专利名称：卡巴培南类抗菌剂的制造方法
技术领域：
本发明涉及具有优良抗菌活性的具有1-烷基吡咯烷结构的卡巴培南(carbapenem)类抗菌剂的制造方法、其有用的合成中间体5-烷基-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮及其盐、以及它们的制造方法。
背景技术：
一直以来，已经知道各种具有优异抗菌活性的具有1-烷基吡咯烷结构的卡巴培南类抗菌剂。例如，特开平11-71277号公报中记载了具有1-烷基吡咯烷结构的卡巴培南类抗菌剂及其制造方法。但是，该公报所记载的制造方法是使卡巴培南类抗菌剂中的3个部分结构分阶段结合，而与之相对，本发明所涉及的具有1-烷基吡咯烷结构的卡巴培南类抗菌剂的制造方法则是通过所谓的单罐合成使3个部分结构在一个阶段连续结合，在这一点上两种方法是不同的。
另外，Heterocycles，41卷，147页(1995年)上记载了具有氮原子上无取代基的吡咯烷结构的卡巴培南类抗菌剂(美罗培南)及其制造方法。该文献所记载的制造方法与本发明所涉及的制造具有1-烷基吡咯烷结构的卡巴培南类抗菌剂的方法，其起始原料都是2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮衍生物，在这一点上两者是相通的。但是，所述该文献中记载的制造方法的起始原料其结构中氮原子上具有羰基类保护基对硝基苄氧基羰基，该氮原子的亲核性被减弱，可防止发生副反应，而本发明所涉及的制造方法中的起始原料为其结构中氮原子具有亲核性、其化学性质不同的物质，因此可能会伴随发生副反应，降低收率。而且，所述该文献中所记载的合成例的规模极小(以69％的收率由原料制得315mg产物的例子)，因而不清楚该文献所记载的卡巴培南类抗菌剂的制造方法是否能够应用于本发明所涉及的具有1-烷基吡咯烷结构的卡巴培南类抗菌剂的大量合成。
已知各种制造2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮衍生物的方法。例如，J.Org.Chem.，46卷，4182页(1981年)和Chem.Pharm.Bull.，20卷，543页(1972年)上记载了2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮的氮原子被乙酰基保护的化合物及其制造方法。但是，该文献所记载的制造方法在分子内环化步骤中使用了N，N’-二环己基碳二亚胺这样的后处理非常困难的缩合剂，因此不适用于大量合成。
卡巴培南类抗菌剂在具有优异抗菌活性的同时，其化学结构通常较复杂。因此，对于本发明所涉及的具有1-烷基吡咯烷结构的卡巴培南类抗菌剂，谋求开发出更经济、更容易、安全性高且适于大量合成的合成路线的架构。
本发明所涉及的5-烷基-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮是实现上述目的的具有1-烷基吡咯烷结构的卡巴培南类抗菌剂的合成路线中非常重要的中间体化合物，也希望开发出经济、容易、安全并且能够大量制造该化合物的方法。
发明内容
为解决上述课题，本发明的发明者们对具有1-烷基吡咯烷结构的卡巴培南类抗菌剂的合成路线进行了各种研究，发现将5-烷基-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮及其盐用作合成中间体的本发明所涉及的合成路线是解决上述课题的很好的合成路线。
另外，本发明的发明者们对5-烷基-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮及其盐的制造方法进行了各种研究，发现使顺式-2-羧基-4-巯基-1-烷基吡咯烷或其盐在酸酐存在下进行分子内脱水缩合的方法是解决上述课题的很好的合成路线，从而完成了本发明。
本发明是通过使式
[式中，R1表示C1-C3烷基。]所示化合物(1)或其盐、式 [式中，R2和R3各自独立表示氢原子或有机残基，或者R2和R3也可以同与其相连的氮原子一起形成环。]所示化合物(2)或其盐以及式 [式中，L表示离去基团，羟基和羧基可以各自独立地被保护。]所示化合物(3)或其盐反应，制造式 [式中，R1、R2和R3表示与上述相同的意义，羟基和羧基可以各自独立地被保护。]所示卡巴培南类抗菌剂(4)或其盐的方法。
这里，R1中的“烷基”为直链或支链的饱和烃基，R1中的C1-C3烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基，优选C1-C2烷基，更优选甲基。
只要式-N(R2)(R3)所示基团中的氮原子具有亲核性，并且具有式-N(R2)(R3)所示结构的卡巴培南类抗菌剂(4)或其盐具有良好抗菌作用，则对R2和R3中的“有机残基”没有特别限定，例如可以是氢原子；被取代的或无取代的低级烷基、低级链烯基或低级炔基；被取代的或无取代的环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基或环烷基炔基；被取代的或无取代的芳烷基、芳烯基或芳炔基；以及被取代的或无取代的杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基或杂环基炔基。R2和R3中的“被取代的或无取代的低级烷基、低级链烯基或低级炔基”具有1-6个碳原子，其例子有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2-丙烯基、2-丁烯基、乙炔基、2-丁炔基、2-羟基乙基、2-氯乙基、2-甲氧基乙基、3-戊烯基和4-己炔基。R2和R3中的“被取代的或无取代的环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基或环烷基炔基”的环烷基环中具有3-6个碳原子，并且烷基、烯基或炔基部分具有1-6个碳原子，其例子有环戊基、环己基、2-环丁基乙基、6-环己基己基、2-(4-甲氧基环己基)乙基、5-(3-溴代环戊基)戊基、5-环戊基-4-戊烯基和6-环己基-3-己炔基。R2和R3中的“被取代的或无取代的芳烷基、芳烯基或芳炔基”的芳基部分是被取代的或无取代的苯基，并且烷基、烯基或炔基部分具有1-3个碳原子，其例子有苄基、对硝基苄基、对氯代苄基、2-苯基乙基、肉桂基和3-环戊基-2-丙炔基。R2和R3中的“被取代的或无取代的杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基或杂环基炔基”具有选自氧、氮和硫的1-4个杂原子，并且与其杂环部分相连的烷基、烯基或炔基部分具有1-6个碳原子，其例子有2-、3-或4-吡啶基低级烷基、2-、4-或5-吡啶基低级烷基、3-(2-吡啶基)-2-丙烯基、4-(3-吡啶基)-2-丁炔基、N-甲基-2-、3-或4-哌啶基、N-丙基-2-或3-吗啉基、N-甲基-2-或3-硫代吗啉基、N-乙基-2-、3-或4-哌啶基低级烷基、N-丙基-2-或3-吗啉基低级烷基、N-甲基-2-或3-硫代吗啉基低级烷基、6-(N-甲基-2-哌啶基)-3-己烯基和6-(N-甲基-2-哌啶基)-3-己炔基。
只要式-N(R2)(R3)所示基团中的氮原子具有亲核性，并且具有式-N(R2)(R3)所示结构的卡巴培南类抗菌剂(4)或其盐具有良好抗菌作用，则对R2和R3中的“R2和R3同与其相连的氮原子一起形成的环”没有特别限定，例如，式
