专利名称：一种3-氟-4-氨基吡啶的合成方法
技术领域：
本发明涉及3-氟-4-氨基吡啶，具体的是涉及3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，该 化合物是在新药研究领域有着重要的作用。
背景技术：
目前，含氟的杂环化合物越来越多的出现在新型的药物结构中。3-氟-4-氨基吡 啶是合成多种新药的重要中间体，它是合成转化生长因子抑制剂(I )的中间体，也是 合成凝血酶抑制剂(II )的中间体。 化合物(I)USUS20030926793公开了一种合成3-氟-4-氨基吡啶的方法(式1)，该方法是
以3-氟吡啶为原料，用双氧水进行氧化得到吡啶氮氧化物，然后用混酸在高温下进行硝化 反应，得到硝基化合物，再将硝基化合物还原得到3-氟-4-氨基吡啶。该方法主要缺点是， 总收率低(19. 52% )，硝化反应中生成很多副产物，不易进行分离纯化，其次是反应危险， H202，吡啶氮氧化物易发生爆炸，硝化反应需要在高温下(120°C )进行，反应过程中易发生 爆炸，远远不能满足工业化安全生产的需要。式1
发明内容
本发明的目的是提供一种收率高，反应安全，污染小易于工业化生产的 3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，主要解决现有合成方法存在收率低、分离纯化困难、易爆炸 等技术问题。为实现上述目的，本发明采用以下的技术方案1)以3-氟吡啶(1A)为原料用强 碱去质子后与二氧化碳反应得到3-氟-4-吡啶甲酸或者其金属盐(1B)，其中氏代表氢，锂， 钾，钠；2)将化合物(1B)进行酯化反应得到其甲酸酯(1C)，其中R2代表甲基，乙基，丙基，异 丙基，丁基，异丁基，叔丁基；3)将3-氟-4-批啶甲酸酯(1C)进行氨解反应生成3-氟-4-批 啶甲酰胺(1D) ；4)将3-氟-4-吡啶甲酰胺(1D)进行霍夫曼降解反应，生成3-氟-4-氨基吡啶(1)本发明采用的合成路线如下式2 式2: 本发明在去质子时用的强碱可以是正丁基锂(n-BuLi)，二异丙胺锂(LDA)，六甲 基硅胺锂(HMDSLi), N, N，N，，N，-四甲基乙二胺锂，1，4-二氮二环[2,2,2]辛烷(DABC0) / 正定基锂，这些强碱可以是市售的，也可以是在反应时现场生产的，如二异丙基胺锂可以通 过正丁基锂和二异丙胺现场生成。本发明在去质子化时适宜的反应温度是_85°C -室温， 优选_85°C _25°C，使用的溶剂是非质子溶剂，优选四氢呋喃，甲苯，甲基叔丁基醚，乙醚， N-甲基吡咯烷酮。碱的用量与底物的摩尔比为0. 7 1. 5比1.本发明在进行酯化反应时将化合物(1B)溶解在相应的醇，如甲醇，乙醇，丙醇，异 丙醇，丁醇，异丁醇，叔丁醇中，滴加催化剂，在0 回流温度下反应。催化剂可以是氯化亚 砜，硫酸，对甲苯磺酸、草酰氯等。本发明在氨解反应时将化合物(1C)溶解在惰性溶剂中，适宜的压力为1-10个大 气压。惰性溶剂为醇，四氢呋喃。所述的醇，如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，叔丁本发明在进行霍夫曼降解时是在碱性条件下加入卤素进行反应。卤素可以是液 溴，氯气。卤素与底物的摩尔比为0. 7-3. 0比1。同时本发明在制备3-氟-4-吡啶甲酰胺时，可以不需要进行酯化反应，直接 将3-氟-4-吡啶甲酸转变成酰卤(1C’ )，不需要进行分离纯化，直接进行氨解反应得到 3-4-吡啶甲酰胺(1D)。本发明在将化合物(1B)转变成酰卤时可使用的试剂可以是氯化亚 砜，溴化亚砜，草酰氯。本发明的有益效果合成路线2为制备3-氟-4-氨基吡啶提供了一条新颖的合成 路线，总收率高(60.3%)，避免了吡啶氮氧化物在高温下进行硝化反应，避免了使用双氧 水，浓硫酸，浓硝酸等危险品，大大提高了生产过程的安全性，整个操作过程简单，适合工业
化生产。
