专利名称：布南色林中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药化学领域，特别涉及布南色林中间体4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9， 10-六氢环辛烷并吡啶-2 (IH)-酮的制备方法。
背景技术：
布南色林中间体是指4-(4-氟苯基)_5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡 啶-2 (IH)-酮，该化合物是新非典型抗精神病药物布南色林(blonanserin)合成过程中的重要中间体，其结构如下式所示
JP4099758A和EP0385237报道了式BNSL-C化合物的合成方法，该方法以3- (4-氟 苯基)_3氧代丙腈和环辛酮为原料，在多聚磷酸中反应得到4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9， 10-六氢环辛烷并吡啶-2 (IH)-酮，反应在120°C进行，如下反应式所示
据文献报道，该合成路线所提供的制备方法中，式BNSL-C化合物的收率为60%， 但本发明人按照上述文献方法制备4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡 啶-2(1H)-酮，收率仅为20%左右，与王俊芳(CN101747273)等发明人重复该发明专利时得 到的结果其收率17%左右情况类似。
在中国专利CN101747273中，王俊芳等发明人公布了改进方案，即先将3-(4-氟苯 基)_3氧代丙腈水解为3-(4-氟苯基)_3氧代丙酰胺，再与环辛酮用对甲苯磺酸脱水来制 备4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(1!1)-酮。该方法将收率提高到80%。我们按此方法研究时发现，在少量投料时能够做到83. 7%收率，但放大时收率降低， 就像其自身报道的一样，收率会降到71. 7%甚至63. 5%，详见CNlO 1747273的实施例2和 实施例3。
在实现本发明的过程中，发明人发现现有技术至少存在以下问题我们按 JP4099758A的方法研究时利用HPLC跟踪，发现该反应过程经历3- (4-氟苯基)-3氧代丙酰 胺中间体，之后转化为产品4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2 (IH)-酮， 但反应终止时产物复杂，难以分离，收率极低，产品质量也难以控制。之后按照文献布南色 林的合成1王俊芳等，中国医药工业杂志，2009，40 (4)，M7和CN101747273研究，发现 用多聚磷酸水解3- (4-氟苯基)-3氧代丙腈为3- (4-氟苯基)-3氧代丙酰胺的过程中，多聚 磷酸非常粘稠，用量也大，搅拌困难，放大时收率下降且环保处理难度大。此外，在3-(4-氟 苯基)-3氧代丙酰胺与环辛酮缩合过程中，少量投料效果好，放大时容易发生爆沸冲料，收 率下降。发明内容
本发明实施例的目的是针对上述现有技术的缺陷，提供一种搅拌顺畅，反应时间 缩短，后处理简化，放大投料时收率稳定的布南色林中间体的制备方法。
为了实现上述目的本发明采取的技术方案是一种布南色林中间体的制备方法， 该方法按照如下两个步骤依次进行
(1)3- (4-氟苯基)-3氧代丙腈用硫酸催化水解反应生成3- (4-氟苯基)_3氧代丙 酰胺；
(2) 3- (4-氟苯基)-3氧代丙酰胺和环辛酮反应得到4- (4_氟苯基)_5，6，7，8，9， 10-六氢环辛烷并吡啶-2 (IH)-酮。
其中，步骤( 在无水对甲苯磺酸催化下进行反应。
所述无水对甲苯磺酸经由一水对甲苯磺酸用甲苯共沸脱水制备得到。
所述硫酸的浓度为75 % -95 %。
所述硫酸的浓度为80 % -85 %。
其中，步骤(1)的反应温度为60_95°C，反应时间为0. 5-3小时。
其中，步骤(1)的反应温度为优选75_85°C，反应时间为1_2小时。
所述硫酸的体积与3-(4-氟苯基)-3氧代丙腈的重量比为2-8 1，优选3_4 1。
所述无水对甲苯磺酸与3-(4-氟苯基)_3氧代丙酰胺的摩尔比为1-2 1，优选 1-2 1。
其中，步骤O)的反应条件是反应温度为100-110°C，反应时间为3-8小时。
本发明实施例提供的技术方案带来的有益效果是
(1)用硫酸代替多聚磷酸催化水解制备3-(4-氟苯基)_3氧代丙酰胺，搅拌顺畅， 反应时间缩短，先收集沉淀再萃取水相，大大减少了萃取用有机溶剂的使用量，放大后收率 保持稳定。
(2)本发明用无水对甲苯磺酸代替一水对甲苯磺酸且在反应阶段，边反应边带水 促进反应完成，避免了爆沸，并在放大投料时收率保持稳定。放大后能将现有技术的63. 5% 收率(制备BNSL-B及BNSL-C两步总收率)提高到75%，BNSL-B指3-(4-氟苯基)-3氧代4丙酰胺。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步 地详细描述。
实施例1
(I)BNSL-A [3-(4-氟苯基)_3氧代丙腈的合成
