旋光羧酸的制备方法

专利名称：旋光羧酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备旋光羧酸的方法，即在胺和／或胺N-氧化物催化剂存在下，用过酸氧化旋光醛，制得所述旋光羧酸。
背景技术：
例如，在医药工业中，由于通常只有一个旋光异构体(对映体)具有治疗活性，因而，不对称合成显得十分重要。此类药物产物例如非甾类抗炎药萘普生。其S-对映体是一种有效的抗关节炎药，而R-对映体则是一种肝毒素。因此，人们一直希望能选择性地制备呈镜像的某一特定异构体。
众所周知，为了确保制得所需的对映体，人们必须加以特别小心，这是因为有可能会生成非旋光外消旋混合物(即等量的彼此呈镜像的对映体，由于具有相反的旋光性，它们彼此之间相互抵消)或部分旋光混合物(即每种对映体是不等量的，其可以看作是非旋光外消旋混合物和旋光比过量的对映体的混合物)。为了由此类外消旋混合物中获得所需的对映体(或镜像立体异构体)，必须将所述外消旋混合物分离成旋光组分。被称作旋光拆分的此分离过程可以通过实际上物理分级、所述外消旋混合物直接析晶或者本领域公知的其他方法进行(例如，参见美国专利4，242，193)。此类旋光拆分过程通常比较困难且昂贵并可破坏所需的对映体。由于存在这些困难，人们把更多的注意力集中在不对称合成上，其中可以以比另一对映体明显多的量获得其中一个对映体。例如，对于α-烯属羰基化作用中支链／直链异构体比，有效的不对称合成方法可以在立体选择性以及，如果需要，在区域选择性方面得到较好地控制。

发明内容
本发明涉及一种制备旋光羧酸的方法，所述方法包括在选自取代的或未取代的烷基胺、烷基胺N-氧化物、芳族胺、芳族胺N-氧化物、杂环胺、杂环胺N-氧化物及其混合物的胺和／或胺N-氧化物催化剂存在下，用过酸氧化旋光醛，制得所述旋光羧酸，其中所述胺和／或胺N-氧化物催化剂的碱性足以催化将所述旋光醛氧化成所述旋光羧酸的反应。
本发明还涉及一种制备旋光羧酸的方法，所述方法包括(1)在旋光金属-配位体配合物催化剂存在下，将前手性或手性化合物与一氧化碳和氢反应，以生成旋光醛；和(2)在选自取代的或未取代的烷基胺、烷基胺N-氧化物、芳族胺、芳族胺N-氧化物、杂环胺、杂环胺N-氧化物及其混合物的胺和／或胺N-氧化物催化剂存在下，用过酸氧化所述旋光醛，制得所述旋光羧酸，其中所述胺和／或胺N-氧化物催化剂的碱性足以催化将所述旋光醛氧化成所述旋光羧酸的反应。
本发明进一步涉及一种制备旋光羧酸的方法，所述方法包括(1)在旋光铑-配位体配合物催化剂存在下，将前手性或手性烯属不饱和有机化合物与一氧化碳和氢反应，以生成旋光醛；和(2)在选自取代的或未取代的烷基胺、烷基胺N-氧化物、芳族胺、芳族胺N-氧化物、杂环胺、杂环胺N-氧化物及其混合物的胺和／或胺N-氧化物催化剂存在下，用过酸氧化所述旋光醛，制得所述旋光羧酸，其中所述胺和／或胺N-氧化物催化剂的碱性足以催化将所述旋光醛氧化成所述旋光羧酸的反应。
发明详述醛对映体混合物的形成首先，本发明提供了一种适宜的醛对映体混合物。此类混合物可通过公知的非-不对称合成方法(例如非-不对称加氢甲酰化作用、非-不对称烯烃异构化或非-不对称醛醇缩合反应)，随后经常规拆分方法(例如手性色谱法、动力学拆分法或其他公知的拆分方法)获得。而所述醛对映体混合物优选地是以不对称形式通过任何公知的常规醛混合物非-不对称合成方法获得。在此优选方法中，常规非-不对称合成的催化剂被旋光性金属-配位体配合物催化剂所替代并且所述方法可制得适宜的旋光醛混合物。作为此类不对称方法的实例包括例如不对称加氢甲酰化作用、不对称烯烃异构化和不对称醛醇缩合。
