专利名称：：一种合成2,4,5－三氟－3－甲氧基苯甲酸的方法
技术领域：
：本发明是一种实用的合成2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的方法，此方法路线短、环境污染轻和环境友好的合成方法。
背景技术：
：国际上抗感染药物市场巨大，在每年价值3000多亿美元的药物市场中，抗感染药物占有约10％。国内抗感染药物占整个药物市场在30％以上，而喹诺酮类药物具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便，疗效-价格比高等优点，成为竞相生产和应用的热点药品，仅氟喹诺酮药物近年的市场份额约占抗感染药物的20％。喹诺酮类属化学合成的抗菌药物，自从1960年合成第一代喹诺酮类药物萘酸后，于1973年合成了第二代喹诺酮药吡哌酸等，1978年合成了第三代喹诺酮药物。第三代喹诺酮类药物的共同特点是在化学结构7位上连续哌嗪环，6位处又引入了氟原子，从而大大提高了菌活性，增宽了抗菌谱，疗效显著，同时副作用也小，因第三代喹诺酮类药物结构中均有氟原子，故又称氟喹诺酮类(fluoroquinolones)。也有人根据喹诺酮类药物的抗菌作用、副作用等将其分为四个阶段第一阶段是指1962-1969年上市的萘啶酸和吡咯酸，它们对大多数兰氏阴性菌有活性，但对革兰氏阳性菌和绿脓杆菌无活性。此药口服吸收良好，在体内被代谢和灭活，24小时尿中回收率为50％-90％；而原药和活性代谢物仅占给药量的10％左右。尽管如此，由于在泌尿道、胆道和肠道中浓度较高，可以治疗这些系统感染。第二阶段在1970-1977年以吡哌酸和西诺沙星主代表，此类对革兰氏阴性菌有活性，在抗菌谱方面，与第一阶段药物相比，对绿脓杆菌有一定作用，对萘啶酸和吡咯酸有高度耐药的菌株也有活性。此类药物体内代谢稳定，有尿中24小时回收率近90％，其中原药含量＞50％，且组织渗透性好，除治疗泌尿道、胆道和肠道感染外，还用于耳、鼻等部位的感染。第三阶段在1978-1964年，代表药有诺氟沙星、氧氟沙星、环西沙星、诺美沙星等；抗菌谱扩大为G+菌、G-菌和葡萄糖非酵解菌。此类药具有良好的组织渗透性，除脑组织和脑脊液外，对各种组织均有良好的分布，所以不仅有广泛的抗菌谱，而且有广泛的适应症。第四阶段指1986年以后所上市的一些喹诺酮类药物，与前几类相比，他们有抗菌谱方面，有些药对葡萄球菌、肺炎球菌、脆弱类杆菌、支原体、衣原体、军团菌等都有很好的作用；有些药对结核分枝杆菌的活性是第三阶段喹诺酮的3-30倍，与异烟腓和利福平相当。此类药物由于吸收迅速，分布良好，血药浓度大，半衰期长，生物利用度高，所以临床可应用于泌尿感染、呼吸道感染、消化道感染、皮肤和软组织感染、眼、耳、鼻、喉科、口腔科等感染。90年代以后开发的新喹诺酮类药物，为数众多，大致有洛美沙星、妥舒沙星、替马沙星、芦氟沙星、氟罗沙星、司帕沙星、钠地沙星、左氟沙星、格帕沙星、曲线沙星、阿拉沙星、加替沙星、巴罗沙星、帕珠沙星、克林沙星、格替沙星、鲁丽沙星和莫西沙星等。如2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸是合成加替沙星(gatifloxacin)，巴罗沙星(baloxacin)等第三代喹诺酮类抗菌药物的关键中间体Fertel，LawrenceB.；Derwin，WilliamS.Methodofmaking3-methoxy-2，4，5-trifluorobenzoicacid.US5380926.；Derwin，WilliamS.Preparationof3-hydroxy-2，4，5-trifluorobenzoicacidusefulasanintermediateforquinoloneantibacterials.US5233082.]。2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸CAS号为112811-65-1，分子式为C8H5F3O3，熔点为115-116度，白色结晶粉末，结构式如下其合成路线且适合工业化生长的路线归纳起来主要有以下三条路线一[Fertel，LawrenceB.；Derwin，WilliamS.Methodofmaking3-methoxy-2，4，5-trifluorobenzoicacid.US5380926.