在配有机械搅拌、温度计、回流冷凝管、干燥管、滴液漏斗的1000毫升四口瓶中， 加入480毫升甲苯。搅拌下将氢化钠(60%含量)40. 8克(1.02mol)、乙腈39.6克(0. 97mol) 加入到反应瓶中。滴加对氟苯甲酸甲酯的甲苯溶液75.0克(0.49mol)对氟苯甲酸甲酯溶 于72毫升甲苯中。滴加完毕，加热到90°C反应2小时后补加乙腈39. 6克(0. 97mol)，然后 90°C再反应5小时。TLC(Thin Layer Chromatography，薄层色谱)监测反应完成，冷却，抽 滤，得黄色钠盐。钠盐溶于840毫升水，分去上层少量甲苯，溶液橙红透明，搅拌下滴加3M的 盐酸317毫升，调至PH 5-6左右，出现大量沉淀。水相用二氯甲烷350毫升、200毫升、200 毫升分三次萃取，干燥浓缩有机相，得棕色固体68. 4克，收率86. 1%。熔点79. 5-82. 7 精制后熔点79. 0-81. 3°C。
元素分析(C9H6FN0)，实测值(计算值)=C66. 47 (66. 26)，H 3. 87 (3. 71), N 8. 61(8. 59)；
IH-NMR(CDC13) :7. 80-7. 94 (m，2H)，7. 26-7. 18 (m，2H)，4. 05 (2H)
ESI(M-I) 162. 2
(2) BNSL-B [3-(4-氟苯基)_3氧代丙酰胺的合成
在150毫升三口烧瓶中加入现配的约85%硫酸100毫升。60°C左右，分批加入 25. 0克(0. 15mol)BNSL-A。升温到75°C反应1小时，TLC显示反应完成。冷却。倾入搅拌 的200毫升冰水中，析出黄色固体，搅拌10分钟。过滤得固体和滤液，固体用100毫升水洗， 干燥，得淡黄色固体23. 1克，滤液用乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到黄色固体2. 5克。两 者合并得25. 6克，收率92. 1%。熔点118. 3-119. 7°C，精制后熔点118. 7-120. 8°C。
元素分析(C9H8FN02)，实测值(计算值)C59. 72 (59. 67)，H 4. 53 (4. 45)，N 7. 72(7. 73)；
IH-WR (CDC13/D20) 8. 07-8. 02 (m, 2H)，7. 20-7. 15 (m, 2H)，3. 94 (2H)
ESI(M-I) 180. 2
(3) BNSL-C4_ (4_氟苯基)_5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶_2 (IH)-酮的合 成
在配有机械搅拌、温度计、分水器、回流冷凝管的1000毫升四口瓶中，依次加入一 水对甲苯磺酸35.0克(0. 18mol)、甲苯450毫升；升温至110°C，回流，分出水3. 6毫升后几 乎不再出水，然后降温至65°C JnABNSL-B 18. 5克(0. 1 Omol)、环辛酮12. 9克(0. IOmol)， 用50毫升甲苯涮洗加料漏斗；升温至110°C，回流反应2小时，分出3. 6毫升水后不再出 水；再反应1小时，TLC监测反应完成。冷却至60°C，减压回收甲苯；于剩余物中加入二氯 甲烷300毫升、水IOOml充分振摇使之溶解，水层用100ml，50ml 二氯甲烷提取，二氯甲烷层 用200毫升水洗，90毫升饱和碳酸氢钠溶液洗涤。水洗至中性，二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，浓缩得类白色粗品24. 9克，用370毫升异丙醇重结晶，得白色结晶性固体22. 4克。收 率 80. 9%。熔点 235. 6-236. 9"C。
元素分析(C17H18FN0)，实测值(计算值)=C75. 25(75. 25), H 6.67(6.69)，N 5. 08(5. 16)；
IH-NMR(CDC13) :13. 34 (s，1H)，7. 29-7. 07 (m, 4H), 6. 32 (s, 1H)，2. 84-1. 20 (m, 12H)
ESI (M+l) 272. 4
以上步骤(2)、(3)两步总收率为74. 5% 0
实施例2
(I)BNSL-A [3-(4-氟苯基)_3氧代丙腈的合成
在配有机械搅拌、温度计、回流冷凝管、干燥管、滴液漏斗的2000毫升四口瓶中， 加入900毫升甲苯。搅拌下将氢化钠(60%含量)87. 7克(2. 19mol)、乙腈82. 9克(2. 02mol) 加入到反应瓶中。滴加对氟苯甲酸甲酯的甲苯溶液155. 6克(l.Olmol)对氟苯甲酸甲酯 溶于150毫升甲苯中。滴加完毕，加热到90°C反应2小时后补加乙腈82. 9克(2. 02mol), 然后90°C再反应5小时。TLC监测反应完成，冷却，抽滤，得黄色钠盐。钠盐溶于1680毫升 水，分去上层少量甲苯，搅拌下滴加3M的盐酸695毫升，调至PH = 5左右，出现大量沉淀。 抽滤，得浅黄色固体139. 0克，水相用二氯甲烷萃取，浓缩得12. 8克，两者合并得151. 8克， 收率92. 2%。
(2) BNSL-B [3-(4-氟苯基)_3氧代丙酰胺的合成
