专利名称：富集氘的雷沙吉兰的制作方法
技术领域：
无
背景技术：
美国专利第5, 532,415 号、第 5，387，612 号、第 5，453，446 号、第 5,457, 133 号、第 5，599，991 号、第 5，744，500 号、第 5，891，923 号、第 5，668，181 号、第 5，576，353 号、第 5, 519, 061 号、 第 5, 786, 390 号、第 6, 316, 504 号、第 6，630, 514 号公开了 R(+)-N-块丙基-1-氨基茚满(“R-PAI”)，也称为雷沙吉兰(rasagiline)，和其用途。呈Img片剂形式的甲磺酸雷沙吉兰是以AZILECTf''购自梯瓦制药工业有限公司(Teva PharmaceuticalsIndustries Ltd.)(以色列佩克提克瓦(Petach Tikva, Israel))和灵北制药公司(H.Lundbeck A/S)(丹麦哥本哈根(Copenhagen, Denmark)),可用于治疗特发性帕金森氏病(idiopathic Parkinson's disease)。
发明内容
本发明提供一种具有以下结构的富氘化合物:
权利要求
1.一种具有以下结构的富氘化合物，
2.根据权利要求1所述的富氘化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为富集氘的，并且M口 R3各自为H。
3.根据权利要求1所述的富氘化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为H，并且R2和R3各自为富集氘的。
4.根据权利要求1所述的富氘化合物或其药学上可接受的盐，其中RpR2和R3各自为富集氣的。
5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的富氘化合物或其药学上可接受的盐，其中R1-R3中的至少一者富集氘而具有至少10%的同位素纯度。
6.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的富氘化合物或其药学上可接受的盐，其中R1-R3中的至少一者富集氘而具有至少50%的同位素纯度。
7.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的富氘化合物或其药学上可接受的盐，其中R1-R3中的至少一者富集氘而具有至少70%的同位素纯度。
8.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的富氘化合物或其药学上可接受的盐，其中R1-R3中的至少一者富集氘而具有至少90%的同位素纯度。
9.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的富氘化合物或其药学上可接受的盐，其中R1-R3中的至少一者富集氘而具有至少95%的同位素纯度。
10.根据权利要求1到9中任一权利要求所述的富氘化合物，所述富氘化合物呈游离碱形式。
11.根据权利要求1到9中任一权利要求所述的富氘化合物，所述富氘化合物呈药学上可接受的盐形式，其中所述药学上可接受的盐是选自由以下各物组成的群组:柠檬酸盐、甲磺酸盐、顺丁烯二酸盐、苹果酸盐、反丁烯二酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、磷酸盐、草酸盐和硫酸盐。
12.根据权利要求11所述的富氘化合物，所述富氘化合物呈甲磺酸盐或柠檬酸盐形式。
13.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1到12中任一权利要求所述的富氘化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
14.一种至少两种不同富氘化合物的混合物，每一化合物具有以下结构:
15.根据权利要求14所述的混合物，其中所述至少两种富氘化合物中至少一者具有以下结构:
16.根据权利要求14所述的混合物，其中所述至少两种富氘化合物中至少一者具有以下结构:
17.根据权利要求14所述的混合物，其中所述至少两种富氘化合物中至少一者具有以下结构:
18.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求14到17中任一权利要求所述的混合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
19.一种治疗有需要的个体的神经退化性病症的方法，所述方法包含向所述有需要的个体定期投予治疗有效量的剂型，所述剂型包含根据权利要求1到12中任一权利要求所述的富氘化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，从而有效地治疗所述个体。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述碱形式的富氘化合物的治疗有效量为每天.0.2-2.5mg0
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述碱形式的富氘化合物的治疗有效量为每天0.5mg。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述碱形式的富氘化合物的治疗有效量为每天Img0
23.根据权利要求20所述的方法，其中所述碱形式的富氘化合物的治疗有效量为每天2mg。
24.根据权利要求19到23中任一权利要求所述的方法，其中所述剂型为口服剂型。
25.根据权利要求19到23中任一权利要求所述的方法，其中所述剂型为透皮贴片。
26.根据权利要求19到25中任一权利要求所述的方法，其中所述神经退化性病症是选自由以下各项组成的群组:帕金森氏病(Parkinson’ sdisease)、腿不宁综合症、多系统萎缩症、进行性核上麻痹、青光眼、黄斑变性、听力损失、色素性视网膜炎和嗅觉功能障碍。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述神经退化性病症为帕金森氏病。
28.—种降低早期帕金森氏病患者的帕金森氏病的进展速率的方法，所述方法包含向早期帕金森氏病患者定期投予一定量的根据权利要求1到12中任一权利要求所述的富氘化合物或其药学上可接受的盐，所述量有效降低所述早期帕金森氏病患者的帕金森氏病的进展速率。`
29.一种用于制备具有以下结构的富氘化合物的方法，
30.根据权利要求29所述的方法，其中在步骤a)中，所述溶剂为乙醚。
31.根据权利要求29或30所述的方法，其中步骤b)包含以下步骤: i)使三乙胺与4-硝基苯-1-磺酰氯在第一溶剂存在下反应，获得
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述第一溶剂和所述第二溶剂各自为DCM并且所述第三溶剂为DMF。
33.根据权利要求31所述的方法，其中在步骤iii)中所述有机酸为2-巯基乙酸。
34.根据权利要求29或30所述的方法，其中步骤b)包含以下步骤:
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述第一溶剂和所述第三溶剂各自为THF并且所述第二溶剂为MeOH。
36.根据权利要求34所述的方法，其中在步骤ii)中所述催化剂为Pd/C。
37.根据权利要求29到36中任一权利要求所述的方法，其中所述手性分离方法为SFC或手性制备型HPLC结合SFC。
38.一种用于制备具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐的方法，
39.根据权利要求38所述的方法，其中在步骤b)中所述碱为固体K0H。
40.根据权利要求38或39所述的方法，其中所述第一溶剂和所述第二溶剂各自为乙醚并且所述第三溶剂为THF。
全文摘要
本发明提供氘化雷沙吉兰(rasagiline)、其盐和其用途。
文档编号A61K31/135GK103188933SQ201180051919
公开日2013年7月3日 申请日期2011年10月25日 优先权日2010年10月26日
发明者伊扎尔·巴哈, 安东·弗伦克尔, 维克多·皮尔雅汀斯盖 申请人:泰华制药工业有限公司