专利名称：合成被保护的(s)－3,4－二羟基丁酸酯的改进方法
背景技术：
(S)-3-羟基丁内酯及其衍生物(S)-3,4-O-异亚丙基-3,4-二羟基丁酸甲酯是制备[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2∶1)(atorvastatin)的光活性原料，后者是一种新型HMG-CoA还原酶抑制剂(Nanninga等，四面体通讯(Tetrahedron Lett.),1992,33:2279)。
已经证明，手性二羟基丁酸及其相应酯、内酯和衍生物是有价值的化学个体。除在天然产物的合成方面用作中间体外(参见Benezra等，有机化学杂志(J.Org.Chem.),1985；50:1144；Hanessian等，加拿大化学杂志(Can.J.Chem.),1987；65:195；Ahn等，四面体通讯，1992:507)，文献中还公开了它们在临床方面的多种用途。据报道，(S)-3-羟基丁内酯是精神安定药的饱满剂(satiety agent)(Okukado等，日本化学会会志(Bull.Chem.Soc.Jpn),1988；61:2025)和增效剂(Fuxe等，USP4,138,484)。
显然，为了大规模制备(S)-3,4-二羟基丁酸、(S)-3-羟基丁内酯、及这些手性分子的衍生物，迫切需要一种简便而又廉价的方法。已经报道的大量小规模复杂合成方法说明了这些化合物的价值。
文献中已经报道了(S)-3,4-O-异亚丙基-3,4-二羟基丁酸甲酯的制备。其制备如下用硼烷-二甲硫复合物/NaBH4还原苹果酸二甲酯，继之与二甲氧基丙烷进行酸催化反应，得到所述丙酮化合物(Saito等，化学通讯(Chem.Lett.),1994:1389；四面体(Tetrahedron),199248:4067)。
上述丙酮化物已经由异抗坏血酸经过多步反应工序制得，但由于合成方案中的中间体不稳定性，其产率相当低(Tanaka等，合成(Synthesis),1987:570)。上述丙酮化合物的乙酯可以通过类似的多步合成路线由D-异抗坏血酸制得(Abushanab等，合成通讯(Synth.Comm.),1989；19:3077)。另外，还有报道采用外消旋苹果酸二甲酯为原料通过酶催化拆分小规模生产丙酮化合物甲酯的方法(Benezra等，有机化学杂志，1985；50:1144)。
所报道的另一方法(Williams等，四面体通讯。1988；29:5087)包括用溴的乙醇溶液直接氧化相应的丙酮化合物醛，结果能以良好的收率得到丙酮化合物甲酯。
尽管已存在多种合成这一丙酮化合物酯的反应路线，但所有这些路线都要么是采用了昂贵的原料或难以处理的反应试剂，要么就是需要多步工序。
文献中已经报道了多种制备(S)-3,4-二羟基丁酸及其相应内酯、(S)-3-羟基丁内酯的方法。例如，已经报道了氧化水溶性糖类制备(S)-3,4-二羟基丁酸及相应内酯，(S)-3-羟基丁内酯的方法(Hollingsworth,USP5,292,939；5,319,110；和5,374,773)。但其中除色谱法外，并没有说明如何用其它方法分离产物(S)-3-羟基丁内酯。由于羟基内酯在水中具有高溶解性，并且在蒸馏纯化所需的高温下易分解/脱水，因此很难将它们从反应混合物中分离出。由于氧化反应的高放热性质，因而这些专利中所述的制备都是在高度稀释的情况下进行的。此外，这一制备方法不能以所报道的收率获得羟基内酯((S)-3-羟基丁内酯)。因而，这一方法不太适合于大规模经济实用地制备(S)-3-羟基丁内酯。另外，上述专利中也没有论述直接由糖类的氧化反应混合物制备(S)-3,4-O-异亚丙基-3,4-二羟基丁酸酯。
Prestwich等在有机化学杂志，1981；46:4319中报道了以(S)-苹果酸为原料制备(S)-3-羟基丁内酯的多步法。Larcheveque等在合成通讯，1986；16:183中报道了一条以(S)-苹果酸或天冬氨酸为原料路径稍短的合成路线，虽然由于中间体的外消旋化，天冬氨酸光学转化为苹果酸的转化率不足100％。此外还可以利用硼烷-二甲硫/硼氢化钠，采用(S)-苹果酸酯来制备二羟基酯(Saito等，化学通讯(Chem.Lett.),1984；1389)，进而通过酸催化环合形成(S)-3-羟基丁内酯。
Tanaka等在合成，1987:570中报道了以D-异抗坏血酸为原料的六步法，但此法需要进行非对映分离，并且由于采用硅胶色谱法纯化因而只能以小规模进行。
氧化并酸催化环合6-(2,3-二羟基丙基)-1,3-二噁英-4-酮能够以高光学纯度得到(S)-3-羟基丁内酯，但此方法需要六步步骤(Sakaki等；英国化学会志。化学通讯(J.Chem.Soc.,Chem.Commun.),1991:434)。
兔肌醛缩酶催化缩合3-羟基-4-氧代丁酸酯与二羟丙酮磷酸(DHAP)，能够小规模得到(S)-3-羟基丁内酯，并具有优越的光学纯度(Whitesides等，有机化学杂志，1993；58:1887)。
