专利名称：一种稳定的控释释放的雷沙吉兰透皮贴片及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体涉及用于治疗或预防神经系统疾病的雷沙吉兰(rasagiline)及其药物上可接受的盐的透皮药物贴片，含有至少一种亲水性的聚合物基质，该贴片的PH值不大于7.0，尤其在不小于3.0到不大于6.5之间。
背景技术：
雷沙吉兰(rasagiline)是一种选择性单胺氧化酶B抑制剂，用于治疗中枢神经系统疾病，如帕金森氏病(PD)、抑郁症等，已在欧洲上市。雷沙吉兰的化学结构式如下。
帕金森氏病是神经中枢中的多巴胺能神经退化，神经递质多巴胺释放量减少的结果。由于多巴胺递质释放量的不足，造成患者的肌肉控制失调，引发震颤、肌肉僵直，浑身发紧，关节活动不灵活，甚至翻身都困难、行动迟缓动作缓慢、笨拙、活动不协调，严重者站立、行走都很困难、姿势异常等症状。
药物治疗帕金森氏病症(PD)的主要目的都在于直接或间接地提高大脑内的多巴胺含量。治疗帕金森氏症的主要药品有左旋多巴、多巴胺受体激动剂、金刚烷胺、抗胆碱能药物、抗胆碱能药物等。60年代后期，左旋多巴(L-dopa)作为神经递质多巴胺的替代药物，开始应用在帕金森氏病的治疗上，至今仍然是主要的治疗药物。由于左旋多巴在大脑外迅速脱羧而转变成多巴胺，导致左旋多巴的大量浪费和不良反应的频繁发生。因此，左旋多巴通常与脱羧酶抑制剂共同使用，提高左旋多巴通过脑血屏障的能力。治疗帕金森氏病的另一个药品类别是多巴胺受体激动剂(dopamine agonist)，包括麦角溴胺和培高利特甲磺酸盐。通过抑制分解多巴胺的酶来提升多巴胺在大脑中的含量。多巴胺激动剂有较长的半衰期，可直接作用于受体，可减少左旋多巴的给药次数和剂量。
雷沙吉兰是不可逆的选择性单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂，一项双盲随机临床研究考察了雷沙吉兰治疗早期PD的有效性(Arch Neurol，2004；61561～566)。研究纳入404例早期PD患者，患者接受雷沙吉兰(1mg/d或2mg/d)治疗1年，或先接受6个月雷沙吉兰再服用6个月安慰剂。主要评估指标为统一帕金森病综合评分量表(UPDRS)的分值变化。结果显示，371例患者完成了临床研究，全年用2mg/d雷沙吉兰治疗的患者比后6个月接受安慰剂治疗的患者的平均UPDRS分值低2.29个单位，比全年1mg/d接受雷沙吉兰治疗的患者的平均UPDRS分值低1.82个单位。研究者总结，全年接受雷沙吉兰(1mg/d或2mg/d)治疗的患者的功能衰退程度较安慰剂组低。尽管雷沙吉兰与其它抗震颤麻痹药物相似，但本品毒副作用(主要包括失眠、恶心和幻觉)的发生率更低。
由于雷沙吉兰药效很强，而且口服给药时，进食却会使血药峰浓度下降60％，再加上帕金森病患者行动不便，口服给药困难，所以把雷沙吉兰制成至少二天一次或更长时间给药一次的经由皮肤施药是必要的。另外雷沙吉兰虽是选择性单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂，但在血药浓度大的时候，会同时抑制MAO-A、MAO-B，产生所谓的“乳酪反应”既服用不可逆非选择性的药物时，如果患者同时服用含有酪胺或多巴胺的药品或食物，会引起高血压危象。因为熟的乳酪中含有大量酪胺成分，所以这种反应叫做″乳酪反应″。有报道表明当病人口服雷沙吉兰10mg/天并和左旋多巴联用时，会因为高血压和体位高血压等心血管不良反应而中断治疗。这些不良反应可能与MAO-A、MAO-B的非选择性抑制相关。雷沙吉兰透皮贴片吸收温和，可以避免或减小″乳酪反应″。而且一旦患者因″乳酪反应″感到不适，也可立即撕去贴片，避免产生更严重的后果。
在US2004013620中已经描述过一种经由皮肤治疗的体系，其中的活性成分包括了雷沙吉兰，其特征在于使用了有以下式结构的透皮渗透促进剂
该透皮渗透促进剂对促进雷沙吉兰的经皮透过效果并不特别理想，且采用的是喷雾透皮吸收，给药不便。寻找一种用药方便，且透皮效果更好的贴剂，为患者提供更多的选择很有必要。
在CN101032474中已经描述了一种用于治疗或预防神经系统疾病的雷沙吉兰透皮药物贴片，实施例中贴片的PH值保持在碱性范围(大于7.0)，虽然可以获得良好的透皮渗透效果，但研究发现在高温稳定性试验条件下，药物稳定性不好，可能不利于长期储存，而且采用了一些有刺激性溶剂如氯仿。因此，寻求一种既稳定，又能保持良好渗透效果和更好控制药物释放时间，且安全、较清洁的贴片是极为必要的。
发明内容
本发明的目的之一提供了一种稳定的可控释释放的雷沙吉兰透皮贴片，包括a有效量的雷沙吉兰及其药物上可接受的盐，b至少一种亲水性的聚合物基质，c该贴片的PH值在不不大于7.0。优选的PH值在不小于3.0到不大于6.5之间。该贴片能保持活性物质雷沙吉兰的稳定性和良好的透皮效果，适合长期存放，且对皮肤的刺激性较小。用于治疗或预防神经系统疾病，如帕金森药、老年痴呆症、抑郁症等。
本发明的雷沙吉兰透皮贴片，其中的雷沙吉兰在药物上可接受的盐包括盐酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐或硫酸盐，优选盐酸盐和甲磺酸盐，更优选甲磺酸盐。