优选的是，本发明所述方法的第一步反应是经不对称加氢甲酰化作用形成醛对映体混合物。此不对称加氢甲酰化反应包括利用旋光性金属-磷配位体配合物催化剂并且任意地使用游离配位体，通过将前手性或手性烯属化合物与一氧化碳和氢反应制得旋光醛化合物。在本发明所述方法优选的第一步反应中，所制备的旋光醛是通过向起始化合物的烯属不饱和碳原子中加成甲酰基并同时使烯属键饱和获得的化合物。本发明所述方法中优选的第一步反应可以是迄今为止常规不对称合成反应中使用的任何公知的方法，包括不对称加氢甲酰化反应。例如，所述不对称反应可以以连续、半连续或分批的方式进行并且如果需要，还可以包括液体循环处理。此不对称加氢甲酰化反应优选地是以分批的方式进行。同样，对于加入所述反应组分、催化剂和溶剂的方式或顺序也没有严格限制，其可以按任何常规方法进行。
另外，作为本发明方法中的第一步，不对称烯烃异构化反应可以按照本发明所用的本领域公知的制备所述醛对映体混合物常规方法进行。例如，在本文所述旋光性金属-配位体配合物催化剂存在下，在异构化条件下，可使烯丙醇异构化，以生成旋光醛。
而且，作为本发明方法中的第一步，不对称醛醇缩合反应可以按照本发明所用的本领域公知的制备所述醛对映体混合物常规方法进行。例如，在本文所述旋光性金属-配位体配合物催化剂存在下，在醛醇缩合反应条件下，通过将前手性醛与甲硅烷基烯醇醚反应，可制得旋光醛。
通常，上述不对称合成反应是在含有与所述旋光催化剂相适宜的溶剂的液体反应介质中进行，优选的是其中包括催化剂在内的反应组分基本上可溶解的反应介质。此外，也可以希望所述不对称反应在游离配位体存在下以及在所述旋光性配合物催化剂存在下进行。“游离配位体”是指在所述旋光性配合物催化剂中没有与所述金属原子配合的配位体。
在本发明所述方法中，用于制备所述醛对映体混合物方法中的所用前手性和手性原料可根据所用特定的不对称合成方法来选择。此类原料是本领域公知的并且可以按照常规方法以常规量使用。所述原料反应物的实例例如包括取代和未取代的醛(适于醛醇缩合反应)、前手性烯烃(适于加氢甲酰化反应)和酮(适于醛醇缩合反应)等。
在本发明用于制备所述醛对映体混合物的不对称合成方法(例如不对称加氢甲酰化反应)中，所用烯烃原料反应物的实例包括可以是在末端或内部不饱和的并且是直链、支链或环状结构的化合物。此类烯烃可以含有2-40个或更多的碳原子并且可以含有一个或多个乙烯不饱和基团。而且，此类烯烃还可以含有对所述不对称合成反应基本上无不利影响的基团或取代基，例如羰基、羰氧基、氧基、羟基、氧羰基、卤素、烷氧基、芳基、卤代烷基等。所述烯烃不饱和化合物的实例包括取代和未取代的α-烯烃、内烯烃、链烯酸烷基酯、链烷酸链烯烃酯、链烯基烷基醚、链烯醇等，例如1-丁烯、1-戊烯、1-己烯、1-辛烯、1-癸烯、1-十二碳烯、1-十八碳烯、2-丁烯、异戊烯、2-戊烯、2-己烯、3-己烯、2-庚烯、环己烯、丙烯二聚物、丙烯三聚物、丙烯四聚物、2-乙基己烯、3-苯基-1-丙烯、1，4-己二烯、1，7-辛二烯、3-环己基-1-丁烯、烯丙醇、己-1-烯-4-醇、辛-1-烯-4-醇、乙酸乙烯酯、乙酸烯丙基酯、乙酸3-丁烯酯、丙酸乙烯酯、丙酸烯丙基酯、丁酸烯丙基酯、异丁烯酸甲酯、乙酸3-丁烯酯、乙烯基乙基醚、烯丙基乙基醚、7-辛烯酸正丙基酯、3-丁烯腈、5-己烯酰胺、苯乙烯、降冰片烯、α-甲基苯乙烯等。