Inoue等在USP4,994,597中报道了通过氰化(R)-3-氯-1,2-丙二醇并水解所产生的二羟基腈制备(S)-3,4-二羟基丁酸的方法。用过六氢苯甲酸氧化相应的羟基酮能得到3-羟基丁内酯(Cotarca等，国际公开专利申请，WO94/29294)，但其中没有报道手性纯度。
通过用酵母还原并环化适当酮酯，可以制得对应对映体(Seebach等，合成，1986:37)。利用L-抗坏血酸(Luk等，合成，1988:226；Tanaka等，合成，1987:570)，通过多步法可以合成得到(R)-3-羟基丁内酯。
Miyazawa等在USP5,084,392中报道了采用脂酶光学拆分外消旋羟基内酯的方法，但由于仅有中等程度对映体过量，因而损失了对应对映体。并且这一方法的反应时间较长。采用钴催化剂羰基化缩水甘油(羰基化需要高压进行)能产生显著量不饱和酯。因此在制备旋光内酯的方法中不建议使用手性缩水甘油(Brima等，USP4,968,817)。利用酸催化脱保护、接着内酯化(R)-3,4-O-异亚丙基-3,4-二羟基丁酸甲酯可用于制备(R)-3-羟基丁内酯(Luk等，合成，1988:226；Tanaka等，合成，1987:570)。用含水稀酸脱保护并内酯化(S)-3,4-二羟基丁酸甲酯的相应的亚环己基保护的酯，能够得到(S)-3-羟基丁内酯(Tanaka等，合成，1987:570)。
文献中还报道了由类似羟基内酯直接形成丙酮化合物甲基酯的方法，但此方法使用纯化内酯作为原料(Larcheveque等，四面体，1987；43:2303)。
本发明的目的是提供一种由糖类源直接大规模地生产(S)-3,4-O-异亚丙基-3,4-二羟基丁酸酯和(S)-3-羟基丁内酯的经济路线。
发明概述因此，本发明的第一方面是提供制备式Ⅰ化合物的改进方法
Ⅰ其中R和R1各自独立地代表含1-3个碳原子的烷基；且R2代表含1-8个碳原子的烷基，该方法包括步骤(a)在有碱存在下，在溶剂中用过氧化氢处理糖类基料，随后用酸酸化，得到包含式Ⅳ化合物
Ⅳ和乙醇酸的混合物；步骤(b)除去溶剂，以转化式Ⅳ化合物为式Ⅱ化合物
Ⅱ步骤(c)在酸催化剂存在下，用式Ⅵ醇R2-OH Ⅵ其中R2的定义同上处理包含式Ⅱ化合物的混合物，得到式Ⅴ化合物
Ⅴ其中R2的定义同上；和步骤(d)在有酸催化剂存在下，用式Ⅲ化合物
Ⅲ其中R,R1和R2的定义同上，处理含式Ⅴ化合物的混合物，得到式Ⅰ化合物。
本发明的第二方面是提供了式Ⅰa化合物的制备方法
Ⅰa其中R2代表含1-8个碳原子的烷基，该方法包括步骤(a)在碱存在下，在溶剂中用过氧化氢处理糖类基料，随后用酸酸化，得到包含式Ⅳ化合物
Ⅳ和乙醇酸的混合物；步骤(b)除去溶剂，以转化式Ⅳ化合物为式Ⅱ化合物
Ⅱ；步骤(c)在有酸催化剂存在下，用式Ⅵ醇R2-OH Ⅵ其中R2的定义同上，处理包含式Ⅱ化合物的混合物，得到式Ⅴ化合物
Ⅴ其中R2的定义同上；和步骤(d)在有酸催化剂存在下，用式ⅢaH3C-C(OR2)3Ⅲa(其中R2的定义同上)处理包含式Ⅴ化合物的混合物，得到式Ⅰa化合物。
发明祥述在本发明中，术语“烷基”是指含有1-8个碳原子的直链或支链烃基，并包括例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，叔戊基，正己基，正庚基，正辛基等。
“碱金属”是指周期表中ⅠA族的金属，并包括例如锂，钠，钾等。
“碱土金属”是指周期表中ⅡA族金属，包括例如钙，钡，锶等。
本发明方法是制备式Ⅰ和式Ⅰa化合物的新型改进方法，该方法不仅经济实用，而且还是工业可行的。本发明第一方面中所述的方法用流程Ⅰ概述。
式Ⅳ化合物按下所述制备在碱例如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠，氢氧化钾等)，碱土金属氢氧化物(例如氢氧化钙等)存在下，在溶剂例如水等中，于大约25℃-大约80℃的温度下，用过氧化氢氧化糖类基料约2-约24小时，其中所述的糖类基料如水溶性糖类，二糖或更高级的低聚物，例如，乳糖，麦芽糖，麦芽糖糊精等；随后用诸如盐酸，氢溴酸之类的酸酸化反应混合物至pH值为大约0-大约3，得到包含式Ⅳ化合物、乙醇酸和有机物副产物的混合物。优选的是，反应是在氢氧化钠存在下，在水中采用乳糖和过氧化氢于大约65℃-大约75℃下进行约4-约10小时，然后用37％盐酸酸化至pH小于1.5。
通过例如在大约35℃-大约75℃温度下真空蒸馏除去溶剂，以转化式Ⅳ化合物为式Ⅱ的内酯。优选溶剂通过在高至约65℃的温度下真空蒸馏除去。