[式中，n表示0、1或2，p表示0、1或2，Ra表示氢原子或C1-C4烷基，B表示亚苯基、亚苯基烷基(该烷基部分为C1-C3烷基)、亚环己基、亚环己基烷基(该烷基部分为C1-C3烷基)或可具有1-3个取代基的C1-C5亚烷基{该取代基为氨基、羟基、环己基烷基(该烷基部分为C1-C3烷基)、C1-C4烷基、苯基或苄基。}，Rb表示氢原子或C1-C4烷基，Rc表示式-C(＝NH)Rd所示基团{式中，Rd表示氢原子、C1-C4烷基或式-NReRf所示基团(式中，Re和Rf相互独立表示氢原子或C1-C4烷基。)}，优选n为0或1，p为0或1，Ra为氢原子、甲基或乙基，B为1，4-亚苯基、1，4-亚环己基甲基、亚甲基、甲基亚甲基(-CH(CH3)-)、亚乙基、亚丙基或2-羟基亚丙基，Rb为氢原子、甲基或乙基，Rc为亚胺甲基、亚胺乙基或脒基，更优选n为0或1，p为0，Ra为氢原子或甲基，B为亚甲基、甲基亚甲基(-CH(CH3)-)、亚乙基、亚丙基或2-羟基亚丙基，
Rb为氢原子或甲基，Rc为脒基，更进一步优选n为0或1，p为0，Ra为氢原子，B为亚甲基、甲基亚甲基(-CH(CH3)-)或亚乙基，Rb为氢原子，Rc为脒基。]这样R2和R3为与氮原子一起形成可具有取代基的饱和杂环的基团，优选R2和R3为与氮原子一起形成可具有取代基的吡咯烷基的基团。
L中的“离去基团”只要是例如特开平11-71277号公报中所记载那样的作为普通的亲核残基离去的基团，则对其没有特别限定，例如可以是氯、溴、碘等卤素原子；三氯甲氧基等三卤代甲氧基；甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等低级链烷磺酰氧基；三氟甲磺酰氧基、五氟乙磺酰氧基等卤代低级链烷磺酰氧基；苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基等芳磺酰氧基；或者二苯基磷酰氧基等芳基磷酰氧基。优选二芳基磷酰氧基，更优选二苯基磷酰氧基(O-P(＝O)(OPh)2)。
化合物(1)具有叔胺，可以与酸性化合物形成盐。所述酸性化合物可以是例如氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸等无机酸类；甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、邻苯二甲酸等有机羧酸类；或者甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机磺酸类。优选无机酸类，更优选盐酸或硫酸。
化合物(2)为胺化合物，因而可与酸性化合物形成盐。所述酸性化合物可以是例如氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸类；甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、邻苯二甲酸等有机羧酸类；或者甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机磺酸类。优选无机酸类。
化合物(3)具有羧基，可与碱性物质形成盐。这样的盐可以是例如钠盐、钾盐、锂盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；或者铵盐等无机盐。优选锂盐、钠盐、钾盐或镁盐。
当卡巴培南类抗菌剂(4)可与酸性化合物形成盐时，所述酸性化合物可以是例如氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸等无机酸类；甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、邻苯二甲酸等有机羧酸类；或者甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机磺酸类，优选无机酸类，更优选盐酸、硫酸或碳酸。
卡巴培南类抗菌剂(4)具有羧基，可与碱性物质形成盐。这样的盐可以是例如钠盐、钾盐、锂盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；或者铵盐，优选锂盐、钠盐、钾盐或镁盐。
另外，当化合物(3)的羟基和羧基任何一方或者两者都被保护时，使化合物(2)或其盐以及化合物(3)依次与化合物(1)或其盐作用，然后除去该保护基，可以获得化合物(4)或其盐。
本发明是使酸酐与式 [式中，R1表示C1-C3烷基。]所示化合物(1)或其盐以及式 [式中，R1表示C1-C3烷基。]所示化合物(5)或其盐作用，制造式
[式中，R1表示与上述相同的意义。]所示化合物(1)或其盐的方法。
当化合物(5)形成盐时，这样的盐可以是叔胺部分与酸性化合物形成的盐、羧基与碱性化合物形成的盐或者羧基的金属盐中的任何盐。
化合物(5)与酸性化合物形成盐时，所述酸性化合物可以是例如氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸类；甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、邻苯二甲酸等有机羧酸类；或者甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机磺酸类，优选无机酸类，更优选盐酸或硫酸。
化合物(5)与碱性化合物形成盐时，所述碱性化合物可以是例如氨；或者甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、二异丙胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、1-甲基吡咯烷、1-甲基哌啶、4-甲基吗啉、咪唑、1-甲基咪唑、1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、乙二胺、哌嗪和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(Dabco)等有机胺类。优选有机胺类，更优选三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉。
当化合物(5)以羧基形成金属盐时，这样的金属可以是例如锂、钠、钾、铯等碱金属；或者镁、钙、钡等碱土金属。优选锂、钠、钾或镁。
当化合物(5)形成盐时，这样的盐优选叔胺部分与酸性化合物形成的盐，更优选化合物(5)的盐酸盐或者化合物(5)的硫酸盐。
本发明所涉及的化合物(1)的分子内具有两个不对称碳原子，存在(2S，4S)构型或(2R，4R)构型的立体异构体，而本发明包括各种异构体及其任意比例的混合物。化合物(1)中，优选(2S，4S)构型。
本发明所涉及的化合物(5)的分子内也具有2个不对称碳原子，存在4个立体异构体，优选(2S，4S)构型或(2R，4R)构型的旋光异构体，更优选(2S，4S)构型。
本发明所涉及的化合物会有放置于大气中，或者通过重结晶吸收水分，附着吸附水而形成水合物的情况。本发明所涉及的化合物(1)-(5)和它们的盐包括各种这样的水合物。
本发明所涉及的化合物有时会吸收其它种类的溶剂，形成溶剂化物。本发明所涉及的化合物(1)-(5)和它们的盐包括各种这样的溶剂化物。
本发明所涉及的具有1-烷基吡咯烷结构的卡巴培南类抗菌剂的制造方法可如下所示实现。