优选的烯烃不饱和化合物的实例包括例如对-异丁基苯乙烯、2-乙烯基-6-甲氧基萘、3-乙烯基苯基苯基酮、4-乙烯基苯基-2-噻吩基酮、4-乙烯基-2-氟联苯、4-(1，3-二氢-1-氧代-2H-异氮杂茚-2-基)苯乙烯、2-乙烯基-5-苯甲酰基噻吩、3-乙烯基苯基苯基醚、丙烯基苯、异丁基-4-丙烯基苯、苯基乙烯基醚、乙烯基氯等。在本发明某一不对称合成反应中所用适宜的烯烃不饱和化合物包括如美国专利4，329，507中所述取代的芳基乙烯类化合物，其中所公开的内容并入本文作为本文的参考。如果需要，作为本发明所述方法的第一步反应，在所述不对称合成反应中可以使用不同的烯烃原料的混合物。更优选的是，所述第一步反应涉及含有4-40个或更多碳原子的α-烯烃以及含有4-40个或更多碳原子的内烯烃或者此类α-烯烃和内烯烃混合物的加氢甲酰化反应。
在可用于本发明制备醛对映体混合物的方法中，所用前手性和手性烯烃的实例包括下式表示的化合物

其中R1、R2、R3和R4可相同或不同(条件是R1不同于R2或者R3不同于R4)并且选自氢；烷基；取代的烷基，所述取代基选自二烷氨基例如苄氨基和二苄氨基、烷氧基例如甲氧基和乙氧基、酰氧基例如乙酰氧基、卤素、硝基、腈、硫代、羰基、甲酰胺、甲醛、羧基、羧酸酯；芳基(包括苯基)；取代的芳基(包括苯基)，所述取代基选自烷基、氨基(包括烷氨基和二烷氨基例如苄氨基和二苄氨基)、羟基、烷氧基例如甲氧基和乙氧基、酰氧基例如乙酰氧基、卤素、腈、硝基、羧基、甲醛、羧酸酯、羰基和硫代；酰氧基例如乙酰氧基；烷氧基例如甲氧基和乙氧基；氨基(包括烷氨基和二烷氨基例如苄氨基和二苄氨基)；酰基氨基和二酰基氨基例如乙酰基苄氨基和二乙酰基氨基；硝基；羰基；腈；羧基；甲酰胺；甲醛；羧酸酯；和烷硫基例如甲硫基。可以理解的是，上述定义的前手性和手性烯烃还包括其中R-基团相连接形成环状化合物的上述通式分子，例如3-甲基-1-环己烯等。
本发明用于制备所述醛混合物反应中，所用旋光性催化剂包括其中所述配位体是旋光性的，优选光学纯的旋光性金属-配位体配合物催化剂。形成所述旋光性金属-配位体配合物所允许的金属包括选自铑(Rh)、钴(Co)、铱(Ir)、钌(Ru)、铁(Fe)、镍(Ni)、钯(Pd)、铂(Pt)、锇(Os)及其混合物的第Ⅷ族金属，优选的金属是铑、钴、铱和钌，更优选的金属是铑和钌，特别是铑。其他允许的金属包括选自铜(Cu)、银(Ag)、金(Au)及其混合物的第ⅠB族金属，并且还包括选自铬(Cr)、钼(Mo)、钨(W)及其混合物的第ⅥB族金属，还有选自砷(As)和锑(Sb)及其混合物的第ⅤA族金属。本发明中也可使用第Ⅷ族、第ⅠB族、第ⅥB族和第ⅤA族金属混合物。应注意地是，本发明的成功实施不取决于并且不可预见于所述旋光性金属-配位体配合物的确切结构，其可能以单核、双核和或多核形式存在，但条件是所述配位体是旋光性的。的确，确切的旋光结构还不为人们所知。尽管本文并不想拘泥于任何理论或机理，但很显然，所述旋光催化的物质可以是配合物中所述金属与所述旋光性配位体结合构成的最简单形式，并且，在加氢甲酰化作用中，其组合还包括一氧化碳、氢和烯烃。