具体实施例方式实施例11). 3-氟-4-吡啶甲酸的制备在一个250ml的反应瓶中，加入60ml无水四氢呋喃，5. 7g 二异丙胺，，冷却至_25°C，滴加22. 5ml 2. 5M的正丁基锂，将反应液保持在_30 _25°C反应1. 5小时后，冷 却至-70°C，加入5. 0g 3-氟吡啶，在-70°C下反应3小时，缓慢通入二氧化碳气体，反应液 升温至室温。滴加30ml水进入反应瓶。浓缩蒸去四氢呋喃。反应液用2mol/l盐酸调节pH 至3 5。这时出现大量固体。反应液在室温搅拌1小时。过滤得白色固体粉末。该粉末 在45°C干燥24小时得6. 5g产品，产率90%，纯度98%。1H-WR (300MHz，D20) :8. 51 (d，2H)，8. 42 (dd，1H)，7. 57 (t，1H) 2). 3-氟-4-吡啶甲酸锂的制备在一个250ml的反应瓶中，加入60ml无水四氢呋喃，5. 7g 二异丙胺，冷却 至_25°C，滴加22. 5ml 2. 5M的正丁基锂，将反应液保持在_30 _25°C反应1. 5小时后，冷 却至-70°C，加入5. 0g 3-氟吡啶，在-70°C下反应3小时，缓慢通入二氧化碳气体，反应液 升温至室温。滴加300ml甲基叔丁基醚进入反应瓶。反应液在室温搅拌1小时。过滤得白 色粘稠固体。该固体在45 V干燥24小时得6. 8g产品，产率90 %，纯度98 %。3). 3-氟-4-吡啶甲酸的制备在一个250ml的反应瓶中，加入60ml无水四氢呋喃，滴加22. 5ml 2. 5M的正丁基 锂(n-BuLi)，冷却至-70°C。加入5. 0g 3-氟吡啶，在_70°C下反应3小时，缓慢通入二氧 化碳气体，反应液升温至室温。滴加30ml水进入反应瓶。浓缩蒸去四氢呋喃。反应液用 2mol/l盐酸调节pH至3 5。这时出现大量固体。反应液在室温搅拌1小时。过滤得白 色固体粉末。该粉末在45°C干燥24小时得6. 2g产品，产率85. 8%，纯度98%。4). 3-氟-4-吡啶甲酸的制备在一个250ml的反应瓶中，加入60ml无水四氢呋喃，5. 7g 二异丙胺，冷却 至_25°C，滴加22. 5ml 2. 5M的正丁基锂，将反应液保持在_30 _25°C反应1. 5小时后，冷 却至-70°C，加入5. 0g 3-氟吡啶，在_85°C下反应3小时，缓慢通入二氧化碳气体，反应液 升温至室温。滴加30ml水进入反应瓶。浓缩蒸去四氢呋喃。反应液用2mol/l盐酸调节pH 至3 5。这时出现大量固体。反应液在室温搅拌1小时。过滤得白色固体粉末。该粉末 在45°C干燥24小时得6. 3g产品，产率87. 2%，纯度98%。5) 3-氟-4-吡啶甲酸的制备(-25°C )在一个250ml的反应瓶中，加入60ml无水四氢呋喃，5. 7g 二异丙胺，冷却 至_25°C，滴加22. 5ml 2. 5M的正丁基锂，将反应液保持在_30 _25°C反应1. 5小时后，冷 却至-20°C，加入5. 0g 3-氟吡啶，在_25°C下反应3小时，缓慢通入二氧化碳气体，反应液 升温至室温。滴加30ml水进入反应瓶。浓缩蒸去四氢呋喃。反应液用2mol/l盐酸调节pH 至3 5。这时出现大量固体。反应液在室温搅拌1小时。过滤得白色固体粉末。该粉末 在45°C干燥24小时得5. 0g产品，产率70%，纯度90%。6). 3-氟-4-吡啶甲酸的制备在一个250ml的反应瓶中，加入60ml无水四氢呋喃，滴加51. 5ml 1M的六甲基二 硅基胺基锂四氢呋喃溶液(HMDSLi)。冷却至-70°C，加入5.0g 3-氟吡啶，在_70°C下反应 3小时，缓慢通入二氧化碳气体，反应液升温至室温。滴加30ml水进入反应瓶。浓缩蒸去 四氢呋喃。反应液用2mol/l盐酸调节pH至3 5。这时出现大量固体。反应液在室温搅 拌1小时。过滤得白色固体粉末。该粉末在45°C干燥24小时得5. 7g产品，产率80%，纯 度 98%。