将含式Ⅱ化合物的混合物吸收于其中R2为1-8个碳原子烷基的式Ⅵ醇中，并过滤除去副产物盐，其中所述的式Ⅵ醇例如有甲醇，乙醇等。优选式Ⅱ化合物吸收于甲醇内。向上述醇混合物中加入酸催化剂，例如盐酸，硫酸，对-甲苯磺酸等，在大约室温至约溶剂的回流温度下反应混合物约5分钟至约3小时。优选所用的酸催化剂是盐酸，并在回流温度下反应混合物约2小时。挥发物的除去通过常压蒸馏至约75℃下真空蒸馏到不再有副产物乙醇酸酯馏出为止。优选溶剂的去除首先通过常压蒸馏，然后在约75℃下真空蒸馏来进行。向含式Ⅱ化合物的混合物中加入具有1-8个碳原子的醇(例如甲醇，乙醇，2-丙醇，正丁醇等)和酸催化剂例如无机酸(像盐酸等)、有机酸(例如对-甲苯磺酸等)，在大约室温至溶剂的回流温度下反应混合物约30分钟至约8小时，得到式Ⅴ化合物。不分离此化合物，而直接将其与式Ⅲ化合物(例如二甲氧基丙烷，二乙氧基丙烷等)反应，式Ⅲ中的R和R1各自独立地代表含1-3个碳原子的烷基，且R2代表含1-8个碳原子的烷基，并在约室温至溶剂的回流温度下反应混合物约30分钟至约8小时，随后通过例如蒸馏方式除去溶剂，得到式Ⅰ化合物。通过减压蒸馏，从粗反应混合物中分离出式Ⅰ化合物。优选的是，反应是在对-甲苯磺酸存在下在甲醇和二甲氧基丙烷中进行约1小时，随后蒸馏除去溶剂。除去过量溶剂后，通过真空蒸馏，从粗制反应混合物中分离出式Ⅰ化合物。
本发明第二方面中所述的方法用流程Ⅱ概括。
按照类似方式，采用制备式Ⅰ化合物所用的方法，由糖类基料制备其中R2如上定义的式Ⅰa化合物。在此，用式Ⅲa原酸酯(其中R2的定义同上)如原乙酸三甲酯，原乙酸三乙酯等处理式Ⅴ化合物，得到式Ⅰa化合物。
式Ⅲ和式Ⅲa化合物是已知的，或者可按照本领域中公知的方法制备。
(S)-3-羟基丁内酯和(S)-3,4-O-异亚丙基-3,4-二羟基丁酸甲酯(如上所述)可作为原料通过下述方式制备(S)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯在乙酸中用HBr处理，继之用乙醇酯化(Taoka等，日本专利申请JP90-271608，申请日90年9月10日)，或者用三甲基甲硅烷基溴和乙醇处理(Larcheveque等，四面体，1990；46:4277)。
Nanninga T．等在四面体通讯。1992；33:2279中公开了(S)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯在制备(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯中的应用，其中后一化合物又用于制备[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-苯基氨基羰基-1H-吡咯-1-庚酸的钙盐(2∶1)(atorvastatin)，这一化合物可用作降血清脂质(hypolipidemic)剂和降血胆固醇剂。式Ⅰa化合物也可以用于制备atorvastatin。
下列实施例用于说明本发明方法，起始物质的制备，以及按照本发明方法得到的(S)-3,4-O-异亚丙基-3,4-二羟基丁酸甲酯(式Ⅰ化合物)在制备(S)-3-羟基丁内酯方面的应用，其中后一化合物用于制备(R)-4-溴-3-羟基丁酸酯，而所得的这一化合物则又用于制备(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。其中(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯本身又用于制备(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸1,1-二甲基乙酯，所制备的化合物进而又用于(4R-顺式)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸1,1-二甲基乙酯，所得化合物又用于制备(4R-顺式)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸1,1-二甲基乙酯，最后将所制得的这一化合物用于制备(2R-反式)-5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-N,4-二苯基-1-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺或羟基酸盐[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2∶1)(相当于上述化合物的内酯环被打开的化合物)(atorvastatin)，此化合物可用作降血清脂质剂和降血胆固醇剂。
流程Ⅰ
流程Ⅱ
实施例1(S)-3,4-O-异亚丙基-3,4-二羟基丁酸甲酯在配有机械搅拌器，热电偶和回流冷凝器的1L圆低烧瓶内放入250g(694mmol)乳糖一水合物，250mL水，并加热混合物至65℃-75℃。当在上述温度下形成浆状液后，在7至10小时内，利用蠕动泵同时加入200mL氢氧化钠溶液(将重122g的50％氢氧化钠(1.53mol)溶液稀释至所述体积)和200mL过氧化氢(H2O2)(将重75.0g的35％H2O2(772mmol)溶液稀释至上述体积)。在加料过程中维持放热反应的温度在65℃-80℃之间。加完之后，将温度在上述反应温度下保持1小时，然后缓慢冷却至室温。根据过氧化物阴性试验(negative peroxide test)，用37％盐酸(HCl)溶液(128mL,1.54mol)酸化混合物至pH＜1.5。在实验室真空下，于高至65℃料液温度下蒸馏除水。在稍微冷却所得氯化钠饱和油后，加入200mL甲醇(MeOH)，并加热回流混合物，然后通过多孔过滤器过滤。