本文及权利要求中所用术语“配合物”是指由可独立存在的一个或多个富电子分子或原子与也可独立存在的一个或多个贫电子分子或原子联合形成的配位化合物。例如本发明可使用的优选的旋光性配位体如磷配位体可具有一个或多个磷供体原子，它们每一个均具有一可供使用的或者未被共享的电子，它们各自能够独立地或者以协同方式(例如通过螯合作用)与所述金属形成配位共价键。由上述讨论可以总结得出，一氧化碳(其也可以适宜地被分类为配位体)也可以存在并且与所述金属配合。所述旋光配合物催化剂的最终组合物还可以含有其他配位体例如氢或者能够满足所述金属配位位置或核电荷的阴离子。所述其他配位体的实例包括例如卤素(Cl、Br、I)、烷基、芳基、取代的芳基、酰基、CF3、C2F5、CN、R2PO和RP(O)(OH)O(其中R各自是烷基或芳基)、乙酸根、乙酰丙酮化物、SO4、PF4、PF6、NO2、NO3、CH3O、CH2=CHCH2、C6H5CN、CH3CN、NO、NH3、吡啶、(C2H5)3N、单烯烃、二烯烃和三烯烃、四氢呋喃等。当然可以理解的是，所述旋光配合物优选地是不含任何可能会引起所述催化剂中毒和对催化性能有不利作用的其他有机配位体或阴离子。尽管可能不是完全必要的，但是在本发明所述铑-催化的不对称加氢甲酰化反应中，优选地是所述旋光催化剂不含有直接与铑键合的卤素和硫。
在此类金属上，可供使用的配位位置数是本领域公知的。因此，所述旋光物质可以含有以单体、二聚物或多核形式存在的配合物催化剂混合物，其优选地是对于每一个铑分子来讲，至少有一个与其配合的含磷分子。如上所述，可以理解的是，鉴于所述不对称加氢甲酰化反应中使用了一氧化碳和氢气，在本发明不对称加氢甲酰化过程中，所用优选的铑催化剂中的所述旋光物质除了旋光磷配位体以外还可以与一氧化碳和氢配合。
另外，不论在引入到所述反应区域之前所述旋光配合物催化剂是否已经形成，或者在所述反应过程中是否就地制备所述旋光催化剂，如果需要，所述不对称合成反应(并且特别是所述不对称加氢甲酰化反应)均可以在游离配位体存在下进行。
在制备本发明有用的醛对映体混合物中，可使用的配位体包括具有下列通式的旋光配位体

其中各W相同或不同并且是磷、砷或锑，各X相同或不同并且是氧、氮或将W和Y键合的共价键，Y是m价取代的或未被取代的烃基，各Z相同或不同并且是取代的或未被取代的烃基，优选含有至少一个与W键合的杂原子的烃基，或者所述与W连接的Z取代基可一起桥连形成一个取代的或未被取代的环烃基，优选含有至少2个各自与W键合的杂原子的环烃基，和m是与Y游离价位相同的数值，优选的是1-6，条件是Y和Z中至少有一个旋光性的。
参照上述通式，可以理解的是，当m是2或更大的数值时，所述配位体可以包括满足Y价位要求的任何允许的环烃基和／或非环烃基组合。还可以理解的是，Z表示的烃基可以包括一个或多个杂原子并且此杂原子可以直接与W键合。本领域技术人员应当可以很容易地查明包括在上述通式中的旋光性配位体。
可用于本发明第一步反应中的旋光配位体的实例包括下式配位体


其中W、Y、Z和m如上定义和Y可相同或不同并且是氢或者取代的或未被取代的烃基。包括在上式中的优选的旋光配位体的实例包括例如(多)亚磷酸酯、(多)次膦酸酯、(多)亚膦酸酯等。
可用于本发明中的优选的旋光配位体的实例包括(ⅰ)具有下式结构的旋光性多亚磷酸酯

其中各Ar基团相同或不同并且是取代的或未被取代的芳基；Y’是选自亚烷基、亚烷基-氧-亚烷基、亚芳基和亚芳基-(CH2)y-(Q)n-(CH2)y-亚芳基的m价取代的或未被取代的烃基；各y相同或不同并且是0或1；各n相同或不同并且是0或1；各Q相同或不同并且是选自CR1R2-、-O-、-S-、-NR3-、-SiR4R5-和-CO-的取代的或未被取代的二价桥连基团，其中R1和R2相同或不同并且是氢或是选自具有1-12个碳原子的烷基、苯基、甲苯基和甲氧苯基的取代或未被取代的基团，和R3、R4和R5相同或不同并且是选自氢或甲基的基团；和m’是2-6；(ⅱ)具有下式结构的旋光性二有机亚磷酸酯