本发明的雷沙吉兰透皮贴片，所述的亲水性聚合物基质，选自下列物质中的至少一种聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物、聚乙二醇及其衍生物、乙烯-醋酸乙烯共聚物及其衍生物、纤维素及其衍生物和聚羧乙烯及其衍生物，优选其中的二种物质，更优选聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物和聚乙二醇及其衍生物，纤维素及其衍生物和聚羧乙烯及其衍生物。
上述的雷沙吉兰透皮贴片，还进一步包括至少一种疏水性的聚合物基质，所说的疏水性聚合物基质包括聚丙烯酸树脂及其衍生物或硅酮及其衍生物。
本发明的雷沙吉兰透皮贴片，根据需要，还可以进一步加一层控释膜，其膜材料选自下列物质中的至少一种聚乙烯及其衍生物、乙烯-醋酸乙烯共聚物及其衍生物、聚氨酯及其衍生物、聚氯乙烯及其衍生物，其湿蒸汽渗透率为100克/平方米/日至3000克/平方米/日。
本发明的雷沙吉兰透皮贴片，根据需要，如当需要通过释药面积来控制药物释放率时，采用加一层膜，该膜至少具有一个小于贴片面积的孔，通过控制贴片面积与膜孔的大小之比来控制药物释放率。
本发明的雷沙吉兰透皮贴片，必要时还可包含一种PH调节剂或缓冲液，使贴片的PH值保持在3.0-6.5。PH调节剂选自下列酸性物质中的至少一种物质己二酸、己酸、丙酸、苯甲酸、苯乙酸、邻苯二甲酸、甲酸、次磷酸、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、冰醋酸、醋酸、乳酸、苹果酸、枸橼酸、盐酸、硫酸、硝酸、磺酸、甲磺酸、酒石酸、琥珀酸、硼酸、山梨酸和硅酸，优选盐酸和甲磺酸，更优选甲磺酸；所述的缓冲液选自下列溶液中的至少一种甲酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液和邻苯二甲酸盐缓冲液。
本发明的雷沙吉兰透皮贴片，为了提高透皮效果，还包括至少一种透皮促进剂，所说的透皮促进剂选自下列物质中的至少一种乙醇、丙二醇、油酸、油醇、亚油酸、月桂醇、月桂酸、肉豆蔻酸异丙酯和月桂氮唑酮。
本发明另一目的还提供了一种用本发明的雷沙吉兰透皮药物贴片来治疗或是预防帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、抑郁症、小儿多动症、不宁腿综合征、多发性硬化和脱瘾综合征的用途。
本发明的含雷沙吉兰及其药物上可接受的盐的透皮贴片，其中雷沙吉兰及其药物上可接受的盐在基质层中的有效量为0.01mg/cm2～50mg/cm2，有效量是以雷沙吉兰的游离碱计。
本发明的沙吉兰透皮药物贴片，经由皮肤治疗的施用面积为1cm2～50cm2。
具体描述 本发明提供了一种稳定的可控释释药的雷沙吉兰透皮贴片，包括有效量的雷沙吉兰及其药物上可接受的盐，至少一种含有雷沙吉兰及其药物上可接受的盐的亲水性聚合物基质，该贴片的PH值不大于7.0，优选在不小于3.0到不大于6.5之间。同时还包括本领域常规的背衬层及常规的背衬材料，以及一层使用前撕去的保护层。所述的惰性支持层(背衬层)可选用箔片或聚乙烯、聚丙烯等膜材、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚碳酸酯复合而成的膜片或无纺布等。保护层(防粘层)也可选用箔片或聚乙烯、聚丙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物或聚碳酸酯等膜材复合而成的膜片，也可以选用经石蜡或甲基硅油处理过的光滑厚纸。该贴片中还包括本领域常规的溶剂，优选水溶性溶剂，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、丙二醇、丙三醇，可选择其中一种或多种，或根据需要选择。为了提高透皮效果还可加入透皮促进剂，如乙醇、丙二醇、油酸、油醇、亚油酸、月桂醇、月桂酸、肉豆蔻酸异丙酯和月桂氮唑酮等，优选月桂氮唑酮。
本发明的雷沙吉兰透皮贴片，其中，雷沙吉兰或其药物上可接受的盐在基质层中以下列形式中的至少一种形式存在盐、离子形式、微晶、无定形分散、微乳包裹、亚微乳包裹、脂质包裹或胶束包裹。
上述所说的雷沙吉兰药物上可接受的盐是盐酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或硫酸盐，优选甲磺酸盐。
