专利名称：旋光的3－羟基－γ－丁内酯的生产方法
技术领域：
本发明是关于(±)-3,4-二羟基丁酸的旋光拆分方法。而且，本发明是关于用按照上述旋光拆分方法生产的旋光的3,4-二羟基丁酸来生产旋光的3-羟基-γ-丁内酯的方法。按照本发明生产的旋光的3-羟基-γ-丁内酯能被容易地引入许多用作医药试剂合成原料的各种旋光物质，例如旋光的3-羟基四氢呋喃、旋光的4-羟基吡咯烷酮、旋光的3-羟基吡咯烷和旋光的1-氨基-2,3-二羟基丙烷中，并是手性合成的重要化合物。例如，通过还原旋光的3-羟基-γ-丁内酯得到的旋光的3-羟基四氢呋喃可用作合成HIV蛋白酶抑制剂，VX-478的原料(参见J.Am.Chem.Soc.,Vol.117,page 1181(1995)和WO94/05639)。
下面用于生产旋光的3,4-二羟基丁酸的方法是已知的传统方法(1)包括氧化旋光的葡萄糖源的方法(日本公开号平4-338359)；(2)包括还原旋光的苹果酸衍生物的方法(日本专利公开号平4-149152和平6-172256)；和(3)包括用二甲氧基马钱子碱旋光拆分(±)-3,4-二羟基丁酸的方法[参见J.Am.Chem.Soc.,Vol.42,page 2314(1920)和Optical Resolution Proceduresfor Chemical Compounds,vol.2,Acids Part I,page 83(Optical ResolutionInformation Center)]。
然而，方法(1)需要用硅胶色谱法除去与旋光的3,4-二羟基丁酸一起产生的副产物乙醇酸。根据方法(2)，用作原料的旋光的苹果酸和用作还原剂的硼氢化钠价格昂贵。此外，方法(3)使用低价格很难买到的二甲氧基马钱子碱(一种生物碱)作为拆分试剂，因此该方法不适用于工业方法。
所以，需要一种用以低价格容易买到的拆分试剂来旋光拆分原料(±)-3,4-二羟基丁酸的方法。
本发明的目的是提供一种用以低价格容易买到的拆分试剂来旋光拆分原料(±)-3,4-二羟基丁酸的方法。
本发明的另一个目的是提供一种生产旋光的3-羟基-r-丁内酯的方法，包括用以低价格容易买到的拆分试剂来旋光拆分原料(±)-3,4-二羟基丁酸并闭环所得到的旋光的3,4-二羟基丁酸。
更准确地说，本发明的第一个方面是提供一种光学拆分(±)-3,4-二羟基丁酸的方法，包括将(±)-3,4-二羟基丁酸与旋光的伯胺或仲胺反应。
另外，本发明的第二个方面是提供一种生产旋光的3-羟基-γ-丁内酯的方法，包括通过(±)-3,4-二羟基丁酸与旋光的伯胺或仲胺反应来光学拆分(±)-3,4-二羟基丁酸并且闭环所得到的旋光的3,4-二羟基丁酸。
本发明的旋光拆分方法需要用旋光的的伯胺或仲胺作为拆分试剂。更准确地说，采用旋光的1-(对甲苯基)乙胺、旋光的赤-2-氨基-1,2-二苯基乙醇、旋光的1-(对异丙苯基)乙胺、旋光的1-乙基苄胺、旋光的N-(2-羟基)乙基-α-甲基苄胺、旋光的1-(1-萘基)乙胺、旋光的1-苯基-2-(对-甲苯基)乙胺和旋光的2-苯基-3-甲基丁胺作拆分试剂。其中，优选旋光的1-(对-甲苯基)乙胺和旋光的赤-2-氨基-1,2-二苯基乙醇。旋光的伯胺或仲胺的用量随意，没有明确的限制，但是，考虑到拆分的高效率和高纯度，胺的优选用量在(±)-3,4-二羟基丁酸的0.4～1当量之间。