7) .3-氟-4-吡啶甲酸的制备(市售的LDA)在一个250ml的反应瓶中，加入60ml无水四氢呋喃，滴加22. 5ml 2. 5M的市售二 异丙基胺锂溶液(LDA)。冷却至-70°C，加入5. 0g 3-氟吡啶，在_70°C下反应3小时，缓慢 通入二氧化碳气体，反应液升温至室温。滴加30ml水进入反应瓶。浓缩蒸去四氢呋喃。反 应液用2mol/l盐酸调节pH至3 5。这时出现大量固体。反应液在室温搅拌1小时。过 滤得白色固体粉末。该粉末在45°C干燥24小时得6. 2g产品，产率86%，纯度98%。8). 3-氟-4-吡啶甲酸的制备在一个250ml的反应瓶中，加入60ml无水甲苯，5. 7g 二异丙胺，冷却至_25°C，滴 加22. 5ml 2. 5M的正丁基锂，将反应液保持在_30 _25°C反应1. 5小时后，冷却至_70°C， 加入5. 0g 3-氟吡啶，在-70°C下反应3小时，缓慢通入二氧化碳气体，反应液升温至室温。 滴加30ml水进入反应瓶。浓缩蒸去四氢呋喃。反应液用2mol/l盐酸调节pH至3 5。这 时出现大量固体。反应液在室温搅拌1小时。过滤得白色固体粉末。该粉末在45度干燥 24小时得6. lg产品，产率85%，纯度98%。9). 3-氟-4-吡啶甲酸的制备在一个250ml的反应瓶中，加入60ml无水甲基叔丁基醚，5. 7g 二异丙胺，冷却 至_25°C，滴加22. 5ml 2. 5M的正丁基锂，将反应液保持在_30 _25°C反应1. 5小时后，冷 却至-70°C，加入5. 0g 3-氟吡啶，在-70°C下反应3小时，缓慢通入二氧化碳气体，反应液 升温至室温。滴加30ml水进入反应瓶。浓缩蒸去四氢呋喃。反应液用2mol/l盐酸调节pH 至3 5。这时出现大量固体。反应液在室温搅拌1小时。过滤得白色固体粉末。该粉末 在45度干燥24小时得5. 9g产品，产率83 %，纯度98 %。10). 3-氟-4-吡啶甲酸的制备(乙醚为溶剂)在一个250ml的反应瓶中，加入60ml无水乙醚，5. 7g 二异丙胺，冷却至_25°C，滴 加22. 5ml 2. 5M的正丁基锂，将反应液保持在_30 _25°C反应1. 5小时后，冷却至_70°C， 加入5. 0g 3-氟吡啶，在-70°C下反应3小时，缓慢通入二氧化碳气体，反应液升温至室温。 滴加30ml水进入反应瓶。浓缩蒸去四氢呋喃。反应液用2mol/l盐酸调节pH至3 5。这 时出现大量固体。反应液在室温搅拌1小时。过滤得白色固体粉末。该粉末在45度干燥 24小时得5. 7g产品，产率80 %，纯度98 %。11). 3-氟-4-吡啶甲酸的制备(0. 7当量LDA)在一个250ml的反应瓶中，加入60ml无水四氢呋喃，3. 6g 二异丙胺，冷却 至_25°C，滴加14. 4ml 2. 5M的正丁基锂，将反应液保持在_30 _25°C反应1. 5小时后，冷 却至-70°C，加入5. 0g 3-氟吡啶，在-70°C下反应3小时，缓慢通入二氧化碳气体，反应液 升温至室温。滴加30ml水进入反应瓶。浓缩蒸去四氢呋喃。反应液用2mol/l盐酸调节pH 至3 5。这时出现大量固体。反应液在室温搅拌1小时。过滤得白色固体粉末。该粉末 在45°C干燥24小时得4. 3g产品，产率60%，纯度90%。12). 3-氟-4-吡啶甲酸的制备(1. 5当量LDA)在一个250ml的反应瓶中，加入60ml无水四氢呋喃，7. 8g 二异丙胺，冷却 至_25°C，滴加30. 9ml 2. 5M的正丁基锂，将反应液保持在_30 _25°C反应1. 5小时后，冷 却至-70°C，加入5. 0g 3-氟吡啶，在-70°C下反应3小时，缓慢通入二氧化碳气体，反应液 升温至室温。滴加30ml水进入反应瓶。浓缩蒸去四氢呋喃。反应液用2mol/l盐酸调节pH至3 5。这时出现大量固体。反应液在室温搅拌1小时。过滤得白色固体粉末。