其中Y”是取代的或未被取代的单价烃基，和Ar、Q、n和y如上定义；和(ⅲ)具有下式结构的旋光性末端开环的双亚磷酸酯

其中Ar、Q、n、y、Y’和Y”如上定义并且Y”可以相同或不同。
上式中，Ar和Y’中的芳基实例包括可含有6-18个碳原子的芳基，例如亚苯基、亚萘基、亚蒽基等。上式中，m优选是2-4并且各y和各n是0。但当n是1时，Q优选是如上定义的-CR1R2-桥连基团并且更优选是亚甲基(-CH2-)或1，1-亚烷基(-CHR2-)，其中R2是1-12个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、十二烷基等)，特别是甲基。
在上述多亚磷酸酯配位体分子式中，Y’表示的m价烃基是选自亚烷基、亚烷基-氧-亚烷基、亚芳基和亚芳基-(-CH2-)y-(Q)n-(-CH2-)y-亚芳基的含2-30个碳原子的烃，其中Q、n和y如上定义。优选的是，所述基团中的亚烷基含有2-18个碳原子并且更优选含有2-12个碳原子，而所述基团中的亚芳基优选含有6-18个碳原子。
在上述末端开环的双亚磷酸酯配位体分子式中，Y’表示的二价桥连基团是选自亚烷基、亚烷基-氧-亚烷基、亚芳基和亚芳基-(-CH2-)y-(Q)n-(-CH2-)y-亚芳基的含2-30个碳原子的二价烃，其中Q、n和y如上定义。优选的是，所述基团中的亚烷基含有2-18个碳原子并且更优选含有2-12个碳原子，而所述基团中的亚芳基优选含有6-18个碳原子。
在上述亚磷酸酯配位体分子式中，Y”表示的烃基包括含有1-30个碳原子的单价烃基，其选自包括直链或支链伯、仲或叔烷基在内的烷基，例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、戊基、仲-戊基、叔-戊基、2-乙基己基等；芳基例如苯基、萘基等；芳烷基例如苄基、苯乙基、三苯甲基乙烷等；烷芳基例如甲苯基、二甲苯基等；和环烷基例如环戊基、环己基、环己基乙基等。优选的是，Y”选自可含有约1-30个碳原子的烷基和芳基。所述烷基优选含有1-18个碳原子，更优选含有1-10个碳原子，而所述芳基、芳烷基、烷芳基和环烷基优选含有6-18个碳原子。另外，尽管上述末端开环的双亚磷酸酯分子式中的各Y”基团可以彼此不同，但优选的是彼此相同。
上式中，所述芳基也可以被任何对本发明方法无不利影响的取代基取代。此取代基的实例包括例如烷基、芳基、芳烷基、芳烷基和环烷基的含有1-18个碳原子的基团；烷氧基；甲硅烷基例如-Si(R9)3和-Si(OR9)3；氨基例如-N(R9)2；酰基例如-C(O)R9；酰氧基例如-OC(O)R9；羰氧基例如-COOR9；酰氨基例如-C(O)N(R9)2和-N(R9)COR9；磺酰基例如-SO2R9；亚磺酰基例如-SOR9；次磺酰基例如-SR9；磷酰基例如-P(O)(R9)2；以及卤素、硝基、氰基、三氟甲基和羟基等，其中各R9可以是单价烃基例如烷基、芳基、烷芳基、芳烷基和环烷基，条件是在氨基取代基例如-N(R9)2中，各R9也可以一起构成一个可形成含氮原子杂环基的二价连桥基团，在酰氨基取代基例如-C(O)N(R9)2和-C(R9)COR9中，与N键合的各R9也可以是氢，并且在磷酰基取代基例如-P(O)(R9)2中，其中一个R9也可以是氢。可以理解的是，在特定取代基中，R9可彼此相同或不同。此类烃取代基也可能本身被本文上述取代基取代，条件是所发生的任何这类取代对本发明所述方法不能有不利影响。在上式芳基上，可以有至少一个选自羧酸盐和磺酸盐的离子基团取代。
