专利名称：一种卡巴他赛的制备方法
技术领域：
本发明属于医药工程领域，具体的说，是一种卡巴他赛的制备方法。
背景技术：
卡巴他赛英文名Cabazitaxel (JEVTANA)是一种紫杉烷类化合物，与抗癌药物紫杉醇和多烯紫杉醇结构相似。2010年6月17日，美国食品药品管理局(FDA)批准赛诺菲-安万特公司的新药cabazitaxelCJevtana)与泼尼松(Prednisone)联用治疗晚期前列腺癌。卡巴他赛 Cabazitaxel是第一个在使用常用晚期前列腺癌药物多烯紫杉醇无效甚至病情加重时首选的治疗晚期、抗激素型前列腺癌的药物。卡巴他赛Cabazitaxel为去势抵抗性前列腺癌患者提供了一种新型治疗，这给前列腺癌患者带来了希望，虽然只获得了中度收益，但证实了前列腺癌免疫治疗的有效性。进入III期试验的治疗策略，包括对雄激素受体信号更强有力的抑制，骨转移中新型信号通路的调节(这会影响到90%以上的晚期前列腺患者)，以及加强抗肿瘤免疫。目前合成卡巴他赛的主要工艺为赛诺菲-安万特公司的专利合成工艺，采用 10-DABI11 (10-脱乙酰基巴卡丁三)为原料，对其7位和10位上羟基选择性甲基化后得到 7，10-二甲氧基-10-DABIII，然后与各种多西他赛侧链之一缩合水解后得到目标产物卡巴他赛(7，10- 二甲氧基多西他赛)，该工艺已申请专利，工艺复杂，反应条件苛刻，收率较低。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种卡巴他赛的制备方法，以克服现有卡巴他赛制备方法所存在的上述缺点和不足。目前的卡巴他塞生产成本高，售价不菲，本发明了提供了一种新的卡巴他塞合成方法，可大幅节约生产成本，降低患者的医疗费用等，具有较好的经济效益和重要的社会效益。本发明的简单原理本发明采用合成卡巴他塞的路线是以化合物1(如反应式)为原料，将7，10 位的保护基团脱去，然后双甲基化，最后13位侧链开环即可得到化合物4，即卡巴他赛本发明所需要解决的技术问题，可以通过以下技术方案来实现一种卡巴他赛的制备方法，包括以下步骤(1)、将化合物1通过脱保护，将7，10位的羟基释放出来；(2)、在紫杉烷13位已接上侧链，再在7，10位双甲基化；(3)、再将13位上的侧链开环，得到化合物4，即卡巴他赛Cabazitaxel ；反应式如下
权利要求
1. 一种卡巴他赛的制备方法，包括以下步骤(1)、将化合物1通过脱保护，将7，10位的羟基释放出来；(2)、在紫杉烷13位已接上侧链，再在7，10位双甲基化；(3)、再将13位上的侧链开环，得到化合物4，即卡巴他赛Cabazitaxel； 反应式如下
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤⑴中，将溶剂，加热至45°C， 加入化合物1及锌粉加入到上述溶液中，反应约5min，TLC检测原料反应完全，将反应液过滤，滤液倒入冷却的水中，搅拌，过滤得白色固体，乙酸乙酯溶解后用碱溶液将有机相调至中性，取有机相，洗涤、干燥、浓缩、纯化，得化合物2。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤( 中，容器内气体用氩气置换， 加入THF，冷却至-10°C，取NaH快速加入上述THF中，取干燥的化合物2加入上述混合物中， 搅拌，取MeI注入反应液中，逐步升温至30°C，保持反应7h，TLC检测，原料反应完全，将反应液倒入NH4Cl溶液中淬灭，乙酸乙酯萃取，洗涤、干燥、浓缩、纯化得到化合物3。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，将化合物3溶于溶剂，室温搅拌，加入TsOH反应0. 5h，TLC检测原料反应完全，加入NaHCO3溶液至反应液中，再加入饱和食盐水洗涤、乙酸乙酯萃取，洗涤、干燥、浓缩、纯化得化合物4，即卡巴他赛。
5.根据权利要求2或3或4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)-03)中所述洗涤、 干燥、浓缩、纯化是用饱和食盐水洗涤有机相3遍，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至无液滴滴出，柱层析纯化。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述溶剂为甲醇、醋酸或者其组合。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述碱溶液为NaHCO3溶液。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述溶剂为甲醇。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，制备的化合物4，还重复结晶，得卡巴他赛。
全文摘要
一种卡巴他赛的制备方法，包括(1)将化合物1通过脱保护，将7，10位的羟基释放出来；(2)在紫杉烷13位已接上侧链，再在7，10位双甲基化；(3)再将13位上的侧链开环，得到化合物4，即卡巴他赛Cabazitaxel；反应式如下本发明使用原料简单易得；采用三步反应的新工艺，工艺简单，收率高，成本低；获得的产品纯度高，可达99.5％以上。
文档编号C07D305/14GK102311410SQ201110293499
公开日2012年1月11日 申请日期2011年9月29日 优先权日2011年9月29日
发明者仝泽彬, 尹中船, 张伟中, 张爱平, 王权勇, 蔡志香, 高卅, 黄武 申请人:上海恒和医药科技有限公司