该粉末 在45度干燥24小时得5. 7g产品，产率80 %，纯度90 %。将上述反应结果总结在表1中表 1 实施例21). 3-氟-4-吡啶甲酸甲酯的制备在一个250ml的反应瓶中，加入480ml无水甲醇，71g 3-氟-4-吡啶甲酸。向反应 瓶中滴加89. 2g氯化亚砜。滴加完毕后，加热反应液至回流。反应液回流24小时。将反应 冷却至室温。蒸除溶剂和过量的氯化亚砜得粗产品。该粗产品用200ml石油醚洗涤得71 克3-氟-4-吡啶甲酸甲酯，收率91%，纯度96%。1H-WR(300MHz，CD30D) 9. 08 (d, 1H) ,8. 85 (d, 1H) ,8. 34 (t, 1H), 4. 02(s,3H).2) 3-氟-4-吡啶甲酸乙酯的制备在一个250ml的反应瓶中，加入480ml无水乙醇，71g 3_氟-4-吡啶甲酸。向反应 瓶中滴加89. 2g氯化亚砜。滴加完毕后，加热反应液至回流。反应液回流24小时。将反应冷却至室温。蒸除溶剂和过量的氯化亚砜得粗产品。该粗产品用200ml石油醚洗涤得79 克3-氟-4-吡啶甲酸乙酯，收率91 %，纯度96%。3) 3-氟-4-吡啶甲酸丙酯的制备在一个250ml的反应瓶中，加入480ml无水正丙醇，71g 3_氟_4_吡啶甲酸。向 反应瓶中滴加89. 2g氯化亚砜。滴加完毕后，加热反应液至回流。反应液回流24小时。将 反应冷却至室温。蒸除溶剂和过量的氯化亚砜得粗产品。该粗产品用200ml石油醚洗涤得 85克3-氟-4-吡啶甲酸丙酯，收率90 %，纯度96 %。4) 3-氟-4-吡啶甲酸丁酯的制备在一个250ml的反应瓶中，加入480ml无水丁醇，71g 3_氟_4_吡啶甲酸。向反应 瓶中滴加89. 2g氯化亚砜。滴加完毕后，加热反应液至回流。反应液回流24小时。将反应 冷却至室温。蒸除溶剂和过量的氯化亚砜得粗产品。该粗产品用200ml石油醚洗涤得92. 8 克3-氟-4-吡啶甲酸丁酯，收率91 %，纯度96%。5)3-氟-4-吡啶甲酸异丙酯的制备在一个250ml的反应瓶中，加入480ml无水异丙醇，71g 3_氟_4_吡啶甲酸。向 反应瓶中滴加89. 2g氯化亚砜。滴加完毕后，加热反应液至回流。反应液回流24小时。将 反应冷却至室温。蒸除溶剂和过量的氯化亚砜得粗产品。该粗产品用200ml石油醚洗涤得 85g 3-氟-4-吡啶甲酸异丙酯，收率90%，纯度96%。6)3-氟-4-吡啶甲酸甲酯的制备(0°C )在一个250ml的反应瓶中，加入480ml无水甲醇，71g 3_氟_4_吡啶甲酸。向反 应瓶中滴加89. 2g氯化亚砜。滴加完毕后，反应液在室温搅拌24小时。蒸除溶剂和过量的 氯化亚砜得粗产品。该粗产品用200ml石油醚洗涤得60克3-氟-4-吡啶甲酸甲酯，收率 75%，纯度 96%。7)3-氟-4-吡啶甲酸甲酯的制备(对甲苯磺酸)在一个250ml的反应瓶中，加入480ml无水甲醇，71g 3_氟_4_吡啶甲酸。向反应 瓶中加7g对甲苯磺酸。加完毕后，加热反应液至回流。反应液回流24小时。将反应冷却 至室温。蒸除溶剂得粗产品。该粗产品用200ml石油醚洗涤得71克3-氟-4-吡啶甲酸甲 酯，收率91%，纯度96%。8)3-氟-4-吡啶甲酸甲酯的制备在一个250ml的反应瓶中，加入480ml无水甲醇，71g 3_氟_4_吡啶甲酸。向反应 瓶中加5g硫酸。加完毕后，加热反应液至回流。反应液回流24小时。将反应冷却至室温。 蒸除溶剂得粗产品。该粗产品用200ml石油醚洗涤得71克3-氟-4-吡啶甲酸甲酯，收率 91%，纯度 96%。9)3-氟-4-吡啶甲酸甲酯的制备在一个250ml的反应瓶中，加入480ml无水甲醇，71g 3_氟_4_吡啶甲酸。向反应 瓶中加64g草酰氯。加完毕后，加热反应液至回流。反应液回流24小时。将反应冷却至室 温。蒸除溶剂得粗产品。该粗产品用200ml石油醚洗涤得71克3-氟-4-吡啶甲酸甲酯， 收率91%，纯度96%。将上述结果总结在表2中表2