盐饼另外用2×50mL MeOH洗涤。向合并的甲醇滤液中通入HCl(无水，3.6g)，并加热回流混合物2小时。常压蒸馏除去溶剂。然后连接上一个短路蒸馏柱，在低于75℃的温度下真空蒸馏混合物，至不再有乙醇酸甲酯馏出为止。再加入150mL MeOH和3.5g HCl，加热回流1-2小时，然后真空蒸馏除去剩余的乙醇酸酯。冷却烧瓶内容物到50-55℃，加入5.0g对-甲苯磺酸和50mL MeOH。在60-65℃下加热反应混合物，同时在1-2小时内，通过加液漏斗加入二甲氧基丙烷(400mL)，然后在60-65℃再保持1小时。反应完成之后，常压除去溶剂(溶剂循环使用)。连接上一短路蒸馏柱，收集在3.4mm Hg压下的63-90℃(蒸汽温度)馏出部分，作为粗制(S)-3,4-O-异亚丙基-3,4-二羟基丁酸甲酯，收率59.7g(44.5％)，纯度89.9％(气相色谱法(VPC)测定)。所得这一物质的纯度足以满足作为制备(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的原料的要求，后者为合成atorvastatin的重要中间体(Nanninga等，四面体通讯，1992；33:2279)。如果需要的话，通过分馏可得到更高纯度上述物质。质子核磁共振光谱(1H NMR)(200MHz,CDCl3):δ4.43(m,1H),4.10(dd,J=8.4,6.0Hz,1H),3.64(s,3H),3.60(m,1H),2.66(dd,J=15.8,6.0Hz,1H),2.46(dd,J=15.8,7.0Hz,1H),1.35(s,3H),1.30(s,3H)．碳NMR(13C NMR)(50MHz,CDCl3):δ170.9,109.2,72.0,69.1,51.6,38.8,26.8,25.5．实施例2(S)-3-羟基丁内酯在配置有磁力搅拌棒的250mL烧瓶内，放入10.0g实施例1的丙酮化合物(95.1％纯度，VPC分析),50.0mL四氢呋喃(THF)，和10mL 1.0MHCl。将内容物在室温下搅拌6小时，至VPC分析表明原料完全消耗为止。在实验室真空下，于50-55℃温度蒸馏烧瓶中的内容物以除去所有溶剂，得到5.80g深琥珀色油，95.7％纯度(VPC),99.5％收率。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ4.63(m,1H),4.40(dd,J=10.2,4.3Hz,1H),4.26(dd,J=10.2,1.2Hz,1H),3.56(bs,1H),2.73(dd,J=18.0,5.9Hz,1H),2.47(dd J=18.0,1.2Hz,1H).13C NMR(50MHz,CDCl3):δ176.9,76.2,67.3,37.7．实施例3(R)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯向配有磁力搅拌棒和氮气(N2)入口的50mL圆低烧瓶内放入2.13g(S)-3-羟基丁内酯(实施例2)(95.7％纯度(VPC))和5.0mL乙酸。烧瓶用冰浴冷却，在数分钟内逐滴加入9.0mL 33％溴化氢(HBr)的乙酸溶液，然后移去冰浴，使混合物温热至室温，并在氮气氛下搅拌过夜。当VPC表明反应未完全时，再加入1.0mL 33％HBr/乙酸，并在室温下搅拌混合物过夜。通过倾入到乙醇(85ml)中终止反应，然后加热回流至反应完全(8小时)。除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯(100mL)，用稀碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液(25mL)，水(25mL)，和盐水(25mL)洗涤。蒸馏有机层，所得残留物通过硅胶色谱纯化，得到1.74g(41.5％)标题化合物。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ4.20(m,1H),4.18(t,J=7.1Hz,2H),3.48(m,2H),3.34(d,J=5.0Hz,1H),2.65(m,2H),1.28(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(50MHz,CDCl3):δ171.5,67.6,60.9,39.4,37.2,14.0．实施例4(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代-己酸1,1-二甲基乙酯步骤A制备(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯在包含2.2kg(44mol)氰化钠/40L软化水溶液的50加仑反应器内加入7kg(33mol)(S)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯(实施例3)于8L乙醇中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后加入乙酸乙酯(65L)，搅拌混合物，使之分层。