用于在本发明所述方法第一步反应中的更优选的亚磷酸酯配位体是这样的配位体，其中在上式中通过-(CH2)y-(Q)n-(CH2)y-表示的连桥基团键合的两个Ar基团是通过相对于将所述Ar基团和所述磷原子连接的氧原子为邻位的位置键合。还可以优选的是，当此类Ar基团上存在取代基时，所述取代基键合在相对于将所述取代的Ar基团与磷原子连接的氧原子而言的所述芳基的对位和／或邻位的位置。
上式中Z、Y、Y”和Y基团表示的一价烃基的实例包括选自取代或未被取代的烷基、芳基、烷芳基、芳烷基和脂环基的含有1-30个碳原子的一价烃基。上式中各Z和Y”基团可彼此相同或不同，但优选的是两者相同。Z、Y、Y”和Y表示的一价烃基的更具体的实例包括伯、仲和叔链烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、仲戊基、叔戊基、异辛基、2-乙基己基、异壬基、异癸基、十八烷基等；芳基例如苯基、萘基、蒽基等；芳烷基例如苄基、苯乙基等；烷芳基例如甲苯基、二甲苯基、对-烷基苯基等；脂环基例如环戊基、环己基、环辛基、环己基乙基、1-甲基环己基等。优选的是，所述未被取代的烷基可以含有1-18个碳原子，更优选含有1-10个碳原子，而所述未被取代的芳基、芳烷基、烷芳基和脂环基优选含有6-18个碳原子。更优选的是，所述Z、Y、Y”和Y基团是苯基和取代的苯基。
上式中，Z、Y和Y’表示的二价烃基的实例包括选自亚烷基、-亚烷基-氧-亚烷基、亚芳基、-亚芳基-氧-亚芳基-、脂环基、亚苯基、亚萘基、-亚芳基-(CH2)y(Q)n(CH2)y-亚芳基例如-亚苯基-(CH2)y(Q)n(CH2)y-亚苯基和-亚萘基-(CH2)y(Q)n(CH2)y-亚萘基-(其中Q、y和n如上定义)的取代和未被取代的基团。Z、Y和Y’表示的二价基团更具体的实例包括例如1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，6-亚己基、1，8-亚辛基、1，12-亚十二烷基、1，4-亚苯基、1，8-亚萘基、1，1’-联苯-2，2’-二基、1，1’-联萘-2，2’-二基、2，2’-联萘-1，1’-二基等。所述亚烷基基团可含有2-12个碳原子，而所述亚芳基基团可含有6-18个碳原子。优选的是，Z是亚芳基基团，Y是亚烷基基团而Y’也是亚烷基基团。
另外，上式中Z、Y、Ar、Y’和Y”表示的上述基团还可以进一步被对本发明所希望的结果不起不利影响的任何取代基取代。所述取代基的实例例如是含有1-约18个碳原子的一价烃基，例如烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、环烷基以及如上定义的其他基团。而且，可以存在的其他不同取代基还包括例如卤素，优选氯或氟，-NO2，-CN，-CF3，-OH，-Si(CH3)3，-Si(OCH3)3，-Si(C3H7)3，-C(O)CH3，-C(O)C2H5，-OC(O)C6H5，-C(O)OCH3，-N(CH3)2，-NH2，-NHCH3，-NH(C2H5)，-CONH2，-CON(CH3)2，-S(O)2C2H5，-OCH3，-OC2H5，-OC6H5，-C(O)C6H5，-O(t-C4H9)，-SC2H5，-OCH2CH2OCH3，-(OCH2CH2)2OCH3，-(OCH2CH2)3OCH3，-SCH3，-S(O)CH3，-SC6H5，-P(O)(C6H5)2，-P(O)(CH3)2，-P(O)(C2H5)2，-P(O)(C3H7)2，-P(O)(C4H9)2，-P(O)(C6H13)2，-P(O)CH3(C6H5)，-P(O)(H)(C6H5)，-NHC(O)CH3等。