2,4-二氟苯甲胺的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种合成用作医药和农用化学品领域，具体是中间体2, 4-二氟苯甲 胺的合成方法。
【背景技术】
[0002] 2, 4-二氟苯甲胺是一种重要的医药中间体，其中一个用途是合成抗艾滋病新药 Dolutegravir。2013年8月，FDA批准Dolutegravir与其他抗逆转录病毒制剂联合用于既 往已治疗过、或初治HIV-I成人和12岁及以上体重至少40千克儿童感染者。分析师预计， dolutegravir有望成为年销售额达数十亿美元的重镑药物。
[0003] 现有的2, 4-二氟苯甲胺合成路线基本都是通过还原反应获得，具体如下：
[0004] 1.目前已经报道的2, 4-二氟苯甲胺的合成方法（US5068371和Chemistry-AEur opeanjournal, 2013, vol. 19, #14ρ· 4437 - 4440)，由 2, 4-二氟苯甲腈在氨气气氛中加压氢 化制得，该路线原料昂贵，收率仅为67%，并且需要在高温下使用易燃易爆的Raney镍、氢 气和氨气，操作条件比较苛刻。
[0005] 2.另有报道以硼烧-THF络合物还原苯甲腈的方法（JournaloftheChemicalSoci ety, PerkinTransactionsl (2002)，（2)，197-206)，同样存在还原剂价格昂贵，其中 2, 4-二 氟苯甲腈的市面价格500-650元/千克，而且毒性很大，操作不便的问题。
[0006] 3.对于类似物氟代苯甲醛（J. Med. Chem. 2006, 49, 6197-6208)，以羟胺处理得到 肟，再用Pt02氢化还原的方法，其原料和催化剂价格昂贵，氢化操作不便。
[0007] 4. TO2009100169报道了类似物5-溴6-氟苯甲胺的制备，该方法以相应的苯甲酰 胺为原料，以BH3-Me2S为还原剂，在THF中加热至50°C反应，也存在还原剂价格昂贵，而且 毒性很大，操作不便的问题。
[0008] 5. W02012076673则报道以LiAlH4为还原剂，该还原剂也是价格昂贵，而且试剂不 安全，不适合工业化生产。
[0009] 从上述2, 4-二氟苯甲胺合成方法来看，尽管大部分的反应只需一步还原即可，但 是收率偏低，且所用的原料价格较高，例如美国专利US5068731报道的仅为收率66%，但是 计算成本价格约为805元/千克。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种成本降低，操作方便，安全系 数高的适合工业化生产的2, 4-二氟苯甲胺的合成方法。
[0011] 为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
[0012]
IV
[0013] 2, 4-二氟苯甲胺的合成方法，包括以下三个步骤：
[0014] 步骤一：间二氟苯、卤代试剂和多聚甲醛在催化剂的作用下反应，制得2, 4-二氟 卤化苄；
[0015] 步骤二：将制得的2, 4-二氟卤化苄与乌洛托品反应制得季铵盐化合物；
[0016] 步骤三：将制得的季铵盐化合物用浓盐酸水解得到2, 4-二氟苯甲胺。
[0017] 进一步的技术方案，步骤一中，在四口烧瓶中依次加入溶剂A、多聚甲醛、间二氟 苯，边搅拌边缓慢加入卤代试剂，再加入催化剂，并将混合物加热回流反应4-10小时，待 HPLC检测反应完全后，减压脱除溶剂A制得浓缩反应液，再用二氯甲烷提取，提取得到的有 机层脱除溶剂A得到无色透明液体，再用-5°C -(TC的冷媒减压蒸馏得到2, 4-二氟卤化苄。
[0018] 进一步的技术方案，步骤一中的溶剂A为乙酸乙酯，THF，二氧六环，乙腈或丙酮。
[0019] 进一步的技术方案，步骤一中的卤代试剂是浓盐酸、氢溴酸或氯化氢气体；
[0020] 多聚甲醛是指三聚甲醛、五聚甲醛或八聚甲醛；
[0021] 催化剂是氯化锌，氯化铁，氯化铜或浓硫酸。
[0022] 进一步的技术方案，步骤一中的间二氟苯、卤代试剂、多聚甲醛与催化剂的mol比 为 I :(5-10) :(1-5) :(0· 1-0.6)。