本发明人发现，在碱性条件下，雷沙吉兰虽然有较好的释放率和透皮效果，但高温稳定性试验条件下其稳定性不太理想，不利于长期存放，而在酸性条件下如PH不大于7.0时，尤其在不大于6.5时雷沙吉兰却保持稳定，因此，控制贴片的PH范围就尤为重要，必要时可加入PH调节剂或缓冲液，如当活性物质为雷沙吉兰游离碱时，PH值大于6.5，就需要加酸性物质的PH调节剂，或者活性物质为甲磺酸雷沙吉兰，但采用的基质为碱性物质时也可以通过加入PH调节剂或缓冲液，或者其它原因造成贴片的PH值大于6.5时，也应加入PH调节剂，使贴片的PH值保持在小于或等于6.5的范围。所述的PH调节剂包括己二酸、己酸、丙酸、苯甲酸、苯乙酸、邻苯二甲酸、甲酸、次磷酸、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、冰醋酸、醋酸、乳酸、苹果酸、枸橼酸、盐酸、硫酸、硝酸、磺酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、酒石酸、琥珀酸、硼酸、山梨酸和硅酸，或酸性的聚合物如聚羧乙烯及其衍生物(如卡泊姆)，优选盐酸、甲磺酸和对甲苯磺酸；所述的缓冲液选自下列溶液中的至少一种甲酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液和邻苯二甲酸盐缓冲液。同时发现在酸性条件下，如PH小于6.5的情况下，雷沙吉兰的盐如甲磺酸雷沙吉兰在疏水性的基质中溶解度较小，导致基质的载药量低，影响释放率和透皮效果，而甲磺酸雷沙吉兰在亲水性的基质中的溶解性很好，载药量高，药物释放快，透皮效果好，因此，选择亲水性的基质是较理想的方案。
本发明所述的含雷沙吉兰及其药物上可接受的盐透皮贴片，其中雷沙吉兰或其药物上可接受的盐在基质层中以下列形式中的至少一种形式存在盐、离子形式、微晶、无定形分散、微乳包裹、亚微乳包裹、脂质包裹或胶束包裹。
本发明的雷沙吉兰透皮贴片比US2004013620所用的透皮渗透促进剂更常见易得。和CN101032474相比，更稳定、维持时间更长，制备更简便、安全和环保。
在一实施方案中，本发明的雷沙吉兰透皮贴片，其雷沙吉兰的盐优选为其甲磺酸盐，至少含有2种亲水性聚合物基质，这些亲水性基质包括聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物，如聚乙烯吡咯烷酮K15、聚乙烯吡咯烷酮K25、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K60、聚乙烯吡咯烷酮K90、交联聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-甲基丙烯酸羟丙酯共聚物、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯共聚物等；聚乙二醇及其衍生物，如聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚氧乙烯脱水山梨醇酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物等；乙烯-醋酸乙烯共聚物及其衍生物，如乙烯-醋酸乙烯共聚物14/5、乙烯-醋酸乙烯共聚物28/250、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯等；纤维素及其衍生物，如甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素等；聚羧乙烯及其衍生物，如卡波姆910、卡波姆940、卡波姆934、卡波姆910、卡波姆980、聚羧乙烯酯等。优选组合为聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物和聚乙二醇及其衍生物，纤维素及其衍生物和聚羧乙烯及其衍生物，其中，聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇的混合物制得的亲水性胶对雷沙吉兰渗透性较好，聚乙烯吡咯烷酮∶聚乙二醇(W/W)为1∶9至9∶1。其中聚乙烯吡咯烷酮优选为K90D型，聚乙二醇优选为聚乙二醇400型。聚乙烯吡咯烷酮K90D∶聚乙二醇400(W/W)优选为3∶2。选择二种亲水性的聚合物基质，可以提高基质的粘性，有利于贴片更好地粘附在皮肤上。
在另一实施方案中，本发明的雷沙吉兰透皮贴片，除含有亲水性聚合物基质外，为了控制雷沙吉兰的释放率或释放时间，还可加入至少一种疏水性聚合物，也就是说采用亲水性聚合物和疏水性聚合物组合基质，这种组合可以是亲水性聚合物和疏水性聚合物混合在一起，也可以是在亲水性聚合物基质层(含有雷沙吉兰及其药物上可接受的盐)的基础上加一层含有雷沙吉兰及其药物上可接受的盐的疏水性聚合物基质层。所说的疏水性聚合物选自下列物质之中的至少一种聚丙烯酸树脂及其衍生物、硅酮及其衍生物。
在另一实施方案中，本发明的雷沙吉兰透皮贴片，为了控制雷沙吉兰的释放率或释放时间，可采用在贴片中加一层控释膜，尤其是当所选用的聚合物基质均为亲水性的聚合物时，可能会出现活性物质释放过快，释放时间短，为了延长药物的释放时间，控制好释放率，可加一层控释膜。采用控释膜可以根据基质层所采用的不同高分子聚合物的粘性特性和控制药物释放速率特性来决定。可选用的膜材料的特征为其湿蒸汽渗透率在100克/平方米/天到3000克/平方米/天之间。湿蒸汽渗透率(moisture vapour transmission rate，MVTR)是材料对水蒸汽通透能力的指标，可以用来衡量对雷沙吉兰的通透能力，MVTR测量的方法有GB/T 16928、ASTM E96、ASTM D1653、ISO 2528等文献可供参照。通常情况下MVTR越大，对雷沙吉兰通透效果越好，但湿蒸汽渗透率并不是越大越好，因为大到一定程度就起不到对雷沙吉兰的控释效果，具体可选用包括下列物质之中的一种或多种聚氨酯、聚乳酸、聚乙烯、聚氯乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物，一些膜的特点见下表1。优选的控释膜有以下3种CoTrans9702、CoTrans9728、CoTrans9701(均为美国3M公司出产)，前2种为聚乙烯-聚醋酸乙烯控释膜，CoTrans9701为聚氨酯控释膜。