另外，在所述配位体分子中，各Z、Y、Ar、Y’和Y”基团可以含有一个或多个也可相同或不同的此类取代基。优选的取代基包括含有1-18个碳原子并且更优选1-10个碳原子的烷基和烷氧基，特别是叔丁基和甲氧基。
在用于本发明所述方法第一步反应中的配合物催化剂中使用的所述旋光配位体唯一适用且适宜于不对称合成反应，特别是铑-催化的不对称加氢甲酰化反应。例如，对于所有类型的允许的烯烃不对称加氢甲酰化作用，所述旋光磷配位体除了可以提供良好的催化活性以外，还可以提供良好的铑配合物稳定性。而且，其独特的化学结构还能够使所述配位体相对于副反应例如不对称加氢甲酰化反应过程中的水解作用以及贮存过程具有良好的稳定性。
可用于本发明方法第一步中的一般级别的各种类型的旋光配位体可用本领域公知的方法制备。例如，用于本发明的所述旋光磷配位体可经一系列常规卤化磷-醇或胺缩合反应制备，其中所述醇或胺中的至少一种具有旋光性或是光学纯的。此类缩合反应的类型以及其中可进行的处理方法均是本领域公知的。而且，可用于本发明的所述磷配位体可以很容易地鉴别并且用常规分析方法定性，例如如果需要，可用磷-31核磁共振谱和快原子轰击质谱。
如上所述，所述旋光配位体可以以上述旋光金属-配位体配合物催化剂中的配位体以及可存在于本发明所述方法反应介质中的游离配位体两种形式使用。另外，所述金属-配位体配合物催化剂中的所述旋光配位体以及在本发明所述方法中优选以任何过量形式存在的游离配位体通常可以是相同的配位体，不同旋光性的配位体以及两种或多种不同旋光性配位体的混合物，可根据每一方法的目的来选用。
本发明所述旋光金属-配位体配合物催化剂可以用本领域公知的方法制备，例如参见美国专利4，769，498、4，717，775、4，774，361、4，737，588、4，885，401、4，748，261、4，599，206、4，668，651、5，059，710和5，113，022，这些文献均作为本发明参考文献。例如，可能的话，可预先制备金属氢-羰基催化剂并引入到不对称合成反应的反应介质中。更优选的是，本发明所述金属-配位体配合物催化剂可以由金属催化剂前体衍生得到，所述催化剂前体可被引入到所述反应介质中就地形成所述旋光催化剂，例如将例如二羰基乙酰丙酮铑、Rh2O3、Rh4(CO)12、Rh6(CO)16、Rh(NO3)3等铑催化剂前体与所述配位体一起引入到所述反应介质中，就地形成所述旋光催化剂。一种优选的实施方案是，用二羰基乙酰丙酮铑作为铑前体并在溶剂存在下与磷配位体化合物反应，以形成催化活性的铑-磷配合物前体，将其任意地是与过量的游离磷配位体一起引入到反应器中，就地生成所述旋光催化剂。可以理解的是，在各种情况下，旋光金属-配位体配合物催化剂可以存在于所述不对称合成中并且更优选不对称加氢甲酰化反应条件下的反应介质中，这足以满足本发明目的。
