本发明属于医药中间体合成技术领域，具体涉及一种(s)-3-羟基四氢呋喃的合成方法。
背景技术：
(s)-3-羟基四氢呋喃用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗及her2阳性的晚期乳腺癌患者原料药阿法替尼的中间体。目前(s)-3-羟基四氢呋喃的生产方法中通常需要使用四氢铝锂这种对体系要求严格且价格比较昂贵的催化剂，同时体系反应温度较高，减压条件下产品在体系中停留时间较长，易产生副反应，使得产品后续的提纯操作相当困难，不利于生产效率的提高。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是提供一种成本较低，且能有效提高产品收率和光学纯度的(s)-3-羟基四氢呋喃的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：
一种(s)-3-羟基四氢呋喃的合成方法，包括以下步骤：
（1）合成l-苹果酸二甲酯：将l-苹果酸和甲醇搅拌混合，再加入浓硫酸，油浴70-80℃，回流下反应2-2.5h，然后加入碳酸钠调节ph至8-9，减压脱去甲醇，加水，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，减压脱除溶剂，蒸出l-苹果酸二甲酯；
（2）合成手性1,2,4-丁三醇粗品：将四氢呋喃与硼氢化钠搅拌混合，滴加l-苹果酸二甲酯，油浴升温回流，回流下滴加甲醇，回流搅拌2-2.5h，降至室温，得混合液，然后将混合液倒入无水乙醇中，滴加磷酸，室温搅拌25-35min，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗，合并有机相，减压脱去溶剂，得到手性1,2,4-丁三醇粗品；
（3）合成(s)-3-羟基四氢呋喃：将得到的手性1,2,4-丁三醇粗品加入减压蒸馏装置中，升温至120-125℃自身反应，减压蒸出(s)-3-羟基四氢呋喃与水的混合物，然后将混合物在75-80℃的温度下减压脱水，得到(s)-3-羟基四氢呋喃。
所述步骤（1）中l-苹果酸与浓硫酸的摩尔比为1:0.05-0.2。
所述步骤（2）中l-苹果酸二甲酯、硼氢化钠与磷酸的摩尔比为1:1.8-2.5:2.6-3。
本发明的优点是：本发明的合成方法采用价格低廉的l-苹果酸为原料，在甲醇促进下硼氢化钠还原l-苹果酸二甲酯，反应体系要求低；加热在淬灭过程中剩余的磷酸催化手性丁三醇关环生成(s)-3-羟基四氢呋喃，并从体系中通过蒸馏进行产物的分离和纯化，经济环保，无需再次加入催化剂；反应温度低，产品在体系中停留时间短，大大降低了副反应的产生，提高了产品的收率和光学纯度。
具体实施方式：
以下结合实施例对本发明做进一步详细说明，但这些实施例并不是对本发明的限定。
实施例1
一种(s)-3-羟基四氢呋喃的合成方法，包括以下步骤：
（1）将250g（1.86mol）l-苹果酸、500ml甲醇加入1000ml四口反应瓶中，开启搅拌，加入20g（0.1mol）浓硫酸，加料完毕，开冷凝水，油浴75℃，回流下反应2h，取样送气相检测反应完全，降至室温后加入碳酸钠调节ph至8，减压脱去甲醇，加入100ml水，水相用二氯甲烷萃取3次，每次100ml，第三次萃取后水相检测是否已萃取干净，如未萃取干净，则用100ml二氯甲烷再萃取一次，合并有机相，减压脱除溶剂，蒸出277gl-苹果酸二甲酯，收率为92%；
（2）将100ml四氢呋喃加入500ml四口反应瓶中，开启搅拌下加入4.663g（0.123mol）硼氢化钠，开冷凝水，然后将10g（0.0617mol）l-苹果酸二甲酯缓慢滴至反应瓶中，滴毕，油浴升温回流，回流下将20ml甲醇滴加至反应液中，滴毕，回流搅拌2h，取样检测反应完全，降至室温，得混合液，然后将500ml无水乙醇加入1000ml四口反应瓶中，开启搅拌，将混合液倒入无水乙醇中，缓慢滴加15g（0.15mol）磷酸，室温搅拌25min，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗3次，每次20ml，合并有机相，减压脱去溶剂，得到5.8g手性1,2,4-丁三醇粗品，收率为90％；
