约240mL(8液量盎司)室温水，在研究的第1天到第10天早上每日一次
对照产物(C)
1片对照产物，包含约240mL(8液量盎司)室温水[Teva PharmaceuticalIndustries Ltd.生产、Teva Neuroscience, Inc.出售的AZILECT 片 (Img雷沙吉兰碱)]
随机顺序
顺序1=ABC[0241]顺序2=BCA[0242]顺序3=CAB
在前一天晚上禁食至少10小时后在第1天和第10天给药。
两种测试产物都是雷沙吉兰的肠溶包衣缓释制剂，包含Img雷沙吉兰碱(作为甲 磺酸盐)。就本研究目的而言，术语“肠溶包衣(EC)”和“缓释(DR)”是可交换的。就本发 明目的而言，缩写词SGC用于表示软胶胶囊。
根据需要在研究过程中对实验对象进行安全性评估。
4.样品采集和操作步骤
在以下天的对应时间点进行药物动力学取样(根据随机选择)[0248]a)测试产物A和B
·第1天，给药(0小时)前90分钟内和给药后0. 5、1、1.33、1.67、2、2. 33、2. 67、 3,3. 33,3. 67,4,4. 5、5、6、7、8、9、12 和 24 小时
·第8天和第9天，给药前(0小时)
·第 10 天，给药前(0 小时)和给药后 0. 5、1、1. 33、1. 67、2、2. 33、2. 67、3、3. 33、 3. 67,4,4. 5、5、6、7、8、9、12、24 和 36 小时
b)对照产物C
·第1天，给药(0小时)前90分钟内和给药后0. 25、0. 5、0. 75、1、1.5、2、3、4、5、 6、7、8、12 和 24 小时
·第8天和第9天，给药前(0小时)
第 10 天，给药前(0 小时)和给药后 0. 25、0. 5、0. 75、1、1. 5、2、3、4、5、6、7、8、12、 24和36小时
采集总共76个血液样品[测试产物A和测试产物B的43个血样品和对照产物C 的33个样品]进行药物动力学取样。
药效学样品采集日程
第1天，给药(0小时)前90分钟内和给药后6小时
第10天给药后6小时
采集每个周期3个血液样品χ 2研究周期(总共6个样品)进行药效学取样。
5.样品分析
a)采用经验证的生物分析方法并按照the Bioanalytical Laboratory' sStandard Operating Procedures and FDA Guidelines测定雷沙吉兰禾口氨 基茚满血浆浓度。
b)采用经过GLP认证的实验室未验证的方法并按照GLP规则确定血小板中的 MAO-B活性。
c)不对收回承诺或研究中淘汰的对象的样品进行分析。
就每个实验对象而言，将各周期之前获得的血小板MAO-B活性作为对比值。药物 暴露期间的血小板MAO-B活性表示成对比值的％。按照经过GLP认证的实验室SOPs确定 血小板中的MAO-B活性。
对雷沙吉兰和氨基茚满血浆数据进行药物动力学和统计学分析。如果研究对象 1-12完成至少两个周期并在一个周期中进行对照产物给药则对所述研究对象的数据进行 分析。
分别对各制剂和各给药日进行分析。采用以下说明的标准非房室数学模型分析 方法计算雷沙吉兰和氨基茚满血浆浓度的药物动力学参数以进行第1天对比(Gibaldi M, Perrier D. , Pharmacokinetics,第 2 版，New York :Marcel Dekker Inc.,1982)
(t)的
AUC0_t
AUC0—inf
AUC0_t/AUC0_inf
采用线性梯形法则计算从时间0到最后可定量浓度的时间
浓度-时间曲线下的面积。 从时间0外推到无穷大的浓度-时间曲线下面积。 AUC0_t与AUC。_inf之比(百分比)。
27[0272]
除速率
Cfflax通过检查获得的最大或峰浓度。
Tfflax通过检查获得的最大或峰浓度时间。
Tlag对应于第一可测(非零)浓度的时间之前的时间。
Kel通过半对数浓度_时间曲线的末期线性回归估计的末端消常数。
T172产物的半衰期。