将下水层转移到含有2.5kg氯化钠和65L乙酸乙酯的50加仑容器内，然后搅拌混合物，使之分层，并弃去下水层。合并有机层，真空浓缩。然后蒸馏残留物得到3.1kg标题化合物；bp110-125℃(0.5mm Hg)；旋光度[α]D25=-33.1°(C=1.08，氯仿)；VPC:30米DB-5毛细管柱100(2)至280(15)(15℃/分钟)，7.28分钟保留时间，95.6％面积。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ4.36(q,1H),4.18(q,2H),3.84(bs,1H),2.64(m,4H),1.29(t,3H)．步骤B制备(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代-己酸1,1-二甲基乙酯搅拌下，向-50℃的二异丙基氨化锂(100kg,2M)的四氢呋喃-庚烷溶液内加入乙酸叔丁基酯(30kg,255mol)，接着用3kg四氢呋喃冲洗，并在-45℃至-5℃下搅拌混合物50分钟。然后向上述混合物中加入(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯(步骤A)(10kg,64mol)的四氢呋喃(30kg)溶液。在-5℃至-30℃下搅拌反应混合物30分钟，然后转移到240L 2.8N盐酸溶液(0℃)内。水层用50kg乙酸乙酯提取，分离水层并用36kg乙酸乙酯再提取，并合并提取液，然后真空浓缩，得到粗制(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸1,1-二甲基乙酯，不进行进一步分离。取少量样品通过快速硅胶柱色谱纯化，使用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱。1H NMR(200MHz,CDCl3):4.40(m,1H),3.58(bs,1H),3.43(s,2H),2.88(d,2H),2.61(m,2H),1.48(s,9H)．质谱(MS)(EI)m/e,(％):229(3),228(26),173(10),172(100),154(62),112(30),59(50),57(77)．实施例5(4R-顺式)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸1,1-二甲基乙酯步骤A制备[R-(R*,R*)]-6-氰基-3,5-二羟基己酸1,1-二甲基乙酯氮气氛下，将实施例4的粗制(5R)-6-氰基-5-羟基-3-氧代-己酸1,1-二甲基乙酯(大约52mol)溶于90L四氢呋喃和19L甲醇中。冷却此溶液到-85℃，加入24L 50％甲氧基-二乙基硼烷的四氢呋喃溶液。将反应冷却到-97℃，然后在3小时内，以每份0.2kg分批加入3.6kg(126mol)硼氢化钠。在-93℃至-85℃下，维持反应5小时，然后温热至室温，并在氮气氛下放置10小时。加入7.5L(118.5mol)乙酸终止反应，然后真空浓缩得到一油状物。将此残留物溶于40L甲醇，真空蒸馏浓缩，然后将所得残留物再溶于44L甲醇，并再次进行真空蒸馏浓缩，得到一棕色油状物。将这一油状物溶于90L乙酸乙酯，用30L去离子水洗涤。真空蒸馏浓缩乙酸乙酯溶液，得到标题化合物，[R-(R*,R*)]-6-氰基-3,5-二羟基己酸1,1-二甲基乙酯，该产物无需进一步纯化而直接使用。步骤B制备(4R，顺式)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸1,1-二甲基乙酯将步骤A的粗制[R-(R*,R*)-6-氰基-3,5-二羟基己酸1,1-二甲基乙酯(大约50mol)溶于67.5L 2,2-二甲氧基丙烷和38.0L丙酮中。加入甲磺酸(167mL)，并在室温下搅拌溶液2小时。加入50L碳酸氢钠水溶液和80L乙酸乙酯后，搅拌反应物，分离各层，并将有机层用80L己烷稀释。有机层用100L水洗涤两次。真空蒸馏浓缩后，将残留物溶于80L温热己烷中。通过冷却形成结晶，经过滤收集和干燥后，得到10.1kg灰白色固体产物。所得产物按下述方式重结晶通过温热至50℃使其溶于80L庚烷中，然后缓慢冷却到10℃，过滤收集产物。干燥后，得到9.1kg(4R-顺式)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸1,1-二甲基酯，为灰白色固体；mp64.7-68℃.1H NMR(200MHz,CDCl3):δ4.32(m,1H),4.18(m,1H),2.55(d,2H,J=6.1Hz),2.5-2.7(m,1H),2.40(dd,J=6.2Hz,15.4Hz,1H),1.79(dt,J=2.5Hz,12.1Hz,1H),1.50(s,3H),1.49(s,9H),1.42(s,3H),1.36(m,1H).13C NMR(50MHz,CDCl3):δ19.74,25.09,28.24,29.88,35.58,42.50,65.20,65.81,80.87,99.48,116.68,169.75．