上式中，R1、R2、R3和L表示与前述相同的意义。
A法可通过在惰性溶剂中，在碱存在下，使化合物(2)或其盐和化合物(3)或其盐在同一反应容器中与化合物(1)或其盐作用而实现，优选通过使化合物(2)或其盐和化合物(3)或其盐依次作用来实现。
另外，如果需要，可以将化合物(2)的R2和R3中的官能团以及化合物(3)的羟基和羧基保护起来。
化合物(3)的羟基的保护基例如为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基(pentanoyl)、新戊酰基、戊酰基(valeryl)、异戊酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、3-甲基壬酰基、8-甲基壬酰基、3-乙基辛酰基、3，7-二甲基辛酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、1-甲基十五烷酰基、14-甲基十五烷酰基、13，13-二甲基十四烷酰基、十七烷酰基、15-甲基十六烷酰基、十八烷酰基、1-甲基十七烷酰基、十九烷酰基、二十烷酰基和二十一烷酰基之类的烷基羰基，丁二酰基、戊二酰基、己二酰基之类的羧基化烷基羰基，氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基之类的卤代低级烷基羰基，甲氧基乙酰基之类的低级烷氧基低级烷基羰基，(E)-2-甲基-2-丁烯酰基之类的不饱和烷基羰基等“脂肪族酰基”；苯甲酰基、α-萘甲酰基、β-萘甲酰基之类的芳基羰基，2-溴苯甲酰基、4-氯苯甲酰基之类的卤代芳基羰基，2，4，6-三甲基苯甲酰基、4-甲苯甲酰基之类的低级烷基化芳基羰基，4-茴香酰基之类的低级烷氧基化芳基羰基，2-羧基苯甲酰基、3-羧基苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基之类的羧基化芳基羰基，4-硝基苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基之类的硝基化芳基羰基，2-(甲氧基羰基)苯甲酰基之类的低级烷氧基羰基化芳基羰基，4-苯基苯甲酰基之类的芳基化芳基羰基等“芳族酰基”；四氢吡喃-2-基、3-溴代四氢吡喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-2-基、4-甲氧基四氢噻喃-4-基等“四氢吡喃基或四氢噻喃基”；四氢呋喃-2-基、四氢噻吩-2-基等“四氢呋喃基或四氢噻吩基”；三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基之类的低级烷基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基、苯基二异丙基甲硅烷基之类的被1个或2个芳基取代的三低级烷基甲硅烷基等“甲硅烷基”；甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基之类的低级烷氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基之类的低级烷氧基化低级烷氧基甲基，2，2，2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基之类的卤代低级烷氧基甲基等“烷氧基甲基”；1-乙氧基乙基、1-(异丙氧基)乙基之类的低级烷氧基化乙基，2，2，2-三氯乙基之类的卤化乙基等“取代乙基”；苄基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基之类的被1-3个芳基取代的低级烷基，4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、3，4，5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰基苄基、甲基、胡椒基之类被1-3个芳基取代，而其中芳基环上又被低级烷基、低级烷氧基、卤素、氰基取代的低级烷基等“芳烷基”；甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丁氧基羰基之类的烷氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基之类被卤素或三低级烷基甲硅烷基取代的低级烷氧基羰基等“烷氧基羰基”；乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基等“烯氧基羰基”；苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基之类芳环可被1或2个低级烷氧基或硝基取代的“芳烷氧基羰基”，优选脂肪族酰基。
化合物(3)的羧基的保护基例如为苄基、对硝基苄基、三甲基苄基之类可具有取代基的苄基；或者烯丙基、2-氯烯丙基、2-甲基烯丙基等2位上可具有取代基的烯丙基，优选可具有取代基的苄基，更优选对硝基苄基。
本方法中所用的碱可以是例如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉、4-乙基吗啉、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1-甲基咪唑、1，2-二甲基咪唑之类的有机碱类；或者氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠之类的无基碱类，优选二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠。
本方法中所用的溶剂只要是不阻碍反应，一定程度上溶解原料的溶剂即可，对其没有特别限定，例如可以是乙腈等腈类；甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等醇类；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯类；二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类；苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类；水；或者上述溶剂的任意比例的混合物，优选腈类、酰胺类、亚砜类、含水酰胺类或含水亚砜类，更优选酰胺类、亚砜类或含水亚砜类，更进一步优选二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或含水二甲基亚砜。
反应温度主要随反应溶剂不同而不同，通常为-50℃至100℃，优选10℃至50℃。
反应时间随反应溶剂、反应温度不同而不同，通常为1小时至60小时，优选4小时至30小时。