；Derwin，WilliamS.Preparationof3-hydroxy-2，4，5-trifluorobenzoicacidusefulasanintermediateforquinoloneantibacterials.US5233082.]路线二[N.Ishikawaetal.NipponKagakuKaishi1976.1.200-202.]路线三[田治明，刘明亮，郭惠元。2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的制备[J]中国医药工业杂志.20000.31(12).557-558；Ataka，Kikuo；Oku，Masayoshi.Manufactureof2，4，5-trifluoro-3-hydroxybenzoicacid.JP03127755；Yoshida，Masahiko；Miyata，Kazuyoshi；Shibabuchi，Hiroshi；Imai，Yasushi.Preparationof4-hydroxy-3，5，6-trifluorophthalicacidand3-hydroxy-2，4，5-trifluorobenzoicacid.JP03232838；Pfirmann，Ralf；Papenfuhs，Theodor.Preparationof3-alkoxy-2，4，5-trifluorophthalicand-benzoicacids.EP667334.]以上路线均为最近20年国内外文献报道合成2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸路线，各条路线都有其特点，但都有其不足。路线一在碱性水溶液中进行水解脱氟，但是水解之后要分离2，4，5-三氟-3-羟基苯甲酸，工艺路线长；采用剧毒物质硫酸二甲酯甲基化试剂进行甲基化环境污染严重。路线二采用甲醇进行甲基化试剂，解决了硫酸二甲酯的污染问题，但利用甲醇对羧基进行保护，工艺路线繁琐，工业化成本高。路线三是目前国内大多数生产2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸厂家所采用的工艺，该工艺路线较短，但该路线在碱性条件下脱羧反应副反应较多，造成目标产物精制困难；另外因为用剧毒物质硫酸二甲酯作为甲基化试剂，环境问题脱出，也易对产品造成污染。
发明内容本发明目的是提供了一种新的制备2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的合成方法。本发明设计了一条路线短、反应条件温和副反应少；革除了传统方法合成2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸利用剧毒物质硫酸二甲酯进行甲基化的弊端，开发了一条具有经济价值、环境友好的工艺路线。设计反应路线如下二步所示反应一反应二第一步在回流温度和醇类邮寄溶剂中，用四氟邻苯二甲酸在Ca(OH)2和NaOH混合碱体系中进行脱氟甲氧基化反应1～24小时，推荐5～8小时，获得2，4，5-氟3-甲氧基邻苯二甲酸，所述的四氟邻苯二甲酸、Ca(OH)2和NaOH的摩尔比为1∶0.8-2.2∶1-4.0，推荐比例为1∶2∶4或1∶2.2∶4。本发明的方法革除了剧毒的硫酸二甲酯的使用。与原工艺相比降低反应一用Ca(OH)2和NaOH适当比例混合碱代替较为昂贵的LiOH，生产成本降低，并且因Ca2+结合F-生成极难于水的CaF2，而使得脱氟反应加快，也避免了F-造成环境污染与设备腐蚀。经修改的反应一经液相跟踪检测在7-8小时已经完全，与文献相比反应时间缩短2个小时，反应转化率在95％以上，副反应小于5％。第二步用二甲苯与三正丁胺的混合溶剂代替二氯苯进行萃取与脱羧反应。使得该工艺更为合理完善，收率提高，目标产物生产成本更低。第二步反应采用三正丁胺存在下，用二甲苯或甲苯溶剂代替二氯苯进行萃取与接着的脱羧反应。在二甲苯或甲苯溶剂的回流温中，2，4，5-氟3-甲氧基邻苯二甲酸和三正丁胺反应0.5～4小时获得2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸，所述的2，4，5-氟3-甲氧基邻苯二甲酸和三正丁胺的摩尔比为1∶0.1～10，更多的三正丁胺对反应没有影响，推荐摩尔比为1∶0.1～2。三正丁胺和二甲苯或甲苯这一混合溶剂对化合物(2)萃取效果很好，且使用量比单纯使用一种溶剂时减少30％左右，同时反应时间可以延长四小时，从而脱羧反应能非常平稳进行，脱羧选择性好，经液相检测反应副反应大为减少。