10) 3-氟-4-吡啶甲酯的制备在一个250ml的反应瓶中，加入480ml无水甲醇，71g 3_氟_4_吡啶甲酸锂。向 反应瓶中滴加89. 2g氯化亚砜。滴加完毕后，加热反应液至回流。反应液回流24小时。将 反应冷却至室温。蒸除溶剂和过量的氯化亚砜得粗产品。该粗产品用200ml石油醚洗涤得 71克3-氟-4-吡啶甲酸甲酯，收率91%，纯度96%。实施例3 1) 3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备(最佳条件)在一个250ml的反应瓶中，加入50ml无水甲醇，5. 0g 3_氟_4_吡啶甲酸甲酯。反 应液冷却到-20 0°C。在-20 0度向反应瓶中缓慢通入15g氨气。待氨气加完，反应 液升温至室温，并在室温搅拌6小时。减压蒸除氨气和溶剂得4. lg淡黄色固体产品，收率 91%，纯度 96%。1H-NMR(300MHz, CDC13) 8. 60 (m, 2H), 7. 94 (t, 1H), 6. 67 (br s, 1H) ,6. 41 (br s, 1H).2) 3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备(四氢呋喃)在一个250ml的反应瓶中，加入50ml四氢呋喃，5. 0g 3_氟-4-吡啶甲酸甲酯。反 应液冷却到-20 0°C。在-20 0度向反应瓶中缓慢通入15g氨气。待氨气加完，反应 液升温至室温，并在室温搅拌6小时。减压蒸除氨气和溶剂得3. 9g淡黄色固体产品，收率 87%，纯度 96%。3) 3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备(室温)
在一个250ml的反应瓶中，加入50ml无水甲醇，5. 0g 3_氟_4_吡啶甲酸甲酯。在 室温向反应瓶中缓慢通入15g氨气。待氨气加完，并在室温搅拌6小时。减压蒸除氨气和 溶剂得3. 8g淡黄色固体产品，收率85 %，纯度96 %。4) 3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备(回流)在一个250ml的反应瓶中，加入50ml无水甲醇，5. 0g 3_氟_4_吡啶甲酸甲酯。反 应液冷却到-20 0°C。在-20 0度向反应瓶中缓慢通入15g氨气。待氨气加完，反应液 升温至回流，并在回流搅拌6小时。反应冷却至室温，减压蒸除氨气和溶剂得3. 0g淡黄色 固体产品，收率67 %，纯度96 %。5) 3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备(用乙酯制备)在一个250ml的反应瓶中，加入50ml无水甲醇，5. 4g 3_氟_4_吡啶甲酸乙酯。反 应液冷却到-20 0°C。在-20 0度向反应瓶中缓慢通入15g氨气。待氨气加完，反应 液升温至室温，并在室温搅拌6小时。减压蒸除氨气和溶剂得3. 9g淡黄色固体产品，收率 87%，纯度 96%。6) 3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备(用丙酯制备)在一个250ml的反应瓶中，加入50ml无水甲醇，5. 9g 3_氟_4_吡啶甲酸丙酯。反 应液冷却到-20 0°C。在-20 0度向反应瓶中缓慢通入15g氨气。待氨气加完，反应 液升温至室温，并在室温搅拌6小时。减压蒸除氨气和溶剂得3. 9g淡黄色固体产品，收率 87%，纯度 96%。7) 3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备(用异丙酯制备)在一个250ml的反应瓶中，加入50ml无水甲醇，5. 9g 3_氟_4_吡啶甲酸异丙酯。 反应液冷却到-20 0°C。