通过这样的拆分试剂的作用，形成了对应于(+)-3,4-二羟基丁酸和(-)-3,4-二羟基丁酸的非对映异构体盐。例如，当使用(+)-1-(对甲苯基)乙胺为拆分试剂时，形成了(+)-3,4-二羟基丁酸·(+)-1-(对甲苯基)乙胺盐和(-)-3,4-二羟基丁酸·(+)-1-(对甲苯基)乙胺盐。例如，当使用(-)-赤-2-氨基-1,2-二苯基乙醇为拆分试剂时，形成了(+)-3,4-二羟基丁酸·(-)-赤-2-氨基-1,2-二苯基乙醇盐和(-)-3,4-二羟基丁酸·(-)-赤-2-氨基-1,2-二苯基乙醇盐。这些非对映异构体盐可通过旋光的胺盐和例如通过用碱水解(±)-3-羟基-r-丁内酯生产的(±)-3,4-二羟基丁酸的盐反应形成。通过利用在溶剂中溶解度的不同来分离这些非对映异构体盐，将外消旋的(±)-3,4-二羟基丁酸旋光拆分成(+)-3,4-二羟基丁酸和(-)-3,4-二羟基丁酸。
这里所用的试剂包括醇，如甲醇、乙醇、2-丙醇和1-丙醇；酮，如丙酮、甲基异丁基酮；酯，如乙酸乙酯和乙酸丁酯；芳烃，如苯、甲苯和二甲苯；脂族烃，如正己烷、正庚烷和环己烷；醚，如乙醚、二异丙基醚、二烷、四氢呋喃、四氢吡喃和叔丁基甲基醚；水；或上述溶剂混合物。考虑到高纯度的旋光的3,4-二羟基丁酸的回收，其中，优选溶剂是水、乙醇、2-丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二异丙基醚、叔丁基甲基醚或其混合物。
溶剂用量的变化取决于溶剂类型、溶解度和结晶温度，因此，溶剂用量不能明确限定。然而，溶剂的一般用量为每摩尔旋光的伯胺或仲胺150-1500ml。根据所用溶剂的用量和类型及其溶解温度，可适当选择结晶温度。但从经济的角度，优选结晶温度在-10～50℃之间。
本发明的旋光拆分方法实施如下。将(±)-3,4-二羟基丁酸溶解或悬浮在适当的溶剂中，加入溶解在适当溶剂中的旋光的伯胺或仲胺，然后加热溶解，并将所得溶液冷却至超饱和状态。向所得溶液中加入少量晶种，与用作原料的相同的旋光的伯胺或仲胺的非对映异构体盐[(+)-3,4-二基丁酸·(-)-1-(对-甲苯基)乙胺盐、(-)-3,4-二羟基丁酸·(+)-1-(对-甲苯基)乙胺盐、(+)-3,4-二羟基丁酸·(+)-赤-2-氨基-1,2-二苯基乙醇盐、(-)-3,4-二羟基丁酸·(-)-赤-2-氨基-1,2-二苯基乙醇盐等]，以沉积出微溶的相同的非对映异构体盐，然后将其分离出来。
关于分离上述回收的非对映构体盐的方法，可以使用如过滤和离心方法。用适当的溶剂纯化所得非对映异构体盐，然后用碱如氢氧化钠、氢氧化钾和甲醇钠处理来回收用作拆分试剂的旋光的伯胺或仲胺。然后，通过酸如盐酸、硫酸、磷酸和对甲苯磺酸的作用回收(+)-3,4-二羟基丁酸或(-)-3,4-二羟基丁酸。而且，通过酸处理和随后任选的碱处理的顺序操作，上述过程也能满意地进行。
按照已知方法，通过闭环反应将上述回收的旋光的3,4-二羟基丁酸转变成3-羟基-γ-丁内酯。
通过3-氯-1,2-丙二醇与氰化钠和氰化钾反应生产3,4-二羟基丁腈并将其水解可生产用作本发明生产方法的原料的(±)-3,4-二羟基丁酸。这样，得到的(±)-3,4-二羟基丁酸进一步进行环化作用产生(±)-3-羟基-γ-丁内酯，然后，通过碱如氢氧化钠水溶液作用打开内酯环得到(±)-3,4-二羟基丁酸的盐。
结合下述实施例描述本发明，但是本发明不受这些实施例的限制。