当化合物(2)的R2和R3中的官能团以及化合物(3)的羟基和羧基处于被保护状态时，可以在反应结束后，通过本领域技术人员已知的方法除去该保护基而得到作为卡巴培南类抗菌剂的化合物(4)。例如，化合物(3)的羟基的保护基为甲硅烷基时，可以通过用氟化四丁基铵、氢氟酸、氢氟酸-吡啶、氟化钾等生成氟阴离子的化合物处理，或者用乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等有机酸或盐酸等无机酸处理来除去保护基。化合物(3)的羟基的保护基为芳烷基或芳烷氧基羰基时，可以通过在溶剂中使之与还原剂接触(优选在催化剂存在下于常温进行催化还原)或者使用氧化剂来除去保护基。化合物(3)的羟基的保护基为脂肪族酰基、芳族酰基或烷氧基羰基时，可以通过在溶剂中用碱处理来除去保护基。化合物(3)的羟基的保护基为烷氧基甲基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基或被取代的乙基时，可以通过在溶剂中用酸处理来除去保护基。化合物(3)的羟基的保护基为烯氧基羰基时，可以在与羟基的保护基为上述脂族酰基、芳族酰基或烷氧基羰基时的除去条件相同的条件下，用碱处理来除去保护基。化合物(3)的羧基的保护基为可具有取代基的苄基时，可以通过在水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或它们的混合溶剂中，在披钯碳、铂催化剂存在下，使之与氢作用而除去保护基。另外，化合物(3)的羧基的保护基为2位上可具有取代基的烯丙基时，可以通过在水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮或它们的混合溶剂中，在二氯化双(三苯膦)合钯、四(三苯膦)合钯等钯催化剂存在下，使之与三丁基氢化锡等三烷基氢化锡类或2-乙基己酸钠等有机羧酸碱金属盐类作用而除去保护基。
反应结束后，可通过常规方法自反应混合液中收集本方法的目标化合物。例如，通过向反应混合液中加入不溶解产物的溶剂，使产物析出，或者将反应溶液减压馏去后，进而通过重结晶、再沉淀或层析等进一步提纯而获得。
本发明所涉及的具有1-烷基吡咯烷结构的卡巴培南类抗菌剂的制造方法中的合成中间体化合物(1)及其盐如下所示，可以通过使酸酐类与化合物(5)或其盐作用而制得。
上式中，R1表示与前述相同的意义。
B法是通过使酸酐与化合物(5)或其盐作用进行分子内环化反应而制造化合物(1)及其盐的方法。
本反应可在存在或不存在溶剂的条件下进行。
本方法中所用的溶剂只要是不阻碍反应，一定程度上溶解起始原料化合物(5)的溶剂即可，对其没有特别限定，例如可以是乙腈等腈类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯等酯类；甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等醇类；丙酮、丁酮等酮类；己烷、庚烷、石油醚类等脂肪族烃类；苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；二氯甲烷、二氯乙烷等卤代烃类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类；甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等有机酸类；或者上述溶剂的任意比例的混合物，优选有机酸类，更优选乙酸。
本方法中可使用的酸酐有例如磷酸类的酸酐；乙酸酐、丙酸酐、三氟乙酸酐、邻苯二甲酸酐等有机羧酸类的酸酐；以及甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、苯磺酸酐、对甲苯磺酸酐等有机磺酸类的酸酐，优选有机羧酸类的酸酐，更优选乙酸酐。
所用酸酐的量相对于化合物(5)或其盐通常为1.0-100.0摩尔当量，优选1.0-10.0摩尔当量。
本方法的反应温度主要随所用试剂不同而不同，通常为0℃至120℃，优选30℃至80℃。
本方法的反应时间主要随反应温度、溶剂不同而不同，通常为0.5小时至20小时，优选1.5小时至5.0小时。
反应结束后，可通过常规方法自反应混合液中收集目标化合物。例如，可通过将反应混合物中和之后，向其中加入不与水混合的有机溶剂，水洗，然后馏去溶剂而获得目标化合物。所得目标化合物如果需要可以通过常规方法如重结晶、再沉淀或层析等进一步提纯。
本方法中使用的化合物(5)及其盐可以通过如下所示的C法进行制造。
上式中，R1表示与前述相同的意义，R4表示C1-C6烷基，R5和R6表示C1-C6烷基或可具有取代基的C6-C10芳基。
这里，R4、R5和R6中的“烷基”表示直链或支链的饱和烃基，R4、R5和R6中的C1-C6烷基可以是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、4-甲基戊基(异己基)、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基(仲己基)、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基或2-乙基丁基，优选C1-C4烷基，更优选C1-C2烷基，更进一步优选甲基。
R5和R6中的“芳基”为芳族烃环基，R5和R6中的C6-C10芳基可以是例如苯基、1-萘基或2-萘基，优选苯基。当该所述芳基具有取代基时，取代基的数目优选1-3，更优选1个，取代基可以是甲基、乙基或丙基等烷基；甲酰基、乙酰基或丙酰基等脂族酰基；乙酰氧基、丙酰氧基等脂族酰氧基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等烷氧基羰基；一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等卤代烷基；甲氧基、乙氧基、丙氧基等烷氧基；氟、氯、溴、碘等卤原子；甲基磺酰基、乙基磺酰基等烷基磺酰基；硝基；或氰基。优选烷基、卤代烷基、卤原子、硝基或氰基，更优选甲基、三氟甲基、氟、氯、硝基或氰基。
上述式中，化合物(6)-(10)可以以胺部位与酸性化合物形成盐。所述酸性化合物可以是例如氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸类；或者甲酸、乙酸、三氟乙酸、/草酸、邻苯二甲酸等有机羧酸类；甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机磺酸类，优选无机酸类，更优选盐酸或硫酸。
步骤C1是化合物(6)的酯化反应，可以参考本领域技术人员已知的方法实施。例如，可以在酸存在下，用相应的醇进行化合物(6)的酯化反应来制造化合物(7)。
本步骤中使用的酸可以是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢等无机酸类；或者甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸等有机酸类，优选无机酸类。
本步骤中使用的醇是上述C1-C6烷基上有羟基取代的化合物，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇、仲戊醇、异戊醇、2-甲基丁醇、新戊醇、1-乙基丙醇、己醇、4-甲基戊醇、3-甲基戊醇、2-甲基戊醇、1-甲基戊醇、3，3-二甲基丁醇、2，2-二甲基丁醇、1，1-二甲基丁醇、1，2-二甲基丁醇、1，3-二甲基丁醇、2，3-二甲基丁醇或2-乙基丁醇，优选甲醇。
本步骤的反应温度主要随所用溶剂不同而不同，通常为0℃至150℃，优选20℃至100℃。
本步骤的反应时间主要随反应温度、溶剂不同而不同，通常为1小时至40小时，优选1小时至7小时。
反应结束后，可通过常规方法自反应混合液中收集目标化合物。例如，可通过馏去反应混合液的溶剂而获得目标化合物。如果需要，可以通过重结晶、再沉淀或层析等进一步提纯，也可以不提纯而直接进入随后的反应步骤。