[0023] 进一步的技术方案，步骤二中，将2, 4-二氟卤化苄和溶剂B混合，再加入乌洛托 品，加热回流2-5小时，冷却至室温，得到含有白色固体的混合物，再减压抽滤并用甲苯洗 涤后得到白色固体即季铵盐化合物。
[0024] 进一步的技术方案，所述的溶剂B为甲苯，二甲苯，乙腈，THF，氯仿，甲醇，乙醇或 二氧六环。
[0025] 进一步的技术方案，步骤二中的2, 4-二氟卤化苄与乌洛托品的mol比为1 : (1-2)。
[0026] 进一步的技术方案，步骤三中，将季铵盐化合物和溶剂C混合，再加入浓盐酸，并 将混合物加热回流反应3-10小时，减压脱除溶剂C，并冷却至(TC，剩余物加入水溶解，再用 氨水调节PH至7-8,再用二氯甲烷提取，减压蒸馏可得到2, 4 -二氟苯甲胺；季铵盐化合物 的质量与浓盐酸的体积比为I :1-1 :5(单位：g/ml)。
[0027] 进一步的技术方案，溶剂C为异丙醇，甲苯，二甲苯，乙腈，THF，氯仿，甲醇，乙醇或 二氧六环。
[0028] 有益效果
[0029] 与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：
[0030] 1、本发明的步骤一中需要以HPLC确定反应终点，控制反应时间4-10小时，因为若 时间过长（超过l〇h)会导致二氯甲基化产物增多；减压蒸馏产品时，需要用-5°C -(TC的冷 媒冷却馏出液，否则会有部分产品损失；步骤二中，控制反应时间2-5小时，因为若反应时 间过长（超过5h)，将导致收率低于82% ;步骤三中，控制反应时间3-10小时，因为若反应 时间不足时（少于3h)，将导致收率低于73%。
[0031] 2、本专利采用Blanc反应在苯环上引入卤甲基，相比其他生成2, 4-二氟卤化苄的 方法，Blanc反应具有较大的优势，例如2, 4-二氟甲苯与氯气反应生成2, 4-2, 4-二氟卤化 苄，氯气毒性较高，操作不便，条件苛刻；而使用NBS生成2, 4-二氟溴化苄，试剂价格昂贵且 收率偏低、选择性差；也有使用2, 4-二氟苄醇与三溴化膦反应生成2, 4-二氟溴化苄，同样 试剂昂贵，广生较多废酸；从成本、安全、二废等角度来看，Blanc反应都是最佳的方法。
[0032] 3、本发明是在苯环上引入氯甲基的合成方法，并使用价格便宜的间二氟苯为原 料，以卤代试剂、多聚甲醛和催化剂为氯甲基化试剂，得到2, 4 -二氟卤化苄。然后以乌洛托 品处理成季铵盐，再水解得到2, 4 -二氟苯甲胺，产品纯度大于99%，总收率大于77%并且 整个合成路线中，操作方法简便，原料和试剂便宜，适合工业化规模生产。
【附图说明】
[0033] 图1为实施例1中制备的产品2, 4-二氟苯甲胺的质谱图；
[0034] 图2为实施例1中制备的产品2, 4-二氟苯甲胺的核磁共振谱图。
【具体实施方式】
[0035] 下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。
[0036] 实施例1
[0037] 2, 4 -二氟苯甲胺的合成方法，包括以下三个步骤：
[0038] 化合物（III)的合成
[0039]
[0040] 在500ml四口烧瓶中加入250ml乙腈、35g(l. 17mol)八聚甲醛和45g(0. 39mol)间 二氟苯，搅拌下慢慢倒入33%浓盐酸2001111(2.4111〇1)，再加入218(0.16111〇1)的氯化锌，并将 混合物慢慢加热回流，固体渐渐溶清反应8小时，HPLC检测反应完全后，降温至室温，45°C 减压脱除乙腈，得两相混合物，再加入150ml二氯甲烷提取两次，并合并有机层，使用无水 硫酸钠干燥，再抽滤，并将滤液减压浓缩得透明液体，再用_5°C -(TC的冷媒减压蒸馏，收集 60°C /IOmmHg的馏分，得到无色透明液体，收率86. 3%，纯度96. 9%的2, 4-二氟卤化苄。
[0041] 化合物（IV)的合成
[0042]
[0043] 在2L四口烧瓶中加入1000 ml甲苯，252g(l. 56mol)2, 4-二氟卤化苄和 298. 8g(2. 13mol)乌洛托品，加热回流2小时，冷却至室温，得含有白色固体的混合物，再 减压抽滤，用IOOmL甲苯洗涤后得到白色固体即季铵盐化合物421. 9