气相色谱/质谱(GC/MS)m/e:254,198,154,138,120,59,57,43,41．傅里叶变换红外光谱(FTIR)(KBr):941.4,1116.2,1154.8,1188.3,1257.7,1293.7,1309.1,1368.3,1725.8,2361.1,2983.5,2996.4cm-1．实施例6(4R-顺式)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸1,1-二甲基乙酯在8kg掺杂有1％钼的阮内镍存在下，使8.2kg(30.5mol)(4R-顺式)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸1,1-二甲基乙酯(实施例5)在100L含15kg无水氨的甲醇中的溶液与氢气在每平方英寸50磅(psi)压力下于30℃下反应。6小时后，氢气吸收停止，将混合物冷却至20℃，排空氢气氛，并将气氛换为氮气氛，然后过滤浆状液，通过蒸馏和真空蒸馏浓缩，得到7.8kg(4R-顺式)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸1,1-二甲基乙酯(96％纯度)，为透明油状物；bp125-135℃(0.5mm Hg)。1H NMR(200MHz,CDCl3):4.12(m,1H),3.82(m,1H),2.66(t,J=6.6Hz,2H),2.29(dd,J=15.1Hz,7.0Hz,1H),2.15(dd,J=15.1Hz,6.2Hz 1H),1.35-1.45(m,3H),1.31(s,12H),1.22(s,3H),1.0-1.2(m,1H).13C NMR(50MHz,CDCl3):δ169.8,98.4,80.2,67.2,66.1,42.6,39.8,38.3,36.5,30.0,28.0,19.6.GC/MS m/e:202,200,173,158,142,140,114,113,100,99,97,72,57.FTIR(neat):951.6,1159.9,1201.1,1260.3,1314.3,1368.3,1381.2,1731.0,2870.3,2939.8,2980.9,3382.2cm-1．实施例7(±)-4-氟-α-[2-甲基-1-氧代丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺的[R-(R*,R)],[R-(R*,S*)],[S-(R*,R*)]和[S-(R*,S*)]异构体混合物步骤A制备4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-(苯亚甲基)戊酰胺氮气氛及搅拌下，将100kg 4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺(实施例A)在660kg己烷中的悬浮液用8kg β-丙氨酸、47kg苯甲醛、和13kg冰乙酸处理。在除水条件下加热回流所得悬浮液20小时。再加入396kg己烷和3kg冰乙酸，并继续回流除水1小时。冷却反应混合物到20℃-25℃，过滤分离产物。所得产物按下所述纯化在50℃-60℃下浆化于己烷中，冷却，过滤。然后将所得产物用水在20-25℃下浆化两次，过滤，并真空干燥，得到110kg 4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-(苯基亚甲基)戊酰胺，mp143.7-154.4℃.VPC:30米DB-5毛细管柱，50℃-270℃(15℃/分钟)；19.33分钟，99.7％(面积).GC/MS:M/Z293[M]+.1H NMR(200MHz,CDCl3):δ8.01(bs,1H),7.49(m,5H),7.28(m,5H),7.09(m,1H),3.30(quint,1H),1.16(d,6H)．步骤B制备(±)4-氟-α-[2-甲基-1-氧代丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺的[R-(R*,R*)],[R-(R*,S*)],[S-(R*,R*)]和[S-(R*,S*)]异构体混合物将17.5kg溴化3-乙基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑鎓在300L无水乙醇中的溶液通过蒸去275L乙醇加以浓缩。在氩气氛下，加入100kg(340mol)4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-(苯基亚甲基)戊酰胺(步骤A),47.5L(340mol)三乙胺，和40L(375mol)4-氟苯甲醛。所得溶液在75℃-80℃下加热搅拌23小时。