步骤C2是化合物(7)的烷基化反应，可以参考本领域技术人员已知的方法实施。例如，可以通过对应的C1-C3醛或其衍生物(例如甲酰胺)或其水溶液与还原剂的组合，或者在水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或这些溶剂的混合溶剂中，通过对应的C1-C3烷基卤与碱的组合，进行化合物(7)的烷基化反应而制造化合物(8)。
本步骤中所用的还原剂可以是例如甲酸或钯存在下的氢，优选钯存在下的氢。
本步骤中所用的碱可以是例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠等碱金属碳酸盐；或者三乙胺、二异丙基乙胺、二环己胺、吡啶、二甲基吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)等有机胺类，优选碱金属碳酸盐，更优选碳酸钠。
本步骤的反应温度主要随所用试剂不同而不同，通常为-20℃至120℃，优选10℃至80℃。
本步骤的反应时间主要随反应温度、溶剂不同而不同，通常为0.5小时至15小时，优选1小时至5小时。
反应结束后，可通过常规方法自反应混合物中收集目标化合物。
例如，可通过馏去反应混合液的溶剂，或者向反应混合物中加入不溶解目标化合物的溶剂(例如丙醇或异丙醚等)使目标化合物析出，然后过滤获得。所得目标化合物如果需要，可以通过常规方法如重结晶、再沉淀或层析等进一步提纯，也可以不提纯而直接进入随后的反应步骤。
另外，步骤C1和步骤C2中哪个步骤先进行都可以。即，可以与前述反应途径不同，而是先进行步骤C2(氮原子的烷基化反应)，然后进行步骤C1(酯化反应)。
步骤C3是化合物(8)中的羟基的磺酰化反应，可参考本领域技术人员已知的方法实施。例如，在惰性溶剂中，碱存在下，用磺酰化剂进行化合物(8)的磺酰化反应来制造化合物(9)。
本步骤所用的溶剂只要是不阻碍反应的溶剂即可，对其没有特别限定，例如可以是己烷、庚烷等烃类；苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯类；乙腈等腈类；丙酮、丁酮等酮类；乙醚、二噁烷、四氢呋喃等醚类；二甲基亚砜等亚砜类；或二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类，优选酯类。
本步骤所用的碱可以是例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱类；或三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉、1-甲基咪唑、吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有机碱类，优选有机碱类。
本步骤所使用的磺酰化剂可以是例如甲磺酰氯、氯甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对氯苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯等卤代磺酰类；或者甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐、三氟甲磺酸酐等磺酸酐类，优选卤代磺酰类。
所用磺酰化剂的量相对于化合物(8)，通常为1-10摩尔当量，优选1-2摩尔当量。
本步骤的反应温度主要随所用试剂不同而不同，通常为-50℃至100℃，优选-10℃至50℃。
本步骤的反应时间主要随反应温度、溶剂不同而不同，通常为0.1小时至10小时，优选0.1小时至4小时。
反应结束后，可通过常规方法自反应混合物中收集目标化合物。例如，可通过向反应混合物中加入不与水混合的有机溶剂，水洗，然后馏去溶剂而获得目标化合物。所得目标化合物如果需要，可以通过常规方法如重结晶、再沉淀或层析等进一步提纯。
步骤C4是用硫代羧酸的羧酸根阴离子置换化合物(9)中的磺酰氧基的反应，可参考本领域技术人员已知的方法实施。例如，通过在惰性溶剂中，用硫代羧酸的金属盐或硫代羧酸与碱的组合进行化合物(9)的置换反应来制造化合物(10)。
本步骤所用的溶剂只要是不阻碍反应的溶剂即可，对其没有特别限定，例如可以是苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯类；甲醇、乙醇、丙醇等醇类；乙腈等腈类；丙酮、丁酮等酮类；醚、二噁烷、四氢呋喃等醚类；二甲基亚砜等亚砜类；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类；水；或者上述溶剂的任意比例的组合，优选醇类、酰胺类、水或它们的组合。
本步骤所用的硫代羧酸的金属盐可以是例如硫代乙酸钠、硫代乙酸钾、硫代乙酸铯、硫代苯甲酸钠、硫代苯甲酸钾或硫代苯甲酸铯，优选硫代乙酸钾。
本步骤也可以用硫代羧酸与碱的组合来进行反应。本步骤所用的硫代羧酸可以是例如硫代乙酸或硫代苯甲酸，优选硫代乙酸。可组合使用的碱的例子有氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱类；甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾等醇盐类；氢化钠、氢化钾等金属氢化物类；或三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉、1-甲基咪唑、吡啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)等有机碱类，优选无机碱类。
所用硫代羧酸的金属盐或硫代羧酸的量相对于化合物(9)，通常为1-5摩尔当量，优选1-2摩尔当量。
本步骤的反应温度主要随所用试剂不同而不同，通常为0℃至150℃，优选40℃至100℃。
本步骤的反应时间主要随反应温度、溶剂不同而不同，通常为1小时至20小时，优选1小时至10小时。
反应结束后，可通过常规方法自反应混合物中收集目标化合物。例如，可通过向反应混合液中加入不与水混合的有机溶剂，水洗，然后馏去溶剂而获得目标化合物。所得目标化合物如果需要，可以通过常规方法如重结晶、再沉淀或层析等进一步提纯。
步骤C5是化合物(10)的水解反应，可参考本领域技术人员已知的方法实施。例如，可通过在酸性或碱性任何条件下的化合物(10)的水解反应制造化合物(5)。
在酸性条件下进行水解反应时，本步骤可用的酸有例如盐酸、硫酸等无机酸，优选盐酸或硫酸。
在碱性条件下进行水解反应时，本步骤可用的碱有例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化钡，优选氢氧化钠或氢氧化钾。
本步骤的反应温度主要随所用试剂不同而不同，通常为-20℃至150℃，优选0℃至110℃。
本步骤的反应时间主要随反应温度、溶剂不同而不同，通常为0.1小时至20小时，优选0.1小时至10小时。
反应结束后，可通过常规方法自反应混合物中收集目标化合物。例如，可通过馏去反应混合液中的溶剂而获得目标化合物。所得目标化合物如果需要，可以通过常规方法如重结晶、再沉淀或层析等进一步提纯。
实施发明的最佳方式下面给出实施例和参考例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不限于此。