采用以下说明的标准非房室数学模型分析方法计算雷沙吉兰和氨基茚满血浆浓 度的药物动力学参数以进行第10天对比(Gibaldi M, Perrier D.，Pharmacokinetics，第 2 版，New York =Marcel Dekker Inc.，1982)
(t)

药

速率

AUC0_t
AUC0- τ (ss)
r
v^max (ss)
Cmin(ss)
r
v^av (ss)
采用线性梯形法则计算的从时间0到最后可定量浓度的时间
的浓度-时间曲线下的面积。 采用线性梯形法则计算的稳定状态下给药间隔(τ)内浓度-时间
曲线下的面积。 稳定状态下测定的最大或峰浓度。 稳定状态下测定的最小或谷浓度。 通过计算AUCcht/τ获得的稳态下的平均血浆浓度，其中τ为给
间隔。 按照[(C
max (ss) Cmin(ss)) /^av (ss) ]计算的稳态下的波动。
通过检查获得的最大或峰浓度时间。 对应于第一可测(非零)浓度的时间之前的时间。 峰到谷的波动％按照100女[(C
max (ss) Cmin(ss)) /Cmin(SS) ]计算。
峰到谷的差异 按照(C
max (ss) Cmin(ss) ^ 计算。
Kel通过半对数浓度_时间曲线的末期线性回归估计的末端消除
波动指数 T
1 max (ss)
T
1 lag(ss)常数。
T172产物的半衰期。
第1天的相对生物利用度定义为AUCQ_inf (测试)/AUC。_inf (对照)。 第10天的相对生物利用度定义为AUCq_t (测试)/AUC。_T (对照)。 如果在各周期的第一可测值之前记录，则低于定量限(LOQ)的血浆浓度在血浆浓 度数据列表中标记成“BLQ”并设定为0。如果浓度为给药后的BLQ，然后是超过LOQ的浓度， 则将该值设定成LOQ以进行描述性统计。其它情况下，从PK分析中排除BLQ值。在药物动 力学分析中采用真实的取样时间。
对第1天或第10天比较而言，在浓度_时间曲线中没有显示末端对数-线性期的 情况下不报道Ke 1、AUCVinf或T1/2。
如果认为需要，计算其它药物动力学参数。
对第1天和第10天的雷沙吉兰和氨基茚满血浆浓度数据进行统计学分析。如果研究对象1-12接受了第一剂对照产物和至少一种测试产物，则对所述研究对象进行单剂 量分析(第1天)。如果研究对象1-12完成至少两个周期并在一个周期中用对照产物给药 则对所述研究对象的数据进行多剂量分析(第10天)。
各治疗的第一剂和最后一剂6小时后多剂量给药后，将各MAO-B抑制百分率和平 均值作成表并与N、算术平均数、标准偏差和变异系数(CV%) —起汇总。
各治疗的各预定时间点单剂量和多剂量给药后，将雷沙吉兰和氨基茚满的各血浆 浓度和平均值作成表并与N、算术平均数、标准偏差和变异系数(CV%) —起汇总。除了设 定为1/2L0Q的值外，将BLQ浓度作为描述性统计的0点。
生成各受试对象和各周期的测试时和对数转换后的图形显示。根据相对药物摄入 的预定取样时间作出平均(士SD)浓度-时间曲线。
计算上述参数的算术平均值、标准偏差和变异系数。另外，计算AuCVpAuCVinf (仅 第1天)、第1天和第10天的AUC0-τ和Cmax的几何平均值。这些分析中包括所有完成的周 期的数据。
在第1天分别对自然对数转换的药物动力学参数AUCc^AUCVinf和Cmax并在第10天 对自然对数转换的药物动力学参数AUC0- τ和Cmax进行方差分析(ANOVA)。ANOVA模型包括顺 序、制剂和周期作为固定效应和嵌入顺序的受试对象(subject nested withinsequence) 作为随机效应。采用嵌入顺序的受试对象作为误差项测试顺序。采用5%显著性水平测试 所述顺序效应。各方差分析包括计算最小二乘法平均值、调节的制剂平均数之差和与该差 值有关的标准误差。以上统计分析采用MIXED程序(SAS )进行。
采用非参数分析(theWilcoxon Signed Rank Test)对 Tmax 进行分析。