另外，在下述实施例中，3,4-二羟基丁酸缩写为DHB；1-(对-甲苯基)乙胺缩写为TEA；赤-2-氨基-1,2-二苯基乙醇缩写为ADPE。
将由(±)-3-二羟基-γ-丁内酯和氢氧化钠水溶液反应回收的(±)-DHB(615毫克；5.12毫摩尔)溶解到丙酮(7毫升)中，然后在搅拌下，向其中滴加溶解在丙酮(3毫升)中的(+)-TEA(659毫克；4.87毫摩尔)。滴加后，将所得混合物在室温下静置3小时，然后，过滤沉积的白色结晶，回收(-)-DHB·(+)-TEA盐(286毫克；1.12毫摩尔)。以所用的(±)-DHB为基准的(-)-DHB的产率是43.8％6；盐熔点是128-130.5℃。
将2-丙醇(0.7毫升)加入到所得到的(-)-DHB·(+)-TEA盐(282毫克；1.11毫摩尔)中，加热使盐溶解，然后加入丙酮(1毫升)，将所得混合物在室温下静置过夜。过滤沉积的结晶，回收白色结晶的(-)-DHB·(+)-TEA盐(187毫克，0.733毫摩尔)。其熔点是138.5～141.5℃。用氢氧化钠溶液处理该产物回收(+)-TEA，然后用盐酸将所得的(-)-DHB内酯化，回收(S)-(-)-3-羟基-γ-丁内酯。它的比旋光为[α]D31=-54.0°(C0.5，乙醇)。此外，用苯甲酰氯使(S)-(-)-3-羟基-γ-丁内酯苯甲酰化，然后，用硅胶色谱提纯并用高效液相色谱分析光学纯度。旋光纯度为71.4％ee。高效液相色谱检测条件；柱CHIRALPAK AD(Daicel Chemical Industry制造)流动相2-丙醇/正己烷(1∶9)流动速率0.5毫升/分钟检测波长254nm。
向所得的(-)-DHB·(+)-TEA盐(377毫克；1.48毫摩尔)中加入乙醇(1.6毫升)，加热溶解，向所得混合物中加入乙酸乙酯(1.6毫升)，将溶液静置过夜。过滤所得结晶，回收白色结晶状的(-)-DHB·(+)-TEA盐(274毫克；1.07毫摩尔)。以(±)-DHB为基准的得到的(-)-DHB的收率为59.6％；盐的比旋光是[α]D31=-2.1°(C1.0，乙醇)；盐的熔点为142-147℃。分解部分盐，然后用盐酸使其内酯化，回收(S)-(-)-3-羟基-γ-丁内酯。比旋光是[α]D31=-67.7°(C0.3，乙醇)。此外，用高效液相色谱分析纯度。旋光纯度为87.2％ee。
另外，将乙醇(1.5毫升)加入(-)-DHB·(+)-TEA盐(157毫克；0.615毫摩尔)中，加热所得混合物至70℃使盐完全溶解，然后加入乙酸乙酯(1.5毫升)，将所得溶液置静过夜。过滤所得白色结晶，回收纯化的(-)-DHB·(+)-TEA盐(114毫克；0.446毫摩尔)。盐的比旋光是[α]D31=-3.2°(C0.9，乙醇)。熔点是147-148℃。分解产物后，用盐酸进行内酯化，回收(S)-(-)-3-羟基-γ-丁内酯。比旋光为[α]D31=-67.9°(C0.3，乙醇)。用高效液相色谱分析纯度，旋光纯度为96.7％ee。拆分效率是41.7％。
向所得(-)-DHB·(+)-TEA盐(333毫克；1.31毫摩尔)中加入乙醇(1.7毫升)，加热溶解，向所得混合物中加入叔丁基甲基醚(1.7毫升)，将溶液在室温下静置过夜。过滤所得的结晶，回收白色结晶状的(-)-DHB·(+)-TEA盐(256毫克；1.01毫摩尔)。以所用的(±)-DHB为基准，所得(-)-DHB的产率是54.2％；盐的熔点是145-146℃。