表1所用控释膜的特点 在又一实施方案中，本发明的雷沙吉兰透皮贴片，为了控制雷沙吉兰的释放率或释放时间，还可采用采用控制释药面积来控释释放，其实施方式是通过在贴片基质上加一层膜，该膜上至少有一个小于贴片面积的孔，活性物质雷沙吉兰通过该孔释放出来，孔的大小可以根据不同的聚合物基质的不同释药特性来决定，优选孔洞面积和贴片面积比为1∶3～8。其选用的膜材料为对雷沙吉兰的通透性相对较低的聚合物，如聚乙烯膜CoTrans9720、聚乙烯-聚醋酸乙烯膜CoTrans9726等。
在一个实施方案中，采用了控释膜和背衬层封合含半固体状储库的贴片，影响药物释放的因素在于药物和基质的亲和力和控释膜对药物的通透性。
本发明所述的雷沙吉兰及其药物上可接受的盐透皮贴片，贴片的PH值是以以下方法测定的按贴片的甲磺酸雷沙吉兰含量计算，取一定量的贴片用纯水配置成含甲磺酸雷沙吉兰1mg/ml的溶液，为了便于使甲磺酸雷沙吉兰从贴片中完全溶出，可先用少量无水乙醇搅拌、超声提取，用PH计测量即可。在未制成贴片之间，载药基质的PH值测定是取一定量的载药基质用纯水配置成含甲磺酸雷沙吉兰1mg/ml的溶液，为了便于使甲磺酸雷沙吉兰从基质中完全溶出，可先用少量无水乙醇搅拌、超声提取，离心取上清液，用PH计测量即可。空白基质PH值测定可参照各国药典或其他标准，可按载药基质的量来测定。该发明发现在PH值不大于6.5的情况下，雷沙吉兰是稳定的，反之，则很快降解，见表2。为了达到PH值不大于6.5的要求，甲磺酸雷沙吉兰在基质中最好以盐或/和离子的形式存在。
在CN101032474的实施例中，雷沙吉兰在基质体系中加了氢氧化钠或三乙醇胺等碱性调节剂后，很大程度上可以以游离碱的形式存在，从而促进吸收，但雷沙吉兰以游离碱的形式在高温条件下对其稳定性造成了不利的影响。即使是采用双层结构一层含有雷沙吉兰盐、一层含有碱性调节剂也会对稳定性产生影响，因此，PH值的大小对活性物质雷沙吉兰的稳定性有较大的影响，如下表2 表2，甲磺酸雷沙吉兰在不同PH值下主药含量变化
从表2可知，当PH大于6.5时，无论是在60℃还是40℃，10天后雷沙吉兰均有显著降解。在PH值等于6.5时，60℃、10天后雷沙吉兰显著降解；40℃，10天后雷沙吉兰的降解可以接受。PH值明显影响雷沙吉兰的存在形式雷沙吉兰游离碱在纯水中的PH值为7.5左右(以雷沙吉兰1mg/ml时测定)；甲磺酸雷沙吉兰在纯水中的PH值为5.0左右(以甲磺酸雷沙吉兰1mg/ml时测定)，PKa计算为7.5，所以当PH值为6.5时，雷沙吉兰游离碱的量占总量的10％，理论计算和实验基本是相符的。在其他条件不变的情况下，PH值越低，雷沙吉兰越稳定。当雷沙吉兰以游离碱的形式存在时，其仲胺基团和连接的炔基之间的R-NH-C≡CH键易断裂，从而造成了降解，所以就稳定性而言，雷沙吉兰在碱性基质环境中难以长期保持稳定，尤其是处于游离碱的状态时，不稳定性更明显。
本发明的雷沙吉兰贴片，其中的雷沙吉兰可以以除游离碱以外的多种形式存在。不同存在的形式可采用不同的方法制备，如当雷沙吉兰以盐的形式或是离子的形式存在时，比如甲磺酸雷沙吉兰，可以先溶于乙醇、丙二醇、甘油等有机溶剂中，然后与有机高分子基质、促皮渗透剂等混合制成贴片。比如雷沙吉兰及其药用盐为微晶或无定形分散的形式时，可以采用溶剂法，将雷沙吉兰或其盐溶于乙醇或水中并和聚维酮、聚乙烯醇混合，挥干乙醇或水后得到雷沙吉兰在聚维酮或聚乙烯醇中的无定形分散物，然后与有机高分子基质、促皮渗透剂等混合制成贴片，聚维酮或聚乙烯醇也可替换为尿素、聚乙二醇类、纤维类等作为分散体的载体。值得注意的是象聚维酮、聚乙烯醇、纤维类中的甲基纤维素、乙基纤维素等熔点较高的载体，制备时采用的是溶剂法，而象尿素和聚乙二醇类中的聚乙二醇4000、聚乙二醇6000，则是采用熔融法制备，如将雷沙吉兰和经细化的聚乙二醇4000混合均匀，加热到40～60℃使其熔化，再通过剧烈降低温度使其重新转化为固体，得到雷沙吉兰的微晶或无定形分散形态，然后与有机高分子基质、促皮渗透剂等混合制成贴片。雷沙吉兰以微乳、亚微乳形式存在可以用油脂类，如液状石蜡、凡士林，长链脂肪醇类如十六烷醇、十八烷醇等作为内相，形成水包油结构的微乳、亚微乳，雷沙吉兰及其药物上可接受的盐溶于油相中，呈过饱和态，由于热力学的不稳定状态，易于析出并透过皮肤，该微乳、亚微乳可以用高速搅拌法、高速乳匀法制得，可将制得的微乳、亚微乳和有机高分子基质、促皮渗透剂等混合制成贴片。制备雷沙吉兰脂质体形式的透皮贴片，可用类酯类物质，如卵磷脂、氢化卵磷脂、胆固醇等，将雷沙吉兰包裹，制成脂质体，方法有薄膜法、逆相蒸发法、冷冻干燥法、PH-梯度法、高速搅拌法、高速乳匀法等，制得的雷沙吉兰的脂质体，然后与有机高分子基质、促皮渗透剂等制成贴片。以上制备微乳包裹、亚微乳包裹、脂质包裹的雷沙吉兰的方法都是本领域普通技术人员可根据现有的相应的常规制剂制备技术来实现。无论以何种方法制备，都可通过加入PH调节剂调节PH值，保证贴片的PH值不大于6.5，由于贴片是通过皮肤给药，如果PH值太低会对皮肤造成刺激性，所以贴片的PH值亦应该不小于3.0，因此，本发明优选的PH值范围为不小于3.0大大于6.5。