与生物等效性的双单侧检验法一致(Schuirmann DJ.，A comparison of thetwo one-sided tests procedure and the power approach for assessingthe equivalence of average 生物利用度，J Pharmacokinet Biopharm 1987 ；15 :657_80)，采用第 1 天的自 然对数转换数据和第10天的AUCcht和Cmax计算测试和对照制剂的参数AUCVt JUCVinJnCmax 的最小二乘法平均值(LSM)的差异的90%置信区间。采用自然对数转换数据的置信区间逆 转换计算平均数之间比值的置信区间。置信区间表示成相对对照制剂的LSM的百分率。
采用自然对数转换的AUC0_t、AUC0_inf和Cmax (第1天)的LSM和AUCch τ及Cmax (第 10天)计算测试制剂与对照制剂平均值之比。记录几何平均值。平均值之比表示成对照制 剂的LSM的百分率。
结果
临床实验结果汇总于以下汇总表中。 表10a. Cmax和AUC结果汇总表
以上结果汇总表表明测试的缓释制剂(实施例7)满足已知即释制剂的生物等效以下表显示了详细的结果。
性标准。







MAO 分析
采用标准方法进行MAO的酶法测定，IRD-MB-051 〃 Determinationof monoamine
oxidase(MAO)by an extraction method usingradioIabelied substrate in various tissues".
简单地讲，将50 μ 1勻浆物加入100 μ 1 0. IM磷酸盐缓冲液(ρΗ_7· 4)中。在37°C 预培养20分钟后，加入50 μ 1 14C-苯乙胺盐酸盐(10 μ M最终浓度)并继续培养20分钟。 然后通过加入柠檬酸2Μ来终止反应。
用甲苯/乙酸乙酯(1 lv/v.)萃取放射性代谢物，加入2，5- 二苯基噁唑溶液直 到最终浓度为0. 4%并通过液体闪烁计数法估计代谢物含量。
大鼠脑勻浆物作为此分析的标准(阳性对照)。
通过Lowrey法进行蛋白测定。
表IOp.单剂量给药和10天给药6小时后不同雷沙吉兰制剂的
MAO-B抑制百分率
女用肝素锂提取的血液(不进行分析)
表IOp和图9表示相对基线的MAO-B抑制百分率。
单次给药后，三种制剂都引起约40%的血小板MAO-B抑制(DR片38%，EC胶囊 41%，而AZILECT :44%)。所有治疗给药10天后都观察到完全的MAO-B抑制。大多数基线 受试对象的基线活动类似，表明冲洗周期足够。
权利要求
一种药物组合物，所述药物组合物包含芯和耐酸的、药学上可接受的包衣，所述芯包含甲磺酸雷沙吉兰和至少一种药学上可接受的赋形剂；其中所述药物组合物在放入37℃、500mL的以下pH条件的缓冲含水介质中的篮状设备中以75转/分钟旋转60分钟时释放以下百分比的甲磺酸雷沙吉兰a)在0.1N HCl中为0％；b)在pH为6.0的磷酸盐缓冲液中为0 20％。
2.根据权利要求
1所述的药物组合物，所述药物组合物在放入37°C、pH为6.2的500mL 缓冲含水介质中的篮状设备中以75转/分钟旋转60分钟时释放80-100%的甲磺酸雷沙吉ΛΑ *. ο
3.根据权利要求
1所述的药物组合物，所述药物组合物在放入37°C、pH为6.8的500mL 缓冲含水介质中的篮状设备中以75转/分钟旋转20分钟时释放80-100%的甲磺酸雷沙吉ΛΑ *. ο
4.一种药物组合物，所述药物组合物包括芯和耐酸的药学上可接受的包衣，所述芯包 含甲磺酸雷沙吉兰和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物被人类试验对 象摄入时在相同给药间隔内提供的雷沙吉兰AUC值为相应量的以即释制剂被摄人的雷沙 吉兰的AUC值的80-130%。
5.根据权利要求
4所述的药物组合物，所述药物组合物给药至人类试验对象时在相同 给药间隔内提供的雷沙吉兰AUC值为相应量的以即释制剂被摄人的雷沙吉兰的AUC值的 80-125% ο
6.一种药物组合物，所述药物组合物包括芯和耐酸的、药学上可接受的包衣，所述芯包 含甲磺酸雷沙吉兰和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物被人类试验对 象摄入时在相同给药间隔内提供的雷沙吉兰Cmax为相应量的以即释制剂被摄人的雷沙吉兰 的 Cmax 的 80-145%。