将所得浆状物在80℃下溶于600L异丙醇。缓慢冷却所得溶液，并通过过滤分离产物。沉淀物用异丙醇洗涤，并进行真空干燥，得到99kg(±)-4-氟-α-[2-甲基-1-氧代丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺的[R-(R*,R*)],[R-(R*,S*)],[S-(R*,R*)]和[S-(R*,S*)]异构体混合物；mp206.8-207.6℃.1H NMR(200MHz,CDCl3):δ9.41(bs,1H),8.17(dd,2H),6.98-7.43(m,12H),5.51(d,J=11Hz,1H),4.91(d,J=11Hz,1H),2.98(quin.,1H),1.22(d,3H),1.03(d,3H)．高压液相色谱(HPLC)(乙腈∶四氢呋喃∶水)(40∶25∶55)EconosilC18,5μ,25cm,1.0mL/分钟．254nm,16.77分钟，99.2％(面积)．实施例8[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[苯氨基羰基]-1H-吡咯-1-庚酸，钙盐(2∶1)将(4R-顺式)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸1,1-二甲基乙酯，7.8kg(实施例6),(±)-4-氟-α-[2-甲基-1-氧代丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺的[R-(R*,R*)],[R-(R*,S*)],[S-(R*,R*)]和[S-(R*,S*)]异构体混合物，12.8kg(实施例7)，和2.1kg新戊酸在120L庚烷/30L THF中的溶液加热回流40小时。将溶液冷却，用90L叔丁基甲基醚和5.0L甲醇稀释，然后用稀氢氧化钠溶液(61.6L)，稀HCl(62.6L)洗涤，随后蒸除溶剂。将产物油溶于甲醇(75.0L)中，加入1.6kg 37％HCl/15L水，并在室温下搅拌反应混合物12小时。加入4.0kg 50％氢氧化钠在20L水中的溶液，并在室温下搅拌2小时。反应混合物用水(112L)稀释，并用叔丁基甲基醚(400L)稀释。含产物的水层用HCl(3.8kg,37％)/10L水酸化，并溶于叔丁基甲基醚(200L)中。产物酸用甲醇(66.0L)稀释，并用1.8kg 50％氢氧化钠/134L水皂化30分钟。分出含水产物层并加热回流16小时。冷却溶液，然后用叔丁基甲基醚(167.5L)洗涤。产物盐用水(134L)稀释，加入2.50kg乙酸钙/66L水，反应混合物在室温下搅拌1.2小时，沉淀产物，将钙盐在50℃下溶于乙酸乙酯/庚烷(128L/70L)，并将水相在50℃下用乙酸乙酯/庚烷(60.0L/42.0L)再次提取。合并有机提取液，并用含水乙酸钙/甲醇溶液(0.63kg溶在165L水/甲醇10∶1中的乙酸钙)洗涤，产物从热(50℃)有机溶剂中沉淀出。用庚烷/乙酸乙酯洗涤产物盐滤饼，然后真空干燥，得到10.1kg(57.4％)白色固体。1H NMR(200MHz,DMSO-d6):δ9.82(s,1H),7.52(d,2H),7.22(m,6H),7.08(m,4H),7.00(m,2H),5.75(s,1H),4.80(s,1H),3.96(m,1H),3.79(m,2H),3.54(m,1H),3.24(m,1H),2.11(m,2H),1.98(m,2H),1.59(m,2H),1.26-1.37(m,8H).13C NMR(50MHz,DMSO-d6):δ178.4,166.2,163.2,160.0,139.4,136.0,134.9,133.4,133.3,129.1,128.7,128.4,127.6,127.3,125.3,123.0,120.6,119.4,117.5,115.5,115.2,66.3,43.9,43.6,40.9,39.1,25.6,22.3．原料的制备实施例A4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺在配置有机械搅拌器，热电偶，和蒸馏装置的12L三口圆低烧瓶内放入2.6L甲苯，1.73kg(12mol)4-甲基-3-氧代戊酸甲酯和72g(1.18mol)乙二胺。加热混合物至80℃，再加入0.49kg苯胺。加热混合物至回流，并开始蒸馏。40分钟后，进一步加入0.245kg苯胺，并以40分钟间隔，再进一步加入两批苯胺(0.245和0.25kg)。继续蒸馏1-5小时，到总共除去985ml溶剂为止。溶液在室温下搅拌16小时，进一步通过真空(大约85mm Hg)蒸馏除去550ml溶剂。冷却混合物，加入2L水以形成油状物。温热混合物至40℃，进一步加入1.0L水。通过真空蒸馏(大约20mm Hg)除去700毫升甲苯/水混合物。加入两升水，放置混合物10天。然后过滤分离出产物，用三份己烷洗涤。真空干燥，得到1.7kg 4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺水合物；mp46.5-58.8℃.HPLC:98.8％-保留时间3.56分钟．乙腈/水65:35基于干燥物VPC:87.6％-保留时间12.43分钟，还有10.8％苯胺(分解)。