反应后用10～35％盐酸调节反应液酸性至pH＝1-2，二甲苯萃取，干燥，浓缩，重结晶两步总收率在70％以上，大大高于文献[10]的66％，经过简单的重结晶处理目标产物(3)为白色结晶粉末，熔点115-116度，纯度在99％(HPLC)以上，能用于合成加替沙星(gatifloxacin)、巴罗沙星(baloxacin)等喹诺酮类抗菌药物。表-1氢氧化钙与氢氧化钠的量对四氟邻苯二甲酸的甲氧基化反应的影响<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="751">批次温度反应时间四氟邻苯二甲酸(摩尔)Ca(OH)2/NaOH(摩尔/摩尔)转化率(％)1回流510.8/1652回流811/2853回流1011.5/3.295.64回流1212/4.0985回流1212.2/4.099</table></tables>表-22，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的制备<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="751">批次温度反应时间四氟邻苯二甲酸(摩尔)三丁胺(摩尔)转化率(％)1回流110.1672回流110.2753回流110.4824回流110.5845回流111.085</table></tables>本发明的方法路线短、反应条件温和副反应少；革除了传统方法合成2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸利用剧毒物质硫酸二甲酯进行甲基化的弊端，开发了一条具有经济价值、环境友好的工艺路线。具体实施例方式通过下述典型实施例有助于理解本发明，但不限制本发明得内容。向一个装有回流冷凝器的1L三颈烧瓶中加入四氟苯二甲酸95.2g(0.4mol)，甲醇150mL，氢氧化钠64g(1.6mol)，氢氧化钙59.2g(0.8mol)。在机械搅拌下，回流反应12hr。冷却反应液，缓慢加入35％盐酸230mL(2.6mol)，滤去不溶的CaF2，得到含2的水溶液，向其中加入400ml二甲苯和74gBu3N，在机械搅拌下，回流反应1-2小时，用35％盐酸调节反应液酸性至pH＝1-2，二甲苯萃取，干燥，浓缩，重结晶的白色固体73.7g，产率89％。m.p.115-116℃(文献4-7115.6-116.4℃)。权利要求1，一种合成2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的方法；其特征是采用小时二步反应(1)，在回流温度和醇类溶剂中，用四氟邻苯二甲酸在Ca(OH)2和NaOH混合碱体系中进行脱氟甲氧基化反应1～24小时，获得2，4，5-氟3-甲氧基邻苯二甲酸，所述的四氟邻苯二甲酸、Ca(OH)2和NaOH的摩尔比为1∶0.8-2.2∶1-4.0，所述的氢氧化钠和氢氧化钙摩尔比为2∶1-1∶0.8；(2)，在二甲苯或甲苯溶剂中和回流温度下，2，4，5-氟3-甲氧基邻苯二甲酸和三正丁胺反应0.5～4小时获得2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸，所述的2，4，5-氟3-甲氧基邻苯二甲酸和三正丁胺的摩尔比为1∶0.1～10。2，如权利要求1所述的一种合成2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的方法；其特征是方法(1)中所述的四氟邻苯二甲酸、Ca(OH)2和NaOH的摩尔比为1∶2∶4或1∶2.2∶4。3，如权利要求1所述的一种合成2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的方法；其特征是方法(1)中所述的反应时间为5～8小时。4，如权利要求1所述的一种合成2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的方法；其特征是方法(2)中所述的所述的2，4，5-氟3-甲氧基邻苯二甲酸和三正丁胺的摩尔比为1∶0.1～2。全文摘要本发明时间一种合成2，4，5－三氟－3－甲氧基苯甲酸的方法，先在回流温度和醇类溶剂中，用四氟邻苯二甲酸在Ca(OH)文档编号C07C51/347GK1746148SQ20051002938公开日2006年3月15日申请日期2005年9月2日优先权日2005年9月2日发明者俞伟梁,杨郭明,陈寅镐,赵刚申请人:中国科学院上海有机化学研究所,上虞市中欣化工有限公司