调节PH的方法主要是通过加入酸性物质和/或加入PH值在6.5以下的缓冲试剂。酸性物质包括己二酸、己酸、丙酸、苯甲酸、苯乙酸、邻苯二甲酸、甲酸、次磷酸、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、冰醋酸、醋酸、乳酸、苹果酸、枸橼酸、盐酸、硫酸、硝酸、磺酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、酒石酸、琥珀酸、硼酸、山梨酸、硅酸等，也包括将预先测得的PH值小于6.5的基质和大于6.5的相混合，使混合物的PH值不大于6.5；缓冲试剂包括甲酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、邻苯二甲酸盐缓冲液等，上所述的酸性物质和缓冲试剂均是本领域常用的，其使用方法也是常规技术。需要说明是的雷沙吉兰药物上可接受的盐如甲磺酸雷沙吉兰、盐酸雷沙吉兰等加入到上述高分子材料中后，由于高分子材料的复杂性使整个系统的PH值有可能小于6.5，亦有可能大于6.5，加入PH值调节剂目的就是在制备和储存条件下确保贴片的PH值在6.5以下。
皮肤角质层为经皮吸收的主要障碍，因此，一些软化角质层和增强皮肤组织中的脂类流动性的物质可以增强活性成分的透皮效果。在专利CN101032474中，已提及影响雷沙吉兰透皮效果的因素其顺序为基质＞是否含有促渗透剂＞主药是否成游离碱＞促渗透剂种类。在专利CN101032474的实施例1至5中，用了NaOH水溶液调节PH值至7.5，使雷沙吉兰及其可供药用的盐以雷沙吉兰游离碱的形式存在，从而促进吸收；在实施例6中，三乙醇胺作为调节剂调节PH值至8.5。这样固然会增强雷沙吉兰的透皮渗透性，但其不稳定使其实际应用所不可忍受。在PH值不大于6.5的情况下，以聚丙烯酸、硅酮等非亲水性高分子材料为基质的贴片，雷沙吉兰渗透率过低。以亲水性的高分子材料如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚羧乙烯、纤维素类衍生物等做载药胶层的雷沙吉兰贴片，会吸收皮肤和外界的水分，使之形成雷沙吉兰的饱和溶液，促进了雷沙吉兰的释放，同时极大提高了雷沙吉兰的渗透量。令人惊奇的是以亲水高分子材料基质和非亲水高分子材料基质做的复合层的透皮效果也很好。加上了控释膜的复合贴片透皮效果不错，且在体内药动实验中，缓释效果最优。用控制药物释放面积来控释的方案，也基本达到了透皮效果和药物的控释释放效果。
本发明的雷沙吉兰透皮贴片的制备方法在实施例中加以说明。制得的透皮贴片使用弗兰兹扩散池(Franz cell，有效接受面积为2.54平方厘米、体积为17毫升)，以两月龄大鼠的腹部褪毛皮肤来研究其渗透力，可以看出本发明的雷沙吉兰透皮贴片都可以经由皮肤提供足够多的量达到起全身作用的目的。
本发明的稳定可控的雷沙吉兰及其药物上可接受的盐的透皮贴片可每1-3日给药1次或更长时间如1周给药1次。
图1、实施例1、2、3的贴片的剖面示意图。
图2、实施例4的贴片的剖面示意图。
图3 实施例5的贴片的剖面示意图。
图4 实施例6的贴片的剖面示意图。
图5 实施例6的贴片的平面示意图。
图6 实施例7的贴片的剖面示意图。
图7 实施例1贴片，含雷沙吉兰的单层聚丙烯酸酯基质贴片的雷沙吉兰时间-累积渗透量关系曲线图。
图8 实施例2贴片，含雷沙吉兰的单层硅酮基质贴片的雷沙吉兰时间-累积渗透量关系曲线图。
图9 实施例3贴片，含有雷沙吉兰的单层聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯醇复合基质贴片的雷沙吉兰时间-累积渗透量关系曲线图。
图10 实施例4贴片，含有雷沙吉兰的加控释膜聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯醇复合基质贴片的雷沙吉兰时间-累积渗透量关系曲线图。
图11 实施例5贴片，含有雷沙吉兰的复合层贴片的雷沙吉兰时间-累积渗透量关系曲线图。
图12 实施例7的贴片，含有甲磺酸雷沙吉兰的储库型以甲基纤维素-卡波姆940为基质的贴片的雷沙吉兰时间-累积渗透量关系曲线图。
图13 实施例2的贴片，雷沙吉兰在兔体内血药浓度-时间曲线。
图14 实施例3的贴片，雷沙吉兰在兔体内血药浓度-时间曲线 图15 实施例4的贴片，雷沙吉兰在兔体内血药浓度-时间曲线 图16 实施例5的贴片，雷沙吉兰在兔体内血药浓度-时间曲线 图17 实施例6的贴片，雷沙吉兰在兔体内血药浓度-时间曲线 具体实施例方式 以下实施例用于进一步说明本发明的内容，但不限制本发明的范围。