在-20 0度向反应瓶中缓慢通入15g氨气。待氨气加完，反应 液升温至室温，并在室温搅拌6小时。减压蒸除氨气和溶剂得3. 5g淡黄色固体产品，收率 78%，纯度 96%。8) 3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备(用丁酯制备)在一个250ml的反应瓶中，加入50ml无水甲醇，6. 3g 3_氟_4_吡啶甲酸丁酯。反 应液冷却到-20 0°C。在-20 0度向反应瓶中缓慢通入15g氨气。待氨气加完，反应 液升温至室温，并在室温搅拌6小时。减压蒸除氨气和溶剂得3. 6g淡黄色固体产品，收率 80%，纯度 96%。9) 3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备在一个250ml的高压釜中，加入50ml无水甲醇，6. 3g 3_氟_4_吡啶甲酸丁酯。向 反应瓶中缓慢通入氨气至lOatm。待氨气加完，反应液在室温搅拌6小时。降压并减压蒸除 氨气和溶剂得4. lg淡黄色固体产品，收率91 %，纯度96%。10) 3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备在一个250ml的高压釜中，加入50ml无水甲醇，6. 3g 3_氟_4_吡啶甲酸丁酯。向 反应瓶中缓慢通入氨气至5atm。待氨气加完，反应液在室温搅拌6小时。降压并减压蒸除 氨气和溶剂得4. lg淡黄色固体产品，收率91 %，纯度96%。11)3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备(在乙醇里制备)在一个250ml的反应瓶中，加入50ml无水乙醇，5. 0g 3_氟_4_吡啶甲酸甲酯。反 应液冷却到-20 0°C。在-20 0度向反应瓶中缓慢通入15g氨气。待氨气加完，反应液升温至室温，并在室温搅拌6小时。减压蒸除氨气和溶剂得3. 9g淡黄色固体产品，收率 87%，纯度 96%。12) 3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备(在丙醇里制备)在一个250ml的反应瓶中，加入50ml无水丙醇，5. 0g 3-氟-4-吡啶甲酸甲酯。反 应液冷却到-20 0°C。在-20 0度向反应瓶中缓慢通入15g氨气。待氨气加完，反应 液升温至室温，并在室温搅拌6小时。减压蒸除氨气和溶剂得3. 9g淡黄色固体产品，收率 87%，纯度 96%。将上述例子的结果总结在表3中表3 13) 3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备 在一个250ml的反应瓶中，加入25ml氯化亚砜和5. 0g 3-氟-4-吡啶甲酸。加热 反应液至回流。反应回流6小时。将反应冷却到室温，减压蒸除过量的氯化亚砜。在0 20°C向反应瓶中加入50ml 25%氨气/四氢呋喃溶液。室温搅拌2小时。蒸除过量氨气和 溶剂的黄色固体。加入50ml石油醚，并搅拌1小时。过滤得3. 8g淡黄色固体产品，收率 76%，纯度 97%。
14)3-氟-4-吡啶甲酰胺的制备在一个250ml的反应瓶中，加入25ml溴化亚砜和5. 0g 3-氟-4-吡啶甲酸。加热 反应液至回流。反应回流6小时。将反应冷却到室温，减压蒸除过量的溴化亚砜。在0 20°C向反应瓶中加入50ml 25%氨气/四氢呋喃溶液。室温搅拌2小时。蒸除过量氨气和 溶剂的黄色固体。加入50ml石油醚，并搅拌1小时。过滤得3. 7g淡黄色固体产品，收率 74%，纯度 97%。实施例5:1) 3-氟-4-氨基吡啶的制备在一个250ml的反应瓶中，加入50ml水和5. 4g氢氧化钠。冷却反应液至0 5°C。像反应液递加4. 7g液溴。滴加完毕在0 5度搅拌2小时。向反应瓶中加入5. 0g 3_氟-4-吡啶甲酰胺。在0 5°C搅拌2小时，至固体全部溶解。