一种1，2，3，4-四氢环戊基吲哚衍生物及其合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及合成医药化工领域，主要涉及一种快速、绿色的1，2,3,4_四氢环戊基 吲哚衍生物及其化学合成方法和应用。
【背景技术】
[0002] 1，2,3,4_四氢环戊基吲哚衍生物是吲哚生物碱的重要组成部分。吲哚生物碱具有 多种多样的生物活性，如抗肿瘤、抗炎、抗菌、降压等。1，2, 3,4-四氢环戊基吲哚衍生物一 般采用费舍尔法闭环得到，即以芳肼与醛或者酮类化合物加热脱水得到苯腙衍生物，再在 适当的催化剂条件下，脱氨生成产物。此外，在过去的几十年中也发展了许多其他的合成方 法，如通过 11引噪的2位的Friedel-Crafts烷基化，钯催化的Π 引噪的碳钯环化，联烯基叠氮的 双自由基环化，以及由光引发的碘苯胺与茚酮的烯醇负离子的反应。铑催化或银催化的吲 哚3-烷基化紧接着进行环化，也能够高效的构建1，2, 3,4-四氢环戊基吲哚骨架结构。但 是，以上方法存在着反应条件苛刻、使用空气敏感的试剂或者过渡金属催化剂、大多涉及到 多步反应因而中间过程会产生大量的化学废弃物，而且耗时长、成本高等缺陷，因此上述方 法都不利于1，2,3,4_四氢环戊基吲哚衍生物在有机合成中的应用及其工业化合成。
【发明内容】
[0003] 本发明克服现有技术的上述缺陷，公开一种制备路线短，反应可靠、操作简单的1， 2，3，4-四氢环戊基吲哚衍生物的合成方法，构建了一系列结构复杂多功能团化的吲哚生物 碱。本发明设计了以重氮化合物与吲哚衍生物与β，γ-不饱和-α-酮酸酯为原料、一锅 法就制备得到1，2, 3,4-四氢环戊基吲哚衍生物的方法。相比于已报道的合成方法，本发明 以廉价易得的化合物为原料、反应条件温和、反应步骤少、反应快、成本低、产生的废物少、 原子经济性高等特点，本发明1，2,3,4_四氢环戊基吲哚衍生物及其制备方法在药物合成 领域具有广阔应用前景。
[0004] 本发明提出的1，2,3,4_四氢环戊基吲哚衍生物，如以下式（I)所示，
[0005]
[0006] 其中，X为氢，烷基，烷氧基，或卤素；Ar1为芳基，选自于苯基、4-氟苯基、4-氯苯 基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、或3-甲氧基苯基；Ar 2为芳基，选自于苯基、噻 吩基、4_氣苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_硝基苯基、4_甲基苯基、4_甲氧基苯基、3_甲基苯 基、或3-溴苯基。优选地，X为氢，烷基，烷氧基；Ar 1为、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、3-甲 氧基苯基；Ar2为噻吩基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基。
[0007] 本发明1，2,3,4_四氢环戊基吲哚衍生物具有三个手性中心。
[0008] 本发明还提出一种1，2,3,4-四氢环戊基吲哚衍生物的合成方法，以重氮化合物 与吲哚衍生物及β，γ -不饱和-α -酮酸酯为原料，以4A分子筛为吸水剂，以醋酸铑和氯 化铜为催化剂，以有机溶剂为溶剂，一锅法反应，经层析得到1，2,3,4_四氢环戊基吲哚衍 生物。本发明合成方法包括以下步骤：
[0009] ( -）将吲哚衍生物、β，γ -不饱和-α -酮酸酯、醋酸铑、4Α分子筛溶于有机溶 剂，配制成混合溶液；将重氮化合物溶于有机溶剂配制成重氮化合物溶液；将重氮化合物 溶液加入前述混合溶液，进行反应；
[0010] (二）待重氮分解完，加入氯化铜；反应、经层析纯化得到高非对映选择性1，2, 3， 4_四氢环戊基吲哚衍生物。
[0011] 本发明合成反应方程式如式（II)所示：
[0012]
[0013] 其中，X为氢，烷基，烷氧基，或卤素；Ar1为芳基，选自于苯基、4-氟苯基、4-氯苯 基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、或3-甲氧基苯基；Ar 2为芳基，选自于苯基、噻 吩基、4_氣苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_硝基苯基、4_甲基苯基、4_甲氧基苯基、3_甲基苯 基、或3-溴苯基。
[0014] 优选地，X为氢，烷基，烷氧基；Ar1为、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基； Ar2为噻吩基、4_氣苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_硝基苯基。
[0015] 本发明方法中，所述步骤（一）中，反应温度为0~10°C。优选地，反应温度为 (TC〇
[0016] 本发明方法中，所述步骤（二）中，反应温度为18~25°C。优选地，反应温度为室 温。
[0017] 本发明方法中，所述重氮化合物J引噪衍生物、β，γ -不饱和-α -酮酸酯、醋酸铑 的投料量摩尔比为重氮化合物：吲哚衍生物：β，γ -不饱和-α -酮酸酯：醋酸铑：氯化 铜=1.2~1.8 : 1.2~1.8 : 1.0 : 0.005~0.015 : 0.05~0.15。优选地，所述重氮化合 物、吲哚衍生物、β，γ-不饱和-α-酮酸酯、醋酸铑的投料量摩尔比为重氮化合物：吲哚 衍生物：β，γ-不饱和-α -酮酸酯：醋酸铑：氯化铜=1. 6 : 1. 6 : 1. 0 : 0. 01 : 0. 1。
[0018] 本发明方法中，所述重氮化合物包括苯基重氮乙酸酯、取代苯基重氮乙酸酯。
[0019] 本发明方法中，所述β，γ_不饱和_α -酮酸酯为芳基取代的β，γ-不饱 和-α-酮酸酯。