在500毫升三口烧瓶中加入30毫升水，搅拌下加入150毫升98%浓硫酸，配成约 80%硫酸；60°C左右，分批加入75. 0克(0. 46moDBNSL-A0升温到80°C反应1. 5小时，TLC 显示反应完成。冷却。倾入搅拌的600毫升冰水中，析出黄色固体，搅拌10分钟。过滤，150 毫升水洗，干燥，得淡黄色固体68. 7克，水相用乙酸乙酯萃取，浓缩，得到黄色固体7. 6克。 两者合并得76. 3克，收率91. 6%。
(3) BNSL-C4_ (4_氟苯基)_5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶_2 (IH)-酮的合 成
在配有机械搅拌、温度计、分水器、回流冷凝管的1000毫升四口瓶中，依次加入一 水对甲苯磺酸41. 0克(0. 22mol)、甲苯450毫升；升温至110°C，回流，分出水3. 8毫升后几 乎不再出水，然后降温至65°C JnABNSL-B 26. 0克(0. 14mol)、环辛酮18. 1克(0. 14mol)， 用50毫升甲苯涮洗加料漏斗；升温至110°C，回流反应4小时，分出4. 7毫升水后不再出水； TLC监测，反应完成。冷却至60°C，减压回收甲苯；于剩余物中加入二氯甲烷400毫升、水 140ml充分振摇使之溶解，水层用100ml，50ml 二氯甲烷提取，二氯甲烷层用180毫升饱和碳 酸氢钠溶液洗涤。水洗至中性，二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，浓缩得类白色粗品33. 9克， 用500毫升异丙醇重结晶得白色结晶性固体31. 9克。收率82. 0%
以上步骤(2)、(3)两步总收率为75. 1% ο
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和 原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
权利要求
1.一种布南色林中间体的制备方法，该方法按照如下两个步骤依次进行(1)3-(4-氟苯基)_3氧代丙腈用硫酸催化水解反应生成3-(4-氟苯基)_3氧代丙酰胺；(2)3- (4-氟苯基)-3氧代丙酰胺和环辛酮反应得到4- (4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六 氢环辛烷并吡啶-2 (IH)-酮。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤( 在无水对甲苯磺酸催化下 进行反应。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述无水对甲苯磺酸经由一水对甲 苯磺酸用甲苯共沸脱水制备得到。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述硫酸的浓度为75%-95%。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述硫酸的浓度为80%-85%。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度为60-95°C，反 应时间为0. 5-3小时。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度为优选 75-85°C，反应时间为1-2小时。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硫酸的体积与3-(4-氟苯基)-3 氧代丙腈的重量比为2-8 1。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述无水对甲苯磺酸与3-(4-氟苯 基)-3氧代丙酰胺的摩尔比为1-2 1。
10.根据权利要求1-9任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤O)的反应条件是 反应温度为100-110°C，反应时间为3-8小时。
全文摘要
本发明公开一种布南色林中间体的制备方法，该方法按照以下两个步骤依次进行；(a)3-(4-氟苯基)-3氧代丙腈用硫酸催化水解生成3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺；(b)3-(4-氟苯基)-3氧代丙酰胺和环辛酮用无水对甲苯磺酸催化反应得到4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮。按照本发明方法，制备4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮的收率由63.5％提高到75％左右。
文档编号C07D221/04GK102030707SQ20101054601
公开日2011年4月27日 申请日期2010年11月12日 优先权日2010年11月12日
发明者王仲荪 申请人:深圳万和制药有限公司