加热反应液至85°C。反 应在85°C保温6小时。反应液冷却到室温。向反应瓶中加入50ml乙酸乙酯提取产品。分 出有机层，水层用乙酸乙酯提取2次。合并有机层。干躁并蒸除溶剂的3. 0g淡棕红色固体 粉末产品，收率81 %，纯度96 %。1H-WR(300MHz，CDC13) 8. 17(d, J = 3. 0，1H) ,8. 03(d, J = 5. 4，1H) ,6. 64(m, 1H)， 4. 28 (br s, 1H).2) 3-氟-4-氨基吡啶的制备(通入氯气)在一个250ml的反应瓶中，加入50ml水和5. 4g氢氧化钠。冷却反应液至0 5°C。向反应液中通入2. 7g氯气。滴加完毕在0 5度搅拌2小时。向反应瓶中加入5. 0g 3_氟-4-吡啶甲酰胺。在0 5°C搅拌2小时，至固体全部溶解。加热反应液至85°C。反 应在85°C保温6小时。反应液冷却到室温。向反应瓶中加入50ml乙酸乙酯提取产品。分 出有机层，水层用乙酸乙酯提取2次。合并有机层。干躁并蒸除溶剂的2. 5g淡棕红色固体 粉末产品，收率67. 5 %，纯度96 %。3) 3-氟-4-氨基吡啶的制备在一个250ml的反应瓶中，加入50ml水和5. 4g氢氧化钠。冷却反应液至0 5°C。向反应液递加3. 7g液溴。递加完毕在0 5度搅拌2小时。向反应瓶中加入5. 0g 3_氟-4-吡啶甲酰胺。在0 5度搅拌2小时，至固体全部溶解。加热反应液至85°C。反 应在85°C保温6小时。反应液冷却到室温。向反应瓶中加入50ml乙酸乙酯提取产品。分 出有机层，水层用乙酸乙酯提取2次。合并有机层。干躁并蒸除溶剂的1.6g淡棕红色固体 粉末产品，收率43 %，纯度96 %。4) 3-氟-4-氨基吡啶的制备在一个250ml的反应瓶中，加入50ml水和5. 4g氢氧化钠。冷却反应液至0 5°C。向反应液递加15. 8液溴。递加完毕在0 5度搅拌2小时。向反应瓶中加入5. 0g 3_氟-4-吡啶甲酰胺。在0 5度搅拌2小时，至固体全部溶解。加热反应液至85°C。反 应在85°C保温6小时。反应液冷却到室温。向反应瓶中加入50ml乙酸乙酯提取产品。分 出有机层，水层用乙酸乙酯提取2次。合并有机层。干躁并蒸除溶剂的2. 0g淡棕红色固体 粉末产品，收率54 %，纯度96 %。
权利要求
一种3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于1)以3-氟吡啶1A为原料用强碱去质子后与二氧化碳反应得到3-氟-4-吡啶甲酸或者其金属盐1B，其中R1选自氢、锂、钾或钠中的一种；2)将化合物1B进行酯化反应得到其甲酸酯1C，其中R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基中的一种；3)将3-氟-4-吡啶甲酸酯1C进行氨解反应生成3-氟-4-吡啶甲酰胺1D；4)将3-氟-4-吡啶甲酰胺1D进行霍夫曼降解反应，生成3-氟-4-氨基吡啶1F2009100570837C0000011.tif,F2009100570837C0000012.tif,F2009100570837C0000013.tif,F2009100570837C0000014.tif
2. 一种3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于1)以3-氟吡啶1A为原料用强碱去质子后与二氧化碳反应得到3-氟-4-吡啶甲酸或者其金属盐1B， 其中礼选自氢、锂、钾或钠中的一种；2)将3-氟-4-吡啶甲酸或其金属盐1B转变成酰卤化合物1C’后，直接进行氨解反应 生成3-氟-4-吡啶甲酰胺1D; 3)将3-氟-4-吡啶甲酰胺1D进行霍夫曼降解反应，生成3-氟-4-氨基吡啶1