(实施例1) 上式中，PNB表示羧基的保护基对硝基苄基，PNZ表示胍基的保护基4-硝基苄氧基羰基。以下PNB和PNZ具有同样意义。
(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-[2-[3-(4-硝基苄氧基羰基)胍基]乙酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉(carbapen)-2-烯(em)-3-羧酸4-硝基苄基酯(A法)将二异丙基乙胺(1.49mL)加入到(2S，4S)-5-甲基-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(250mg)和(S)-3-[2-[3-(4-硝基苄氧基羰基)胍基]乙酰氨基]吡咯烷·二硫酸盐(979mg)的甲醇/二氯甲烷(1∶2)悬浮液(7.5mL)中，在50℃搅拌7小时。减压馏去反应液的溶剂，然后在冰冷却下依次加入二甲基甲酰胺(7mL)、(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-2-[(二苯膦)氧基]-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(934mg)和二异丙基乙胺(0.6mL)，在同一温度下放置过夜。向反应液中加入1％碳酸氢钠水溶液(70mL)，过滤取得析出的固体，得到题述化合物(1.4g，纯度79％，收率83％)。
红外吸收光谱(KBr)νmax cm-13384，3113，3080，2970，2875，2789，1770，1643，1609，1522，1450，1379，1346，1322，1287，1209，1181，1136，1109。
核磁共振波谱(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)1.08-2.22(m，6H)，1.75-2.26(m，6H)，2.44-2.76(m，2H)，2.89-3.00(m，1H)，3.03-3.15(m，1H)，3.18-3.65(m，6H)，3.68-3.90(m，3H)，3.93-4.06(m，1H)，4.13-4.35(m，2H)，5.05-5.15(m，2H)，5.30(d，J＝14.1Hz，1H)，5.45(d，J＝14.1Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.8和2.7Hz，2H)，7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，8.18-8.33(m，4H)。
(实施例2) (1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-[2-[3-(4-硝基苄氧基羰基)胍基]乙酰基氨基]吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羰酸4-硝基苄基酯(A法)将碳酸氢钠(209.2g)加入到(2S，4S)-5-甲基-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮·盐酸盐(89.8g)和(S)-3-[2-[3-(4-硝基苄氧基羰基)胍基]乙酰基氨基]吡咯烷·二硫酸盐(265.0g，纯度95.8％)的二甲基亚砜(2.65L)溶液中，在45℃-50℃搅拌3小时。在室温下向反应液中依次加入(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-2-[(二苯膦)氧基]-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄基酯(269.2g)和碳酸氢钠(42.0g)，放置过夜。将反应液注入到水(7.95L)中，在20-35℃搅拌1小时，然后过滤取得析出的固体，得到题述化合物(400.3g，纯度85.6％，收率85％)。光谱数据与实施例1的化合物一致。
(实施例3) (2S，4S)-5-甲基-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(B法)将2mol/L盐酸水溶液(2mL)加入到(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-甲基-2-吡咯烷羧酸甲酯(200mg)中，通过在70℃加热搅拌12小时除去巯基的保护基乙酰基和羧酸的保护基甲基。减压馏去反应液中的水，然后向所得残余物中加入乙酸酐(1mL)，在60℃加热搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，萃取。分离水层，然后减压馏去有机层的溶剂，得到题述化合物(73.4mg，收率52％)。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.10(s，2H)，2.47(s，3H)，2.55(d，J＝10.0Hz，1H)，3.59(s，1H)，3.74(dd，J＝10.0和2.9Hz，1H)，3.86-3.89(m，1H)。
质谱m/z144(M+1)+.
(实施例4) (2S，4S)-5-甲基-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(B法)将2mol/L盐酸水溶液(2mL)加入到(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-甲基-2-吡咯烷羧酸甲酯(204mg)中，通过在80℃加热搅拌7小时除去巯基的保护基乙酰基和羧酸的保护基甲基。减压馏去反应液中的水，然后向所得残余物中加入乙酸(1mL)和乙酸酐(0.6mL)，在60℃加热搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，萃取。分离水层，然后减压馏去有机层的溶剂，得到题述化合物(77.8mg，收率54％)。光谱数据与实施例3的化合物一致。
(实施例5)
(2S，4S)-5-甲基-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮·盐酸盐(B法)在15℃以下，将乙酸酐(8.6mL)滴加到(2S，4S)-4-巯基-1-甲基-2-吡咯烷羧酸·盐酸盐(6g)的乙酸(24mL)混合液中，在55-60℃加热搅拌2小时，减压馏去反应液中的乙酸，然后加入乙酸乙酯(72mL)和水(36mL)，用氢氧化钠水溶液将水层调节至pH＝8-9，然后进行萃取。分离有机层，之后再用乙酸乙酯(36mL)萃取水层，合并乙酸乙酯层，减压馏去溶剂。在25℃以下，向所得残余物的乙酸乙酯(35mL)溶液中滴加4mol/L HCl/乙酸乙酯(7.6mL)溶液，在同一温度下搅拌1小时。过滤取得析出的固体，得到题述化合物(4.4g，收率80％)。
熔点191-192℃。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.54(d，J＝12.5Hz，1H)，2.90(d，J＝12.5Hz，1H)，2.95(s，3H)，3.14(d，J＝11.2Hz，1H)，4.32(s，1H)，4.35(s，1H)，4.40(d，J＝11.2Hz，1H).
元素分析计算值C，40.11％；H，5.61％；N，7.80％；S，17.85％；Cl，19.73％实测值C，39.93％；H，5.52％；N，7.75％；S，17.93％；Cl，19.76％。
(实施例6) (2S，4S)-5-甲基-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮·盐酸盐(步骤C3-C5和B法)将三乙胺(8.2mL)加入到(2S，4R)-4-羟基-1-甲基吡咯烷羧酸甲酯·盐酸盐(5g，纯度92％)的乙酸乙酯(50mL)悬浮液中，回流3小时，然后在冰冷却下滴加甲磺酰氯(2mL)的乙酸乙酯(10mL)溶液，在相同温度下搅拌1小时。向反应液中加入饱和食盐水(25mL)，萃取。分离有机层，然后再用乙酸乙酯(50mL)萃取水层，合并乙酸乙酯层，减压馏去溶剂。向残余物中依次加入二甲基甲酰胺(50mL)和硫代乙酸钾(4.0g)，在70-75℃加热搅拌2小时。将反应液冷却至室温，然后加入甲苯(50mL)和饱和食盐水(25mL)进行萃取。分离有机层，然后再用甲苯(50mL)萃取水层，合并甲苯层，减压馏去溶剂。向残余物中依次加入水(15mL)和浓盐酸(4.2mL)，在80-85℃加热搅拌6小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，减压馏去水。再向所得残余物中依次加入乙酸(15mL)和乙酸酐(6.65mL)，在55-60℃加热搅拌2小时。减压馏去反应液中的乙酸，向残余物中加入乙酸乙酯(50mL)和饱和食盐水(25mL)，用氢氧化钠水溶液将水层的pH调节至8-9，萃取。分离有机层，然后再用乙酸乙酯(50mL)萃取水层，合并乙酸乙酯层，减压馏去溶剂。在25℃以下，向所得残余物的乙酸乙酯(25mL)溶液中滴加4mol/L HCl/乙酸乙酯(4.7mL)溶液，在相同温度下搅拌1小时。过滤取得析出的固体，得到题述化合物(3.1g，纯度94％，总收率69％)。光谱数据与实施例5的化合物一致。
(参考例1) (2S，4R)-4-羟基-1-甲基-2-吡咯烷羧酸甲酯·盐酸盐(步骤C1和C2)
向吹入了氯化氢气体(127g)的甲醇(1L)溶液中添加(2S，4R)-反式-4-羟基脯氨酸(100g)，然后回流搅拌2小时。反应结束后，用28％甲醇钠/甲醇溶液将反应液的pH调节至3-4，减压馏去溶剂。向所得残余物中加入甲醇(20mL)、37％甲酰胺水溶液(93g)和7.5％Pd/C(1.1g)，在氢气加压条件、室温下搅拌5小时。过滤除去Pd/C，然后减压馏去滤洗液中的溶剂，向所得残余物中加入丙醇(200mL)和异丙醚(1L)，在20-25℃搅拌2小时。过滤取得析出的结晶，得到题述化合物(156g，纯度92％，收率96％)。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)δppm2.26-2.34(m，1H)，2.44-2.51(m，1H)，3.11(s，3H)，3.21(d，J＝12.4Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.87-3.92(m，1H)，4.53-4.64(m，2H).
(参考例2) (2S，4R)-4-羟基-1-甲基-2-吡咯烷羧酸(步骤C2)将(2S，4R)-反式-4-羟基脯氨酸(5g)、37％甲酰胺水溶液(4.6g)和7.5％Pd/C(53％含水物，3.2g)的水(15mL)悬浮液在氢气加压条件下于室温搅拌10小时。过滤除去Pd/C，然后减压馏去滤洗液中的水。将所得固体部分的残余物用乙醇(25mL)悬浮搅拌，之后过滤得到题述化合物(5.1g，收率92％)。
核磁共振波谱(400MHz，CD3OD)δppm2.12-2.21(m，1H)，2.40-2.47(m，1H)，3.01(s，3H)，3.09(d，J＝12.4Hz，1H)，3.85(dd，J＝12.4和4.6Hz，1H)，4.06(dd，J＝10.8和7.6Hz，1H)，4.48-4.52(m，1H)。
(参考例3)
(2S，4R)-4-羟基-1-甲基-2-吡咯烷羧酸甲酯·盐酸盐(步骤C1和C2)将浓盐酸(3mL)加入到(2S，4R)-4-羟基-1-甲基-2-吡咯烷羧酸(3g)的甲醇(15mL)悬浮液中，回流4小时。减压馏去反应液中的溶剂，得到题述化合物(4.0g，收率100％)，光谱数据与参考例1的化合物一致。
(参考例4) (2S，4R)-4-甲基磺酰氧基-1-甲基-2-吡咯烷羧酸甲酯(步骤C3)将三乙胺(1.53mL)加入到参考例1或3中得到的(2S，4R)-4-羟基-1-甲基-2-吡咯烷羧酸甲酯·盐酸盐(1g)的四氢呋喃(10mL)悬浮液中，在40℃搅拌3小时，然后在冰冷却下加入甲磺酰氯再搅拌2小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和5％碳酸氢钠水溶液(10mL)，萃取。分离水层，然后减压馏去有机层中的溶剂，得到题述化合物(1.0g，收率83％)。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm2.41(d，J＝7.8Hz，1H)，2.43(dd，J＝7.8和1.7Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.74(dd，J＝11.2和3.9Hz，1H)，3.04(s，3H)，3.42(dd，J＝7.8和7.8Hz，1H)，3.59(dd，J＝11.2和6.1Hz，1H)，3.76(s，3H)，5.20-5.5.26(m，1H)。
(参考例5)
(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-甲基-2-吡咯烷羧酸甲酯(步骤C4)将硫代乙酸钾(677mg)添加到参考例4中得到的(2S，4R)-4-甲基磺酰氧基-1-甲基-2-吡咯烷羧酸甲酯(609mg)的乙醇/水(9∶1)混合液(6ml)中，在80℃加热搅拌3小时，在室温下放置过夜。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和10％食盐水(10mL)，萃取。分离有机层，用水(10mL)洗涤，然后减压馏去溶剂，得到题述化合物(543mg，收率97％)。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm1.96-2.03(m，1H)，2.30(s，3H)，243(s，3H)，2.65-2.74(m，1H)，2.82-2.87(m，1H)，3.05-3.10(m，2H)，3.76(s，3H)，3.93-4.00(m，1H)。