实施例1含有甲磺酸雷沙吉兰的单层聚丙烯酸酯基质贴片，以月油酸为促皮渗透剂 取0.25克甲磺酸雷沙吉兰溶解于1克丙二醇中，将其加入到聚丙烯酸酯胶20克(美国国民淀粉公司，387-2287型)中。加入油酸0.3克，在搅拌均匀后，用自动涂布机(上海锴凯公司，TB-04型)将混合好的胶液涂布在硅化纸上，涂布厚度为0.6毫米。60℃烘干5分钟后，覆上支持层，即可转移，再将贴片冲切或剪切成最后的薄片。测得雷沙吉兰含量为220ug/cm2，测定PH为4.4。制得的贴片剖面示意图见图1。
将制备好的贴片使用弗兰兹扩散池(Franz cell)以及二月龄大鼠的腹部褪毛皮肤来研究其渗透力。用高效液相色谱法测定雷沙吉兰在不同时间点的含量，再据此计算出雷沙吉兰的累积渗透量，结果分别见下表3；雷沙吉兰时间-累积渗透量关系曲线图见图7。
表3含油酸的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表 实施例2含有雷沙吉兰的单层硅酮基质贴片，以月桂氮唑酮为促皮渗透剂 取0.25克雷沙吉兰游离碱溶解于1克丙二醇中，接着将其加入到硅酮胶20克(美国3M公司，PSA7-4302型)中。加入月桂氮唑酮0.3克，在搅拌均匀后，取少量胶液作为样品(用于稳定性研究)测得PH值为7.7。按上述处方、工艺制备，并加入0.15克甲磺酸搅拌均匀，制得胶液，取少量胶液作为样品测(用于稳定性研究)得PH值为4.0。用自动涂布机(上海锴凯公司，TB-04型)将混合好的胶液涂布在硅化纸上，涂布厚度为0.6毫米。60℃烘干5分钟后，覆上支持层，即可转移，再将贴片冲切或剪切成最后的薄片。测得雷沙吉兰含量为220ug/cm2。制得的贴片剖面示意图见图1。
将制备好的贴片按实施例一的方法计算出雷沙吉兰的累积渗透量，结果分别见下表4。雷沙吉兰时间-累积渗透量关系曲线图见图8。
表4含月桂氮唑酮的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表 从表3和表4可以看出采用聚丙烯酸、硅酮等非亲水性压敏胶所制得的贴片在第48小时，累积渗透量均在200μg以下，和专利CN101032474的实施例一相比，累积渗透量明显降低，原因在于雷沙吉兰加了甲磺酸成甲磺酸盐、载药量较小。为了提高累积渗透量，采用亲水型压敏胶为基质是必要的。
实施例3含有雷沙吉兰的单层聚乙烯吡咯烷酮-聚乙二醇复合基质贴片，以月桂氮唑酮为促皮渗透剂 取24克聚乙烯吡咯烷酮PVP-K90D(ISP Technologies，INC)撒入120克无水乙醇中，搅拌使其溶胀完全，将16克聚乙二醇400(南京威尔化工)加入到其中，搅拌混合均匀，制得空白胶。取制备好的胶液15克，加入雷沙吉兰游离碱1.0克，搅拌超声使其溶解。加入月桂氮唑酮0.3克，在搅拌均匀后，测得PH值为7.4。按上述处方、工艺制备，并加入甲磺酸0.6克，测得PH值为4.7。用自动涂布机(上海锴凯公司，TB-04型)将混合好的胶液涂布在硅化纸上，涂布厚度为0.4毫米。60℃烘干5分钟后，覆上支持层，即可转移，再将贴片冲切或剪切成最后的薄片。制得的贴片剖面示意图见图1。
将制备好的贴片按实施例一的方法计算出雷沙吉兰的累积渗透量，结果见下表5；雷沙吉兰时间-累积渗透量关系曲线图见图9。
表5含月桂氮唑酮的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表 可以看出采用聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇复合基质压敏胶所制得的贴片在第48小时，累积渗透量在1500μg以上，和专利CN101032474的实施例一相比，累积渗透量较高，而且由于甲磺酸雷沙吉兰没有加碱成游离态，所以稳定性较好。
实施例4含有甲磺酸雷沙吉兰的加控释膜聚乙烯吡咯烷酮-聚乙二醇复合基质贴片，以月桂氮唑酮为促皮渗透剂 为了控释雷沙吉兰的释放，在实施例3(PH值为4.7)的基础上加了一层控释膜，贴片的制备方法同实施例3，只是在最后一步复合上控释膜，然后加上乙烯吡咯烷酮-聚乙二醇复合基质载药自粘层。制得贴片的剖面示意图见图2。采用的控释膜有以下六种CoTrans9702、CoTrans9707、CoTrans9726、CoTrans9728、CoTrans9720、CoTrans9701(均为美国3M公司出产)，前四种为聚乙烯-聚醋酸乙烯控释膜，CoTrans9720为聚乙烯控释膜、CoTrans9701为聚氨酯控释膜。
将制备好的贴片使用弗兰兹扩散池(Franz cell)接受液体积为17ml，接受面积为2.54cm2，取样时间依次为2h、4h、6h、8h、16h、24h、48h、72h、96h、120h，结果分别见表6、7、8、9、10和表11，雷沙吉兰时间-累积渗透量关系曲线图见图10。对于六种加了控释膜的处方，它们的释放速率和其湿蒸汽渗透率是成正相关的，但没有严格的线性关系(特别是醋酸乙烯含量超过了10％以后)。这六种控释膜，累积释放效果最好的是CoTrans9701，它的湿蒸汽渗透率亦为最大。对于该发明而言，湿蒸汽渗透率太小，雷沙吉兰释放太慢、释放量太少，但湿蒸汽渗透率并不是越大越好，因为大到一定程度就起不到对雷沙吉兰的控释效果了。