7.根据权利要求
6所述的药物组合物，所述药物组合物被人类试验对象摄入时在 相同给药间隔内提供的雷沙吉兰Cmax为相应量的以即释制剂被摄人的雷沙吉兰的Cmax的 80-125% ο
8.根据权利要求
1-7中任一项所述的药物组合物，其中所述芯为片剂形状。
9.根据权利要求
1-8中任一项所述的药物组合物，其中所述芯还包含至少一种崩解剂。
10.根据权利要求
1-9中任一项所述的药物组合物，其中所述耐酸包衣占药物组合物 的5% -12%重量。
11.根据权利要求
10所述的药物组合物，其中耐酸包衣占药物组合物的8%重量。
12.根据权利要求
1所述的药物组合物，所述药物组合物为片剂。
13.根据权利要求
1-12中任一项所述的药物组合物，其中所述包衣包含甲基丙烯 酸-丙烯酸乙酯共聚物(1 1)和增塑剂。
14.根据权利要求
13所述的药物组合物，其中所述包衣中甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共 聚物(1 1)与增塑剂之比为10 1至2 1。
15.根据权利要求
14所述的药物组合物，其中所述包衣中甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共 聚物(1 1)与增塑剂之比为5 1。
16.根据权利要求
13-15中任一项所述的药物组合物，其中所述增塑剂为柠檬酸三乙
17.根据权利要求
13-15中任一项所述的药物组合物，其中所述包衣还包含滑石。
18.根据权利要求
13-17中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含内包衣层。
19.根据权利要求
18所述的药物组合物，其中所述内包衣层包含羟丙甲纤维素。
20.根据权利要求
1-19中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物的重量不到 150mgo
21.根据权利要求
1-20中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含1.56mg甲磺酸雷沙吉兰。
22.根据权利要求
1-20中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含0.78mg甲磺酸雷沙吉兰。
23.根据权利要求
21或22所述的药物组合物，所述药物组合物还包含甘露醇、胶体二 氧化硅、淀粉NF、预胶化淀粉、硬脂酸、滑石、羟丙甲纤维素、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚 物、滑石超细粉和柠檬酸三乙酯。
24.根据权利要求
21所述的药物组合物，所述药物组合物由79.84mg甘露醇、0. 6mg胶 体二氧化硅、1. 56mg甲磺酸雷沙吉兰、10. Omg淀粉NF、20. Omg预胶化淀粉、2. Omg硬脂酸、 2. Omg滑石、4. Smg羟丙甲纤维素、6. 25mg甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、1. 25mg柠檬酸 三乙酯和3. Img滑石超细粉组成。
25.根据权利要求
22所述的药物组合物，所述药物组合物由80.62mg甘露醇、0. 6mg胶 体二氧化硅、0. 78mg甲磺酸雷沙吉兰、10. Omg淀粉NF、20. Omg预胶化淀粉、2. Omg硬脂酸、 2. Omg滑石、4. Smg羟丙甲纤维素、6. 25mg甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、1. 25mg柠檬酸 三乙酯和3. Img滑石超细粉组成。
26.—种药物组合物，所述药物组合物包括a)芯，所述芯包含甲磺酸雷沙吉兰和至少一种药学上可接受的赋形剂；和b)包衣，所述包衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1 1)和至少一种增塑剂，其 中所述包衣中甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1 1)与增塑剂之比为10 1至2 1。
