专利名称：卡巴他赛的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种前列腺癌药物卡巴他赛的合成方法，属于药物合成领域。
背景技术：
美国癌症学会统计，前列腺癌占到了美国每年新确诊癌症病例的四分之一，是美国男性第二大癌症死亡原因，仅次于肺癌。2010年确诊的前列腺癌病患约22万，有超过32，000 例患者死于该病。在欧洲，每年的死亡数字是27，000例，但全球前列腺癌死亡数远远超过这个数字。由于前列腺癌的发病年龄通常较晚，因而患者人群呈现出老龄化趋势。前列腺癌药物的市场前景十分广阔。市场调研公司Decision Resources预计，前列腺癌药物的市场价值将从2009年的近40亿美元，增长至2014年的57亿美元；2019年将进一步增至87 亿美元。延长晚期前列腺癌患者的存活期一直是个医学难题。激素难治性、去势抵抗性或雄激素非依赖性等是这个难题的关键因素。1996年，加拿大国家癌症研究所报道，与单独应用泊尼松相比，泊尼松配用米托蒽醌(Mitoxantrone)可改善患者的生活质量、缓解症状，改善的中位时间为6个月，但对延长存活期几乎无益。2004年，美国西南肿瘤协作组(SWOG) 发现，多西他赛(Taxotere)加上米托蒽醌可以延长患者2-3个月存活期。因此，这个成为了晚期前列腺癌的治疗标准。
权利要求
1.一种卡巴他赛的制备方法，其特征在于按照下述步骤进行(1)异冰片在无水吡啶和催化量二甲氨基吡啶作用下，与在四氢呋喃中加热回流20小时，生成氯代乙酸异冰片； 其中所述的异冰片与无水吡啶的摩尔比为1 :1_5，异冰片与氯代乙酰氯无水吡啶的摩尔比为 1 1"5 ；(2)氯代乙酰氯无水吡啶和甲酸钠及催化量四丁基溴化铵在甲苯中加热回流两天，生成甲酸酯乙酸异冰片，所得产物溶于甲醇中，并加入催化量浓盐酸后，在室温搅拌4小时， 经过过滤、洗涤、干燥后处理步骤和柱层析纯化后，得到羟基乙酸酯异冰片；其中所述的氯代乙酰氯无水吡啶和甲酸钠的摩尔比为1 :1-10 ；(3)室温下，羟基乙酸酯异冰片再与叔丁基二甲基氯硅烷(TBS-Cl)在三乙胺和二甲氨基吡啶存在下反应，得到TBS保护的羟基乙酸酯异冰片，其中所述的羟基乙酸酯异冰片与叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1:1-3;(4)TBS保护的羟基乙酸酯异冰片与三甲硅基苯亚胺的四氢呋喃溶液在-78° C反应 16小时，经过洗涤、干燥后处理步骤和柱层析纯化后，得到3-(叔丁基二甲硅氧基)-4-苯基氮杂环丁-2-酮，其中TBS保护的羟基乙酸酯异冰片与三甲硅基苯亚胺的摩尔比为1 :1-3， 其中所述的反应温度为-100° C —50° C;(5)3-(叔丁基二甲硅氧基)-4-苯基氮杂环丁 -2-酮与二叔丁基碳酸二酯在三乙胺和二甲氨基吡啶存在下，于室温反应2小时，即生成(3R，4S)-1-(叔丁氧碳酸酯基)-3-(叔丁基二甲硅氧基)-4-苯基氮杂环丁 -2-酮；其中所述3-(叔丁基二甲硅氧基)-4-苯基氮杂环丁 -2-酮与二叔丁基碳酸二酯的摩尔比为1 :1 一 5 ；(6)对10-巴卡丁III中C-7和C-IO位羟基的甲醚化反应，得到7，10-二甲氧基-10-巴卡丁 III，其中所述的甲基化试剂为硫酸二甲酯、碘甲烷或Meerwein’ s盐，其中所述的 10-巴卡丁 III与碘甲烷的摩尔比为1 :2-100，其中所述的碱为氢化钠、氢化钾、六甲基二硅氮烷锂盐、六甲基二硅氮烷钠盐或六甲基二硅氮烷钾盐；其中所述的反应温度为-78° C -25° C，其中所述的反应用溶剂是四氢呋喃、二氧硫环或二甲基甲酰胺；(7)在碱性条件下，7，10-二甲氧基-10-巴卡丁III与(3R，4S)-i3-内酰胺6在四氢呋喃中并-20° C温度下反应，生成卡巴他赛前体；其中所述的7，10- 二甲氧基-10-巴卡丁 III与LiHMDS的摩尔比为1 :1-3，其中所述的7，10-二甲氧基-10-巴卡丁 III与 (3R, 4S)-i3-内酰胺的摩尔比为1 :1_5，其中所述的碱为氢化钠、氢化钾、六甲基二硅氮烷锂盐、六甲基二硅氮烷钠盐或六甲基二硅氮烷钾盐；其中所述的反应温度从为-78° C -25° C，其中所述的反应用溶剂为四氢呋喃、二氧硫环或二甲基甲酰胺；(8)将卡巴他赛前体溶于四氢呋喃中，在0°C下滴加四丁基铵氟化盐四氢呋喃溶液，搅拌反应10分钟，进一步后处理和重结晶纯化后，得到卡巴他赛，其中所述的卡巴他赛前体与四丁基铵氟化盐的摩尔比为1 :1_3，其中所述的反应温度为-40° C — 25° C，其中所述的反应用溶剂为四氢呋喃、二氧硫环或二甲基甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的一种卡巴他赛的制备方法，其特征在于其中步骤(1)其中所述异冰片与无水吡啶的摩尔比为1 :1 ；异冰片与氯代乙酰氯无水吡啶的摩尔比为1 :2 ； 其中步骤(2)中所述的氯代乙酰氯无水吡啶和甲酸钠的摩尔比为1 :4;其中步骤(3)中所述的羟基乙酸酯异冰片与叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1 :1. 2 ；其中步骤(4)中TBS 保护的羟基乙酸酯异冰片与三甲硅基苯亚胺的摩尔比为1 :1. 1 ；其中所述的反应温度为-78° C — 25° C;其中步骤(5)中所述3-(叔丁基二甲硅氧基)-4-苯基氮杂环丁-2-酮与二叔丁基碳酸二酯的摩尔比为1 :1. 5 ；其中步骤(6)中所述的甲基化试剂为碘甲烷；其中所述的10-巴卡丁 III与碘甲烷的摩尔比为1 :10 ；其中所述的碱为氢化钾、六甲基二硅氮烷锂盐；其中所述的反应温度为-40° C一一5° C;其中所述的反应用溶剂是四氢呋喃；其中步骤(7)中所述的7，10- 二甲氧基-10-巴卡丁 III与六甲基二硅氮烷锂盐的摩尔比为1 :1. 1 ；其中所述的7，10-二甲氧基-10-巴卡丁 III与(3I ，4S)-i3-内酰胺的摩尔比为1 :1. 5 ；其中所述的碱为氢化钠、六甲基二硅氮烷锂盐；其中所述的反应温度为-30° C-O0 C;其中所述的反应用溶剂为四氢呋喃；其中步骤(8)中所述的卡巴他赛前体与四丁基铵氟化盐的摩尔比为1:1. 2;其中所述的反应温度为-10° C— 10° C;其中所述的反应用溶剂为四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的一种卡巴他赛的制备方法，其特征在于其中步骤(8)中使用 HF/吡啶体系或盐酸/醇体系也能脱去卡巴他赛前体溶中的硅烷保护基，生成卡巴他赛。
全文摘要
本发明卡巴他赛的合成方法，属于药物合成领域。以Oppolzer试剂为手性源，经过五步反应，得到98%ee的(3R,4S)-β-内酰胺。在合适的碱作用下，选择性地对10-巴卡丁III中C-7和C-10位羟基进行甲醚化，一步得到了7,10-二甲氧基-10-巴卡丁III。接着，β-内酰胺在碱性条件下对7,10-二甲氧基-10-巴卡丁III酯化，并经过脱去保护基步骤，得到了99%纯度的卡巴他赛。本发明的合成方法步骤简短，条件温和。
文档编号C07D305/14GK102285947SQ20111016256
公开日2011年12月21日 申请日期2011年6月17日 优先权日2011年6月17日
发明者孙小强, 杨海涛, 缪春宝, 陈新 申请人:常州大学