3.根据权利要求1或2所述的一种3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于去质子 化使用的强碱是正丁基锂、二异丙胺锂、六甲基硅胺锂、N，N，N’，N’ -四甲基乙二胺锂或1， 4_ 二氮二环[2，2，2]辛烷/正定基锂中的一种。
4.根据权利要求1或2所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于去质子的反 应温度是-85 °C 室温。
5.根据权利要求4所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于反应温 度-85°C -25 °C。
6.根据权利要求1或2所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于去质子化反 应在溶剂中进行，使用的溶剂选自，四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、乙醚或N-甲基吡咯烷 酮这些非质子溶剂中的一种。
7.根据权利要求1或2所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于去质子化时 强碱的用量与底物的摩尔比为0. 7 1. 5比1。
8.根据权利要求1所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于酯化反应时将化 合物1B溶解在醇中，滴加催化剂，在0 回流温度下反应。
9.根据权利要求8所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于所述的醇为甲 醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇或叔丁醇中的一种，催化剂为氯化亚砜、硫酸、对甲苯 磺酸或草酰氯中的一种。
10.根据权利要求2所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于步骤 2) 3-氟-4-吡啶甲酸转变成酰卤1C’需添加试剂，所述的试剂为氯化亚砜、溴化亚砜或草酰 氯中的一种。
11.根据权利要求1或2所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于氨解反应 在醇或四氢呋喃这样的惰性溶剂中进行。
12.根据权利要求1或2所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于氨解反应 的反应压力是常压 10个大气压。
13.根据权利要求1或2所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于霍夫曼降 解反应时卤素与底物的摩尔比为0. 7 3. 0比1。
全文摘要
本发明涉及3-氟-4-氨基吡啶，具体的是涉及3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，主要解决现有合成方法存在收率低、分离纯化困难、易爆炸等技术问题。技术方案1)以3-氟吡啶(1A)为原料用强碱去质子后与二氧化碳反应得到3-氟-4-吡啶甲酸或者其金属盐(1B)，2)将化合物(1B)进行酯化反应得到其甲酸酯(1C)，3)将3-氟-4-吡啶甲酸酯(1C)进行氨解反应生成3-氟-4-吡啶甲酰胺(1D)；4)将3-氟-4-吡啶甲酰胺(1D)进行霍夫曼降解反应，生成3-氟-4-氨基吡啶(1)，3-氟-4-氨基吡啶是合成多种新药的重要中间体。
文档编号C07D213/73GK101863829SQ20091005708
公开日2010年10月20日 申请日期2009年4月16日 优先权日2009年4月16日
发明者刘小宁, 施雄伟, 朱乐荣, 郭振荣 申请人:上海联友制药技术有限公司;桑迪亚医药技术(上海)有限责任公司;嘉兴桑迪亚联友制药有限公司