[0020] 本发明方法中，所述有机溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、1，2-二氯乙烷或乙 酸乙酯。
[0021] 本发明方法中，所述吲哚衍生物为取代吲哚衍生物，优选地，为取代Ν甲基保护取 代吲哚衍生物。
[0022] 本发明方法中，所述步骤（一）中，所述醋酸铑作为金属催化剂。
[0023] 本发明方法中，所述步骤（二）中，所述氯化铜作为金属催化剂。优选地，所述氯 化铜为无水氯化铜。
[0024] 本发明方法中，所述分子筛为.4:為分子筛。4爲分子筛投料量为500~70〇11^/1111]1〇1。 优选地，4|.分子筛投料量为600mg/mmol。
[0025] 本发明方法中，所述反应溶剂用量与所述吲哚衍生物用量的比例为 1.2mL : lmmol~2. OmL : lmmol。优选地，所述反应溶剂用量与Π 引噪衍生物用量的比例为 1. 5mL : lmmol 〇
[0026] 在一个具体实施方案中，本发明1，2,3,4-四氢环戊基吲哚衍生物的合成方 法为：按重氮化合物：吲哚衍生物：β，γ-不饱和-α-酮酸酯：醋酸铑：氯化铜= 1.6 : 1.6 : 1.0 : 0. 01 : 0. 1摩尔比（以β，γ-不饱和-α-酮酸酯用量为基准），称 取原料。将吲哚衍生物、β，γ -不饱和-α -酮酸酯、醋酸铑、44分子筛溶于有机溶剂，配制 成混合溶液；将重氮化合物溶于有机溶剂配制成重氮化合物溶液；在〇°C下，将重氮化合物 溶液用注射栗加入前述混合溶液；同时剧烈搅拌；重氮化合物溶液滴加完毕后，继续搅拌， 直至重氮化合物消耗完全；然后，向其中加入称好的金属催化剂氯化铜，放置室温搅拌，直 至反应结束；将粗产物进行柱层析（以乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 5为洗脱剂）得 到纯产品式（I)l，2,3,4-四氢环戊基吲哚衍生物。
[0027] 本发明还提出依本发明合成方法制备得到的式（I)l，2,3,4-四氢环戊基吲哚衍 生物。
[0028] 本发明具有三个手性中心的1，2,3,4_四氢环戊基吲哚衍生物是重要的化工和医 药中间体，在医药化工领域广泛应用，具有很大应用前景。本发明及制备方法以廉价易得的 化合物为原料，具有反应条件温和、反应步骤少、反应快、成本低、产生的废物少、操作简单 安全、原子经济性高、选择性高、收率高等有益效果。
【附图说明】
[0029] 图1是本发明实施例1的1，2, 3,4-四氢环戊基吲哚衍生物--（lS，2S，3R)-3-(2 甲氧基-2-氧代乙酰基）-4-甲基-1，2-二苯基-1，2, 3,4-四氢环戊基并吲哚-1-甲酸甲 酯的单晶衍射图。
[0030] 图2为实施例1所得产物的1H NMR示意图。
[0031] 图3为实施例1所得产物的13C NMR示意图。
[0032] 图4为实施例2所得产物的1H NMR示意图。
[0033] 图5为实施例2所得产物的13C NMR示意图。
[0034] 图6为实施例3所得产物的1H NMR示意图。
[0035] 图7为实施例3所得产物的13C NMR示意图。
[0036] 图8为实施例4所得产物的1H NMR示意图。
[0037] 图9为实施例4所得产物的13C NMR示意图。
[0038] 图10为实施例5所得产物的1HNMR示意图。
[0039] 图11为实施例5所得产物的13C NMR示意图。
[0040] 图12为实施例6所得产物的1HNMR示意图。
[0041] 图13为实施例6所得产物的13C NMR示意图。
[0042] 图14为实施例7所得产物的1HNMR示意图。
[0043] 图15为实施例7所得产物的13C NMR示意图。
[0044] 图16为实施例8所得产物的1H NMR示意图。
[0045] 图17为实施例8所得产物的13C NMR示意图。
[0046] 图18为实施例9所得产物的1H NMR示意图。
[0047] 图19为实施例9所得产物的13C NMR示意图。
【具体实施方式】
[0048] 结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容 不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变 化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、 条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识， 本发明没有特别限制内容。
[0049] 本发明合成1，2,3,4_四氢环戊基吲哚衍生物的制备方法，将吲哚衍生物、β， γ -不饱和-α -酮酸酯、醋酸铭、4Α分子筛溶于有机溶剂，配制成混合溶液；将重氮化合 物溶于有机溶剂配制成重氮化合物溶液；在〇°C下，将重氮化合物溶液用注射栗加入前述 混合溶液；同时剧烈搅拌；重氮化合物溶液滴加完毕后，继续搅拌，直至重氮化合物消耗完 全；然后，向其中加入称好的金属催化剂氯化铜，放置室温搅拌，直至反应结束；将粗产物 进行柱层析（以乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 5为洗脱剂）得到高非对应选择性的 纯产品式⑴1，2,3,4_四氢环戊基吲哚衍生物。合成反应过程如下：
[0050]
[0051] 式（II)中，X为氢，烷基，烷氧基，或卤素；Ar1为芳基，选自于苯基、4-氟苯基、4-氯 苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、或3-甲氧基苯基；Ar 2为芳基，选自于苯基、 噻吩基、4_氣苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_硝基苯基、4_甲基苯基、4_甲氧基苯基、3_甲