27.根据权利要求
26所述的药物组合物，其中所述包衣中甲基丙烯酸_丙烯酸乙酯共 聚物(1 1)与增塑剂之比为5 1。
28.根据权利要求
26或27所述的药物组合物，其中所述包衣占所述药物组合物的 5% -12%重量。
29.根据权利要求
28所述的药物组合物，其中所述包衣占所述药物组合物的8%重量。
30.根据权利要求
26-29中任一项所述的药物组合物，其中所述增塑剂是水溶性的。
31.根据权利要求
30所述的药物组合物，其中所述增塑剂为几种水溶性增塑剂的组合物。
32.根据权利要求
26-29中任一项所述的药物组合物，其中所述增塑剂为水溶性增塑 剂和水不溶性增塑剂的组合物。
33.根据权利要求
26-29中任一项所述的药物组合物，其中所述增塑剂为柠檬酸三乙
34.根据权利要求
26-33中任一项所述的药物组合物，其中所述包衣还包含润滑剂。
35.根据权利要求
33所述的药物组合物，其中所述润滑剂为滑石超细粉。
36.根据权利要求
26-35中任一项所述的药物组合物，其中所述芯为片剂形状。
37.根据权利要求
26-36中任一项所述的药物组合物，其中所述芯还包含至少一种崩 解剂。
38.根据权利要求
37所述的药物组合物，其中所述芯包含0.5% -20%重量崩解剂。
39.根据权利要求
38所述的药物组合物，其中所述崩解剂包含预胶化淀粉。
40.根据权利要求
26-39中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物的重量不到 150mgo
41.根据权利要求
26-40中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含1.56mg甲磺酸雷沙吉兰。
42.根据权利要求
26-40中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含0.78mg甲磺酸雷沙吉兰。
43.根据权利要求
41或42所述的药物组合物，所述药物组合物还包含甘露醇、胶体二 氧化硅、淀粉NF、预胶化淀粉、硬脂酸、滑石、羟丙甲纤维素、甲基丙烯酸_丙烯酸乙酯共聚 物、滑石超细粉和柠檬酸三乙酯。
44.根据权利要求
41所述的药物组合物，所述药物组合物由79.84mg甘露醇、0. 6mg胶 体二氧化硅、1. 56mg甲磺酸雷沙吉兰、10. Omg淀粉NF、20. Omg预胶化淀粉、2. Omg硬脂酸、 2. Omg滑石、4. Smg羟丙甲纤维素、6. 25mg甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、1. 25mg柠檬酸 三乙酯和3. Img滑石超细粉组成。
45.根据权利要求
42所述的药物组合物，所述药物组合物由80.62mg甘露醇、0. 6mg胶 体二氧化硅、0. 78mg甲磺酸雷沙吉兰、10. Omg淀粉NF、20. Omg预胶化淀粉、2. Omg硬脂酸、 2. Omg滑石、4. Smg羟丙甲纤维素、6. 25mg甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、1. 25mg柠檬酸 三乙酯和3. Img滑石超细粉组成。
46.一种治疗帕金森病患者的方法，所述方法包括给药至所述患者权利要求
1-45中任 一项所述的药物组合物。
47.根据权利要求
46所述的方法，其中所述患者患有胃排空延迟。
专利摘要
公开了设计来释放甲磺酸雷沙吉兰同时保持特定药物动力学特征的制剂。
文档编号A01N33/02GKCN101909438SQ200980101741
公开日2010年12月8日 申请日期2009年1月9日
发明者丹尼特·李驰特, 穆罕默德·萨法迪, 雷切尔·科恩 申请人:泰华制药工业有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan