专利名称：六环吲哚类生物碱及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种六环吲哚类生物碱及其制备方法。
背景技术：
2010年，郝小江研究小组从中国云南采集的大戟科植物(Trigonostemon Lii)的叶子中提取出一类具有全新碳骨架的化合物吲哚类生物碱(Al)，(B2)和(C3) (Trigonoliimines A, B and C) (Org. Lett. 2010,12, 2370-2373) 对吲哚类生物碱 A 和 C 生物活性测试表明A显示出较强的抗艾滋活性(EC50 = O. 95yg/mL,TI = 7. 9)，其生物活性和临床药物AZT的活性(EC50 = O. 02 μ g/mL, TI = 59924)相差不多。同样的测试C没表现出任何活性，原文献的报道中没有B活性的相关测试信息。细小结构的变化调整可以引起此类生物碱活性的巨大差异，所以对其研究改造有望用于开发新型的抗艾滋病的临床药物的先导化合物。
权利要求
1.式I所示化合物，
2.一种制备权利要求1所述化合物的方法，包括如下步骤将权利要求6所述式VIII化合物在氧化剂存在的条件下进行氧化反应，反应完毕得到所述式I所示化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述氧化剂选自高锰酸钾、二氧化锰、二氯二氰对苯醌、邻碘酰苯甲酸、氧气、四氯对苯醌、四丙基高钌酸铵和水合氮甲基吗啉氧化物中的至少一种；所述氧化反应步骤中，温度为-100°C -50°c，优选-10至10°C，更优选0°C，时间为0. 01小时-50小时，优选1-10小时，更优选4小时；所述氧化剂与所述式VIII化合物的投料摩尔比为(1.0-100) 1.0，优选1.0-10. 0 1，更优选1. 7 I。
4.一种制备权利要求1所述R2为H的式I所示化合物的方法，包括如下步骤将权利要求9所述式VII所示化合物在还原性试剂存在的条件下进行还原反应，得到权利要求1所述R2为H的式I所示化合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述还原性试剂为钠-液氨体系或钠汞-液氨体系；所述还原性试剂中的钠或钠汞与式VIII所示化合物的投料摩尔份数比为(1.0-100) 1.0，优选17.9 I ;所述还原反应步骤中，温度为-100°c至100°C，优选-78°c至_40°C，时间为0. 01小时-50小时，优选0. 3-3小时；所述还原反应在溶剂中进行；所述溶剂选自甲苯、二甲苯、乙醚、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、醋酸、丙酮和乙腈中的至少一种。
6.式VIII所示化合物，
7.一种制备权利要求6所述化合物的方法，包括如下步骤将权利要求9所述式VII所示六元环吲哚类生物碱骨架化合物在还原剂存在的条件下进行选择性脱保护反应，反应完毕得到所述式VIII所示化合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述还原剂为钠-液氨体系、氯化铵-镁体系或钠汞-液氨体系；所述选择性脱保护反应步骤中，温度为-100°C -0°C，优选-78至_40°C，更优选_76°C，时间为0. 01小时-1小时，优选0. 3-3小时，更优选15分钟；所述还原剂中的钠或氯化铵或钠汞与所述式VII所示化合物的投料摩尔比为(1.0-100) 1.0，优选23.5 I ;所述选择性脱保护反应在溶剂中进行；所述溶剂选自甲苯、二甲苯、乙醚、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、醋酸、丙酮和乙腈中的至少一种。
9.式VII所示化合物，
10.一种制备权利要求9所述化合物的方法，包括如下步骤 1)将式II所示化合物与强碱性化合物-78至_40°C下反应后，升温至20-60°C与化合物b进行反应,反应完毕得到式III所示化合物；