表6以CoTrans9702为控释膜的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表 表7以CoTrans9707为控释膜的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表 表8以CoTrans9720为控释膜的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表 表9以CoTrans9726为控释膜的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表 表10以CoTrans9728为控释膜的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表 表11以CoTrans9701为控释膜的雷沙吉兰贴片时间-累积渗透量数据表 可以看出，CoTrans9701累积释放量最大，在后面提到的兔体内药动学实验中，也可以看到使用CoTrans9701能够达到较理想的控释效果，并维持一定的血药浓度。考虑到可以通过控制控释面积和载药量来影响药物的释放，所以湿蒸汽渗透率可以在100克/平方米/天到3000克/平方米/天之间选取。
实施例5含有甲磺酸雷沙吉兰的复合层贴片，以月桂氮唑酮为促皮渗透剂 第一层取24克聚乙烯吡咯烷酮PVP-K90D(ISP Technologies，INC)撒入120克无水乙醇中，搅拌使其溶胀完全，将16克聚乙二醇400(南京威尔化工)加入到其中，搅拌混合均匀，制得空白胶。取制备好的胶液15克，加入甲磺酸雷沙吉兰1.0克，搅拌超声使其溶解。加入月桂氮唑酮0.3克，在搅拌均匀后，测PH值为6.6。按上述处方、工艺制备，并加入甲磺酸0.05克，测得PH值为4.8，用自动涂布机(上海锴凯公司，TB-04型)将混合好的胶液涂布在硅化纸上，涂布厚度为0.6毫米。60℃烘干5分钟后，覆上支持层，即可转移。
第二层取0.25克甲磺酸雷沙吉兰溶解于1.0克丙二醇中，接着将其加入到硅酮胶20克(美国3M公司，PSA7-4302型)中。加入高量月桂氮唑酮0.4克，在搅拌均匀后，用自动涂布机(上海锴凯公司，TB-04型)将混合好的胶液涂布在硅化纸上，涂布厚度为0.6毫米。60℃烘干5分钟后，转移到第一层上，再将贴片冲切或剪切成最后的薄片。
制得的贴片剖面示意图见图3。
将制备好的贴片按实施例一的方法计算出雷沙吉兰的累积渗透量，结果见表12。雷沙吉兰时间-累积渗透量关系曲线图见图11。
表12含有雷沙吉兰的复合层贴片时间-累积渗透量数据表 实施例6含有甲磺酸雷沙吉兰的控制释药面积贴片，以月桂氮唑酮促皮渗透剂 取24克聚乙烯吡咯烷酮PVP-K90D(ISP Techno logies，INC)撒入120克无水乙醇中，搅拌使其溶胀完全，将16克聚乙二醇400(南京威尔化工)加入到其中，搅拌混合均匀，制得空白胶。取制备好的胶液15克，加入甲磺酸雷沙吉兰1.0克，搅拌超声使其溶解。加入月桂氮唑酮0.3克，在搅拌均匀后，测得PH值为5.9。该实施例和实施例5在加甲磺酸前测得的PH值相比，有所减小，符合PH不大于6.5的要求，这个差异主要是由于聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇400高分子材料的差异所引起的。用自动涂布机(上海锴凯公司，TB-04型)将混合好的胶液涂布在硅化纸上，涂布厚度为0.6毫米。60℃烘干5分钟后，覆上支持层，即可转移，再将贴片覆上中间有孔洞的CoTrans9720薄膜，孔洞面积和贴片面积比为1∶5。制得的贴片剖面示意图见图4、平面图见图5。由于所用的处方、工艺和实施例3一致，所以直接做药代动力学来验证。
实施例7含有甲磺酸雷沙吉兰的储库型以甲基纤维素-卡波姆940为基质的贴片，以月桂氮唑酮为促皮渗透剂 第一步取2克甲基纤维素撒入到含乙醇30％(W/V)的100克冷水中，搅拌使其溶胀完全，测得PH值为8.0，将1克卡波姆940加入到其中，搅拌混合，然后静置使其溶胀完全，测得PH值为5.5，制得空白胶。取制备好的胶液15克，加入甲磺酸雷沙吉兰1.0克，搅拌超声使其溶解。加入月桂氮唑酮0.3克，在搅拌均匀后，制得含药胶。测PH值为5.0。
第二部取CoTrans9720膜和CoTrans97201膜，热封合成一边开口的2cm*2cm的小袋，往袋中加如0.25克含药胶，在将开口边热封合，制得贴片。
制得的贴片剖面示意图见图6。
将制备好的贴片按实施例一的方法计算出雷沙吉兰的累积渗透量，结果见表13。雷沙吉兰时间-累积渗透量关系曲线图见图12。
表13含有甲磺酸雷沙吉兰的储库型贴片的时间-累积渗透量数据表 因此，根据本发明的贴片，使用不同的基质和工艺约4～10平方厘米大小的贴片可以经皮肤吸收达到1～3天所需的治疗量，而且可以通过制备多层贴片的方式来控制雷沙吉兰的渗透速率，由于该给药贴片材料来源广泛、易得、且易于制造，且可经由整个基质表面传递雷沙吉兰至皮肤吸收，相对于US2004013620和中所述的体系有着制备方法简单、原料来源广泛易得、释药更平缓、释药时间更长、经由皮肤吸收量更完全等优点。和CN101032474相比，释药时间更长、更稳定，制备过程更环保、安全。
以上七个实施例中，实施例1、2、3、5、6、7均涉及了PH值对雷沙吉兰稳定性的影响(实施例4是在实施例3的基础上加了控释膜)，本发明人考察了不同PH值条件下，雷沙吉兰在40℃放置10天后的变化，结果如下表14。数据显示，当PH值在小于6.5时，贴片中的雷沙吉兰保持稳定，有利于长期诸存，而PH大于6.5时，贴片中的雷沙吉兰不稳定，不利于长期存放。
以上七个实施例，选取其中5个来进行体内药代动力学研究 对照例甲磺酸雷沙吉兰片，给药量为1.0mg/只。
实施例2含有雷沙吉兰的单层硅酮基质贴片，以月桂氮唑酮为促皮渗透剂，给药量为0.503mg/只。
实施例3含有雷沙吉兰的单层聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯醇复合基质贴片，以月桂氮唑酮为促皮渗透剂，给药剂量3.3mg/只。
实施例4含有雷沙吉兰的加Cotrans9701控释膜的聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯醇复合基质贴片，以月桂氮唑酮为促皮渗透剂，给药剂量为13.2mg/只。
实施例5含有甲磺酸雷沙吉兰的复合层贴片，以月桂氮唑酮为促皮渗透剂，给药剂量为8mg/只。
实施例6含有甲磺酸雷沙吉兰的控制释药面积贴片，以月桂氮唑酮促皮渗透剂，给药剂量为8.4mg/只。
实验对象为新西兰大耳白兔，体重1.5kg～2kg，采用高效液相-质谱联用仪(美国安捷伦公司，Agilent1200，6410 Triple Quad LC/MS)监测不同时间的血药浓度。
测定的结果见下表15，体内血药浓度-时间曲线图见图13。
根据表5、表12-13，表14和表15的数据，本发明的透皮贴不仅保持了良好的透皮效果，克服了不稳定的缺点，血药浓度也很理想，控释效果明显，优于口服制剂。
表14实施例中，PH值对雷沙吉兰稳定性的影响
表15体内药物代谢动力学测定
权利要求
1.一种稳定的可控释释药的雷沙吉兰透皮贴片，包括a有效量的雷沙吉兰及其药物上可接受的盐，b至少一种亲水性聚合物基质，c该贴片的PH值不大于7.0。
2.根据权利要求1所述的雷沙吉兰透皮贴片，所说的PH值在不小于3.0不大于6.5之间。
3.根据权利要求1所述的雷沙吉兰透皮贴片，其中的雷沙吉兰在药物上可接受的盐包括盐酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐或硫酸盐。
4.根据权利要求1所述的雷沙吉兰透皮贴片，所述的亲水性聚合物基质，选自下列物质中的一种或二种或二种以上聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物、聚乙二醇及其衍生物、乙烯-醋酸乙烯共聚物及其衍生物、纤维素及其衍生物和聚羧乙烯及其衍生物。
5.根据权利要求1至4任一所述的雷沙吉兰透皮贴片，还可进一步包括至少一种疏水性的聚合物基质，所说的疏水性聚合物基质包括聚丙烯酸树脂及其衍生物或硅酮及其衍生物。
6.根据权利要求1至4任一所述的雷沙吉兰透皮贴片，进一步包括一层控释膜，其特征在于膜材料的湿蒸汽渗透率为100克/平方米/日至3000克/平方米/日。
7.根据权利要求5所述的雷沙吉兰透皮贴片，所说的膜材料选自下列物质中的至少一种聚乙烯及其衍生物、乙烯-醋酸乙烯共聚物及其衍生物、聚氨酯及其衍生物、聚氯乙烯及其衍生物。
8.根据权利要求1至4任一所述的雷沙吉兰透皮贴片，还可进一步包括一层膜，该膜至少具有一个小于贴片面积的孔。
9.根据权利要求1所述的雷沙吉兰透皮贴片，必要时还可包含一种PH调节剂或缓冲液。
10.根据权利要求7所述的雷沙吉兰透皮贴片，所说的PH调节剂选自下列酸性物质中的至少一种物质己二酸、己酸、丙酸、苯甲酸、苯乙酸、邻苯二甲酸、甲酸、次磷酸、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、冰醋酸、醋酸、乳酸、苹果酸、枸橼酸、盐酸、硫酸、硝酸、磺酸、甲磺酸、酒石酸、琥珀酸、硼酸、山梨酸、硅酸、对甲苯磺酸和苯磺酸，优选盐酸、甲磺酸和对甲苯磺酸。
11.根据权利要求7所述的雷沙吉兰透皮贴片，其中，所述的缓冲液选自下列溶液中的至少一种甲酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液和邻苯二甲酸盐缓冲液。
12.根据权利要求1所述的雷沙吉兰透皮贴片，还包括至少一种透皮促进剂。
13.根据权利要求1所述的雷沙吉兰透皮贴片，所说的透皮促进剂选自下列物质中的至少一种乙醇、丙二醇、油酸、油醇、亚油酸、月桂醇、月桂酸、肉豆蔻酸异丙酯和月桂氮唑酮。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗或预防神经系统疾病的雷沙吉兰(rasagiline)及其药物上可接受的盐的透皮药物贴片，包含雷沙吉兰或药物上可接受的盐，至少一种亲水性的聚合物基质，该贴片的pH值在不小于3.5到不大于6.5之间。该贴片具优越的稳定性和很好地控制雷沙吉兰的透皮释放的特性。
文档编号A61P25/16GK101606923SQ200810069850
公开日2009年12月23日 申请日期2008年6月20日 优先权日2008年6月20日
发明者林佳亮, 群 李, 李宏忠, 涛 张, 杰 邓, 斌 樊 申请人:重庆医药工业研究院有限责任公司