权利要求
1．制备式Ⅰ化合物的方法
Ⅰ其中R和R1各自独立地代表含1-3个碳原子的烷基；且R2代表含1-8个碳原子的烷基，该方法包括步骤(a)在有碱存在下，在溶剂中用过氧化氢处理糖类基料，随后用酸酸化，得到包含式Ⅳ化合物
Ⅳ和乙醇酸的混合物；步骤(b)除去溶剂，转化式Ⅳ化合物为式Ⅱ化合物
Ⅱ；步骤(c)在酸催化剂存在下，用式Ⅵ醇R2-OH Ⅵ其中R2的定义同上处理包含式Ⅱ化合物的混合物，得到式Ⅴ化合物
Ⅴ其中R2的定义同上；和步骤(d)在有酸催化剂存在下，用式Ⅲ化合物
Ⅲ其中R,R1和R2的定义同上，处理含式Ⅴ化合物的混合物，得到式Ⅰ化合物。
2．根据权利要求1的方法，其中步骤(a)中的糖类基料选自水溶性糖类，二糖；和水溶性糖类，较高级低聚物。
3．根据权利要求2的方法，其中的糖类基料选自乳糖；麦芽糖；和麦芽糖糊精。
4．根据权利要求3的方法，其中的糖类基料为乳糖。
5．根据权利要求1的方法，其中步骤(a)中的碱选自碱金属氢氧化物；和碱土金属氢氧化物。
6．根据权利要求5的方法，其中的碱是氢氧化钠。
7．根据权利要求1的方法，其中步骤(a)中的酸选自盐酸；和氢溴酸。
8．根据权利要求7的方法，其中的酸为盐酸。
9．根据权利要求1的方法，其中步骤(a)中的溶剂为水。
10．根据权利要求1的方法，其中，在步骤(b)中，溶剂是在约35-约75℃温度下真空除去。
11．根据权利要求1的方法，其中，步骤(c)中的式Ⅵ醇选自甲醇；和乙醇。
12．根据权利要求11的方法，其中的醇是甲醇。
13．根据权利要求1的方法，其中，步骤(c)中的酸催化剂选自盐酸；硫酸；和对-甲苯磺酸。
14．根据权利要求13的方法，其中的酸催化剂为盐酸。
15．根据权利要求1的方法，其中在步骤(d)中，式Ⅲ化合物选自二甲氧基丙烷；和二乙氧基丙烷。
16．根据权利要求15的方法，其中的式Ⅲ化合物是二甲氧基丙烷。
17．根据权利要求1的方法，其中步骤(d)中的酸催化剂选自无机酸；和有机酸。
18．根据权利要求17的方法，其中的酸催化剂选自盐酸；和对-甲苯磺酸。
19．根据权利要求18的方法，其中的酸催化剂是对-甲苯磺酸。
20．根据权利要求1的方法，所述方法用于制备(S)-3,4-O-异亚丙基-3,4-二羟基丁酸甲酯。
21．制备式Ⅰa化合物的方法
Ⅰa其中R2代表含1-8个碳原子的烷基，该方法包括步骤(a)在碱存在下，在溶剂中用过氧化氢处理糖类基料，随后用酸酸化，得到包含式Ⅳ化合物
Ⅳ和乙醇酸的混合物；步骤(b)除去溶剂，转化式Ⅳ化合物为式Ⅱ化合物
Ⅱ；步骤(c)在有酸催化剂存在下，用式Ⅵ醇R2-OH Ⅵ其中R2的定义同上，处理包含式Ⅱ化合物的混合物，得到式Ⅴ化合物
Ⅴ其中R2的定义同上；和步骤(d)在有酸催化剂存在下，用式ⅢaH3C-C(OR2)3Ⅲa其中R2的定义同上，处理包含式Ⅴ化合物的混合物，得到式Ⅰa化合物。
22．根据权利要求21的方法，其中步骤(a)中的糖类基料选自水溶性糖类，二糖；和水溶性糖类，较高级低聚物。
23．根据权利要求22的方法，其中的糖类基料选自乳糖；麦芽糖；和麦芽糖糊精。
24．根据权利要求23的方法，其中的糖类基料为乳糖。
25．根据权利要求21的方法，其中步骤(a)中的碱选自碱金属氢氧化物；和碱土金属氢氧化物。
26．根据权利要求25的方法，其中的碱是氢氧化钠。
27．根据权利要求21的方法，其中步骤(a)中的酸选自盐酸；和氢溴酸。
28．根据权利要求27的方法，其中的酸为盐酸。
29．根据权利要求21的方法，其中步骤(a)中的溶剂为水。
30．根据权利要求21的方法，其中，在步骤(b)中，溶剂是在约35-约75℃温度下真空除去。
31．根据权利要求21的方法，其中，步骤(c)中的式Ⅵ醇选自甲醇；和乙醇。
32．根据权利要求31的方法，其中的醇是甲醇。
33．根据权利要求21的方法，其中，步骤(c)中的酸催化剂选自盐酸；硫酸；和对-甲苯磺酸。
34．根据权利要求33的方法，其中的酸催化剂为盐酸。
35．根据权利要求21的方法，其中步骤(d)中的式Ⅲa化合物选自原乙酸三甲酯；和原乙酸三乙酯。
36．根据权利要求35的方法，其中的式Ⅲa化合物是原乙酸三甲酯。
37．根据权利要求21的方法，其中步骤(d)中的酸催化剂选自无机酸；和有机酸。
38．根据权利要求37的方法，其中的酸催化剂选自盐酸；和对-甲苯磺酸。
39．根据权利要求38的方法，其中的酸催化剂选自对-甲苯磺酸。
全文摘要
本发明描述了一种以糖类基料为原料一釜法制备和分离(S)－3,4－O－异亚丙基－3,4－二羟基丁酸酯、(S)－3,4－二羟基丁酸的环状原酸酯、以及(S)－3－羟基丁内酯的改进方法。
文档编号C07D307/33GK1223647SQ97195996
公开日1999年7月21日 申请日期1997年7月1日 优先权日1996年7月29日
发明者T·E·扎克斯, D·E·布特勒 申请人:沃尼尔·朗伯公司