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于所述步骤I)中，所述强碱性化合物选自丁基锂、叔丁基锂、二异丙氨基锂、六甲基二硅胺基锂、六甲基二硅胺基钠和六甲基二硅胺基钾中的至少一种，优选丁基锂和叔丁基锂中的至少一种；所述化合物b选自原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯、原甲酸三异丙酯、甲醛和多聚甲醛中的至少一种，优选原甲酸三异丙酯和多聚甲醛中的至少一种；所述多聚甲醛的分子量为242. 4-3030g/mol，优选303. Og/mol ;所述强碱性化合物、化合物b、式II所示化合物的投料摩尔比为(1-10) (1-50) 1，优选2.2-3. 0 5. 0-10. 0 1，更优选3 10 I ;所述在-78至_40°C下反应步骤中，时间为0. 1-10小时，优选0. 5小时；所述升温至20-60°C与化合物b进行反应步骤中，时间为1-10小时，优选2. 5小时； 所述步骤2)中，所述氧化剂为高碘酸钠或四醋酸铅；所述四氧化锇水溶液的浓度为0. 001-0. lmol/L，优选lmol/L;所述四氧化锇、水合氮甲氧基吗啉氧化物、氧化剂与式III所示化合物的投料摩尔比为(0.001-1.0) (1-50) (1-50) 1.0，优选.0.05 3.0 5.0 I ;所述将步骤I)所得式III所示化合物在催化剂四氧化锇水溶液和共氧化剂水合氮甲氧基吗啉氧化物存在的条件下进行反应步骤中，温度为-10°c至80°C，优选10-30°C，时间为0. 5-40小时，优选12小时；所述再加入氧化剂进行反应步骤中，温度为-1O0CM 80。。，优选10-30°C，时间为0. 5-40小时，优选2小时; 所述步骤3)中，所述还原剂为氰基硼氢化钠、三乙基硅氢或由三氟化硼作为溶质乙醚作为溶剂的溶液；所述醛基的还原反应步骤中，温度为_80°C至80°C，优选-10-10°C，更优选0°C，时间为0.1小时-50小时，优选0. 5-2小时，更优选I小时；所述还原剂与式IV所示化合物的投料摩尔比为(1-50) 1.0，优选5.0 I ； 所述步骤4)中，所述磷试剂选自三苯基磷、三甲基磷、三丁基磷和三取代的碳五十以内的磷化物中的至少一种，优选三苯基磷和三甲基磷中的至少一种；所述偶氮化合物选自偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二羧酸二叔丁酯中的至少一种，优选偶氮二甲酸二异丙酯和中至少一种；所述叠氮化合物均选自叠氮酸、叠氮化钠或叠氮磷酸二苯酯中的至少一种，优选叠氮化钠和叠氮磷酸二苯酯中的至少一种； 所述碱性化合物选自三乙胺、甲醇钠、氢氧化钠、三乙基胺中的至少一种，优选三乙胺；所述醇保护试剂选自苯璜酰氯、对甲基苯璜酰氯、甲基璜酰氯、醋酸酐和BOC酸酐中的至少一种，优选甲基璜酰氯和对甲基苯璜酰氯中的至少一种；所述光延反应和取代反应步骤中，温度均为_80°C -1OO0C，优选均为(TC至95°C，更优选25°C，时间均为0.1小时-50小时，优选均为3. 5小时； 所述光延反应步骤中，所述磷试剂、偶氮化合物、叠氮化合物与式V所示化合物的投料摩尔比为(1.0-10) (1. 0-10) (1. 0-50) 1.0，优选1. 5 1. 5 1. 5 I ；· 所述取代反应步骤中，所述碱性化合物、醇保护试剂、叠氮化合物与式V所示化合物的投料摩尔比为(1. 0-50) (1. 0-50) (1. 0-50) 1.0，优选 5.0 2. 5 5. 0 I ； 所述步骤5)中，所述分子内氮杂叶立德反应步骤中，温度为0°C -200°C，优选120°C，时间为0.1小时-100小时，优选12小时；所述磷试剂与式VI所示化合物的投料摩尔比为(1. 0-50) 1. 0，优选1. 5 I ； 所述步骤I)至步骤5)中，反应均在溶剂中进行；所述溶剂选自甲苯、二甲苯、乙醚、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、醋酸、丙酮和乙腈中的至少一种。
全文摘要
本发明公开了一种六环吲哚类生物碱及其制备方法。该六环吲哚类生物碱如式I所示。本发明提供的制备方法步骤简捷，原料价格便宜，反应条件温和，产率较高，操作简单，便于放大，便于对产物进行衍生，具有较大工业生产的潜力。
文档编号C07F7/10GK103030643SQ20111029343
公开日2013年4月10日 申请日期2011年9月29日 优先权日2011年9月29日
发明者史一安, 冯鹏举, 范玉凯 申请人:中国科学院化学研究所