(参考例6) (2S，4S)-4-巯基-1-甲基-2-吡咯烷羧酸·盐酸盐(步骤C5)将(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-甲基-2-吡咯烷羧酸甲酯(10.7g)、浓盐酸(14.9g)和水(16mL)的混合液在75-85℃加热搅拌5小时。反应结束后，减压馏去反应液中的水，向残余物中加入乙酸(10mL)、乙酸乙酯(20mL)，在0-5℃搅拌1小时。过滤取得析出的结晶，得到题述化合物(9.2g，收率95％)。
核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm2.11-2.20(m，1H)，2.97-3.05(m，1H)，3.02(s，3H)，3.56-3.68(m，2H)，3.80-3.88(m，1H)，4.35-4.41(m，1H)。
(参考例7) (S)-3-[2-[3-(4-硝基苄氧基羰基)胍基]乙酰氨基]吡咯烷·二硫酸盐向浓硫酸(234g)的甲醇(2.45L)溶液中添加(S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-[2-[3-(4-硝基苄氧基羰基)胍基]乙酰氨基]吡咯烷·1/2硫酸盐(350g，纯度86％)，在40-45℃搅拌2.5小时。将反应液冷却至20-30℃，在相同温度下搅拌0.5小时，然后加入二异丙醚(3.5L)，再在相同温度下搅拌1小时。过滤取得析出的结晶，得到题述化合物(328g，纯度95.8％，收率95.4％)。
核磁共振波谱(400MHz，D2O)δppm1.85-1.96(m，1H)，2.10-2.25(m，1H)，3.13-3.44(m，4H)，4.01(s，2H)，4.31-4.39(m，1H)，5.25(s，2H)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，8.10(d，J＝8.6Hz，2H)。
产业上的可利用性本发明所涉及的具有1-烷基吡咯烷结构的卡巴培南类抗菌剂的制造方法是经济、容易并且安全性高、适于大量合成的方法，5-烷基-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮可用作该制造方法中非常重要的中间体化合物。
另外，本发明所涉及的5-烷基-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮的制造方法也具有可经济、容易、安全并且大量地制造5-烷基-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮的效果。
权利要求
1.制造卡巴培南类抗菌剂(4)或其盐的方法，该方法通过使式 [式中，R1表示C1-C3烷基]所示化合物(1)或其盐、式 [式中，R2和R3各自独立表示氢原子或有机残基，或者R2和R3也可以同与其相连的氮原子一起形成环]所示化合物(2)或其盐以及式 [式中，L表示离去基团，羟基和羧基可以各自独立地被保护]所示化合物(3)或其盐反应，制造式 [式中，R1、R2和R3表示与上述相同的意义，羟基和羧基可以各自独立地被保护]所示卡巴培南类抗菌剂(4)或其盐。
2.权利要求1的制造卡巴培南类抗菌剂(4)或其盐的方法，其特征在于在惰性溶剂中，在碱存在下，使化合物(2)或其盐和化合物(3)或其盐在同一反应容器中与化合物(1)或其盐作用。
3.权利要求1或2的制造卡巴培南类抗菌剂(4)或其盐的方法，其特征在于使化合物(2)或其盐和化合物(3)或其盐依次作用。
4.权利要求1-3中任一项的制造卡巴培南类抗菌剂(4)或其盐的方法，其中R1为甲基。
5.权利要求1-4中任一项的制造卡巴培南类抗菌剂(4)或其盐的方法，其中R2和R3同与其相连的氮原子一起形成环。
6.权利要求1-4中任一项的制造卡巴培南类抗菌剂(4)或其盐的方法，其中R2和R3同与其相连的氮原子一起形成式 [式中，n表示0、1或2，p表示0、1或2，Ra表示氢原子或C1-C4烷基，B表示亚苯基、亚苯基烷基(该烷基部分为C1-C3烷基)、亚环己基、亚环己基烷基(该烷基部分为C1-C3烷基)或可具有1-3个取代基的C1-C5亚烷基{该取代基为氨基、羟基、环己基烷基(该烷基部分为C1-C3烷基)、C1-C4烷基、苯基或苄基}，Rb表示氢原子或C1-C4烷基，Rc表示式-C(＝NH)Rd所示基团{式中，Rd表示氢原子、C1-C4烷基或式-NReRf所示基团(式中，Re和Rf相互独立表示氢原子或C1-C4烷基)}]所表示的环。
7.权利要求6的制造卡巴培南类抗菌剂(4)或其盐的方法，其中R2和R3中，n为0或1，p为0或1，Ra为氢原子、甲基或乙基，B为1，4-亚苯基、1，4-亚环己基甲基、亚甲基、甲基亚甲基(-CH(CH3)-)、亚乙基、亚丙基或2-羟基亚丙基，Rb为氢原子、甲基或乙基，Rc为亚胺甲基、亚胺乙基或脒基。
8.权利要求6的制造卡巴培南类抗菌剂(4)或其盐的方法，其中R2和R3中，n为0或1，p为0，Ra为氢原子或甲基，B为亚甲基、甲基亚甲基(-CH(CH3)-)、亚乙基、亚丙基或2-羟基亚丙基，Rb为氢原子或甲基，Rc为脒基。
9.权利要求6的制造卡巴培南类抗菌剂(4)或其盐的方法，其中R2和R3中，n为0或1，p为0，Ra为氢原子，B为亚甲基、甲基亚甲基(-CH(CH3)-)或亚乙基，Rb为氢原子，Rc为脒基。
10.权利要求1-9中任一项的制造卡巴培南类抗菌剂(4)或其盐的方法，其中L为二芳基磷酰氧基。
11.权利要求1-9中任一项的制造卡巴培南类抗菌剂(4)或其盐的方法，其中L为二苯基磷酰氧基。
12.权利要求1-11中任一项的制造卡巴培南类抗菌剂(4)或其盐的方法，其中化合物(1)为(2S，4S)构型。
13.式 [式中，R1表示C1-C3烷基]所示化合物(1)或其盐。
14.权利要求13的化合物(1)或其盐，其中R1为甲基。
15.权利要求13或14的化合物(1)或其盐，其中化合物(1)为(2S，4S)构型。
16.制造化合物(1)或其盐的方法，该方法通过使酸酐与式 [式中，R1表示C1-C3烷基]所示化合物(5)或其盐作用，制造式 [式中，R1表示与前述相同的含意]所示化合物(1)或其盐。
17.权利要求16的制造化合物(1)或其盐的方法，其中R1为甲基。
18.权利要求16或17的制造化合物(1)或其盐的方法，其中化合物(5)为(2S，4S)构型或(2R，4R)构型。
19.权利要求16或17的制造化合物(1)或其盐的方法，其中化合物(5)为(2S，4S)构型。
全文摘要
一种制造式(4)所示具有1－烷基吡咯烷结构的卡巴培南类抗菌剂或其盐的方法，一种有用的式(1)所示合成中间体或其盐，及其制造方法，式中R
文档编号C07D477/06GK1486316SQ01822071
公开日2004年3月31日 申请日期2001年11月19日 优先权日2000年11月20日
发明者藤本克彦, 笠井隆 申请人:三共株式会社