（3）将得到的手性1,2,4-丁三醇粗品加入减压蒸馏装置中，升温至120℃自身反应，减压蒸出(s)-3-羟基四氢呋喃与水的混合物，然后将混合物在76℃的温度下减压脱水，得到2.4g(s)-3-羟基四氢呋喃，收率为45%，光学纯度>99%ee（由手性气相色谱确定）。
实施例2
一种(s)-3-羟基四氢呋喃的合成方法，包括以下步骤：
（1）将200g（1.49mol）l-苹果酸、400ml甲醇加入1000ml四口反应瓶中，开启搅拌，加入14.6g（0.149mol）浓硫酸，加料完毕，开冷凝水，油浴75℃，回流下反应2h，取样送气相检测反应完全，降至室温后加入碳酸钠调节ph至8，减压脱去甲醇，加入100ml水，水相用二氯甲烷萃取3次，每次100ml，第三次萃取后水相检测是否已萃取干净，如未萃取干净，则用100ml二氯甲烷再萃取一次，合并有机相，减压脱除溶剂，蒸出221gl-苹果酸二甲酯，收率为91.5%；
（2）将200ml四氢呋喃加入500ml四口反应瓶中，开启搅拌下加入9.2g（0.24mol）硼氢化钠，开冷凝水，然后将20g（0.123mol）l-苹果酸二甲酯缓慢滴至反应瓶中，滴毕，油浴升温回流，回流下将20ml甲醇滴加至反应液中，滴毕，回流搅拌2h，取样检测反应完全，降至室温，得混合液，然后将600ml无水乙醇加入1000ml四口反应瓶中，开启搅拌，将混合液倒入无水乙醇中，缓慢滴加30g（0.3mol）磷酸，室温搅拌30min，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗3次，每次20ml，合并有机相，减压脱去溶剂，得到11.7g手性1,2,4-丁三醇粗品，收率为90％；
（3）将得到的手性1,2,4-丁三醇粗品加入减压蒸馏装置中，升温至120℃自身反应，减压蒸出(s)-3-羟基四氢呋喃与水的混合物，然后将混合物在75℃的温度下减压脱水，得到5.4g(s)-3-羟基四氢呋喃，收率为50%，光学纯度>99%ee（由手性气相色谱确定）。
实施例3
一种(s)-3-羟基四氢呋喃的合成方法，包括以下步骤：
（1）将200g（1.49mol）l-苹果酸、400ml甲醇加入1000ml四口反应瓶中，开启搅拌，加入14.6g（0.149mol）浓硫酸，加料完毕，开冷凝水，油浴70℃，回流下反应2.5h，取样送气相检测反应完全，降至室温后加入碳酸钠调节ph至9，减压脱去甲醇，加入100ml水，水相用二氯甲烷萃取3次，每次100ml，第三次萃取后水相检测是否已萃取干净，如未萃取干净，则用100ml二氯甲烷再萃取一次，合并有机相，减压脱除溶剂，蒸出222.2gl-苹果酸二甲酯，收率为92%；
（2）将200ml四氢呋喃加入500ml四口反应瓶中，开启搅拌下加入9.2g（0.24mol）硼氢化钠，开冷凝水，然后将20g（0.123mol）l-苹果酸二甲酯缓慢滴至反应瓶中，滴毕，油浴升温回流，回流下将20ml甲醇滴加至反应液中，滴毕，回流搅拌2.2h，取样检测反应完全，降至室温，得混合液，然后将20ml无水乙醇加入1000ml四口反应瓶中，开启搅拌，将混合液倒入无水乙醇中，缓慢滴加30g（0.3mol）磷酸，室温搅拌30min，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗3次，每次20ml，合并有机相，减压脱去溶剂，得到12g手性1,2,4-丁三醇粗品，收率为92％；
（3）将得到的手性1,2,4-丁三醇粗品加入减压蒸馏装置中，升温至123℃自身反应，减压蒸出(s)-3-羟基四氢呋喃与水的混合物，然后将混合物在78℃的温度下减压脱水，得到5.2g(s)-3-羟基四氢呋喃，收率为48%，光学纯度>99%ee（由手性气相色谱确定）。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。