另外，将乙醇(2.5毫升)加入到(-)-DHB·(+)-TEA盐(256毫克；1.01毫摩尔)中，加热溶解所得混合物，向所得溶液中加入叔丁基甲基醚(2.5毫升)，将溶液在室温下静置4小时。过滤所得结晶，回收白色结晶状的纯化的(-)-DHB·(+)-TEA盐(184毫克；0.72毫摩尔)。以所用的(±)-DHB为基准，所得(-)-DHB的产率是39.0％；盐的比旋光是[α]D27=-3.2°(C1.0，乙醇)。盐熔点是147-150℃。分解部分盐，然后用盐酸将其内酯化，回收(S)-(-)-3-羟基-r-丁内酯。比旋光测定为[α]D26=-50.6°(C0.4，乙醇)。用高效液相色谱分析纯度，旋光纯度是99.1％ee。拆分效率是38.6％。
另外，在加热条件下，将回收的(±)-DHB·(+)-TEA盐(26.79克)溶解在乙醇(54毫升)中，然后滴加二异丙基醚(107毫升)，将所得混合物逐渐冷却过夜。然后，在冰中冷却混合物(3℃,2小时)，过滤沉淀的结晶并用乙醇-二异丙醚(1∶3)(30毫升×3)漂洗结晶，回收白色结晶状的(-)-DHB·(+)-TEA盐(10.68克；41.8毫摩尔)(产率为79.7％)。在氢氧化钠溶液中分解一部分盐，然后用盐酸将其内酯化，回收(S)-(-)-3-羟基-γ-丁内酯。此外，将内酯苯甲酰化，通过高效液相色谱分析其旋光纯度。旋光纯度为80.6％ee；拆分效率是67.4％。
按照与上述相同的方法，用乙醇(25毫升)和二异丙醚(2毫升)将回收的(-)-DHB·(+)-TEA盐(10.46克)重结晶，回收纯化的(-)-DHB·(+)-TEA盐(8.41克；32.9毫摩尔)，产率是62.8％。该产物是(S)-(-)-3-羟基-γ-丁内酯，用高效液相色谱分析其旋光纯度为96.6％ee。另外，拆分效率是60.6％。
在加热条件下将所得(±)-DHB·(-)-ADPE盐溶解在乙醇(7毫升)中，静置，随后将沉淀的白色结晶抽滤，回收(-)-DHB·(-)-ADPE盐(4695毫克；1.40毫摩尔)。以所用的(±)-DHB为基准，(-)-DHB的产率是92％；盐熔点为125-131℃。
通过蒸发母液的溶剂，回收(+)-DHB·(-)-ADPE盐(4614毫克；1.38毫摩尔)。以所用的(±)-DHB为基准，(+)-DHB的产率为91％。在氢氧化钠溶液中分解产物，然后用对-甲苯磺酸使其内酯化，回收(R)-(+)-3-羟基-γ-丁内酯。比旋光如下[α]D26=+19.1°(C0.68，乙醇)；旋光纯度为22％ee。
权利要求
1．一种旋光的3-羟基-γ-丁内酯的生产方法，包括将(±)-3,4-二羟基丁酸和旋光的1-(对-甲苯基)乙胺或旋光的赤-2-氨基-1,2-二苯基乙醇反应进行旋光拆分并将所得到的旋光的3,4-二羟基丁酸进行闭环反应。
全文摘要
本发明提供了一种(±)－3,4－二羟基丁酸的旋光拆分方法,包括将(±)－3,4－二羟基丁酸和旋光的伯胺或仲胺反应,并提供了一种旋光的3－羟基－γ－丁内酯的生产方法,包括将(±)－3,4－二羟基丁酸与旋光的伯胺或仲胺反应进行旋光拆分,并闭环得到的旋光的3,4－二羟基丁酸。
文档编号C07C51/42GK1319595SQ00133928
公开日2001年10月31日 申请日期2000年11月8日 优先权日1996年11月20日
发明者野平博之, 设乐浩明, 稻垣五月 申请人:可乐丽股份有限公司