另外，在所述反应介质中，旋光配合物催化剂的量只需是使所得金属浓度达到使用时所需要量时的最小量并且其至少将成为催化特定不对称合成反应所需的金属催化量。通常，以游离金属计算，金属浓度范围在约1ppm至约10，000ppm并且在所述催化剂中配位体与金属的摩尔比范围在约0．5∶1至约200∶1，其足以满足大多数不对称合成反应。而且，在本发明铑催化的不对称加氢甲酰化反应中，通常，以游离金属计算，优选使用约10-1000ppm铑，并且更优选是25-750ppm铑。
本发明第一步反应中，另一方面还涉及催化剂前体组合物的应用，所述催化剂前体组合物基本上由溶解的金属-配位体配合物前体催化剂、有机溶剂和游离配位体构成。此前体组合物可通过将金属原料例如金属氧化物、氢化物、羰基或盐例如硝酸盐(其可以是或者不是与旋光配位体结合的配合物形式)、有机溶剂及如上所述的游离配位体制成溶液来制备。可以使用任何适宜的金属原料，例如二羰基乙酰丙酮铑、Rh2O3、Rh4(CO)12、Rh6(CO)16、Rh(NO3)3、多亚磷酸酯铑羰基氢化物、羰基铱、多-亚磷酸酯铱羰基氢化物、卤化锇、氯锇酸、羰基锇、氢化钯、卤化钯、铂酸、卤化亚铂、羰基钌以及其他金属盐和C2-C16羧酸的羧酸盐，例如氯化钴、硝酸钴、乙酸钴、辛酸钴、乙酸铁、硝酸铁、氟化镍、硫酸镍、乙酸钯、辛酸锇、硫酸铑、硝酸钌等。当然，也可使用任何适宜的溶剂，例如在进行所需不对称合成反应时可使用的溶剂。对于所需不对称合成反应当然也可以指明在所述前体溶液中存在不同量的金属、溶剂和旋光配位体。当旋光配位体尚未与所述起始金属配合时，可在所述不对称合成反应之前或者期间就地配合。
在本发明方法中，用于第一步反应中的所述旋光催化剂可以任意地被载体载带，载体载带的催化剂的优点在于易于分离出催化剂并且易于回收配位体。所述载体的说明性实例包括矾土、硅胶、离子交换树脂、聚合物载体等。
在本发明所述方法中，可用于第一步反应中的不对称反应适用的反应条件取决于所述特定的不对称合成反应，此反应条件是本领域公知的。可用于本发明的所有不对称合成反应均可按照本领域公知的常规方法进行。适于进行本发明所述不对称合成反应的反应条件的实例例如如作为本文参考文献的下列两篇文献中所述，Bosnich，B．，Asymmetric Catalysis，Martinus Nijhoff Publishers，1986和Morrison，James D．，Asymmetric Synthesis，Vol．5，ChiralCatalysis，Academic Press，Inc．，1985。根据特定的反应，操作温度可以在约-80℃或略低温度至约500℃或更高的温度范围内，而操作压力可以在约1psig或略低压力至约10，000psig或更高的压力范围内。
对于可用于本发明方法中第一步反应中的优选的加氢甲酰化反应，其反应条件可以是上述常规使用的反应条件并且可以包括反应温度在约-25℃或略低温度至约200℃范围内，而压力在约1-10，000psia范围内。而当所述优选的不对称合成反应是将烯烃不饱和化合物、一氧化碳和氢加氢甲酰化生成旋光醛化合物时，可以理解的是，所述旋光金属-配位体配合物可以以其他类型的不对称合成方法中所用的催化剂形式使用，以获得良好的效果。
值得注意的是，本发明优选方法中，第一步反应包括在旋光金属-磷配位体配合物催化剂存在下，并且任意地，在游离磷配位体存在下，特别是在旋光铑-磷配位体配合物催化剂存在下，经过前手性或手性烯烃不饱和化合物与一氧化碳和氢不对称加氢甲酰化，制得旋光醛化合物。
为了达到最佳结果和所需效果，需要将所述反应条件最佳化，这取决于应用本发明的经验，只经某些测定性试验就可查明所述条件下的最佳条件，这些条件应当是在本领域技术人员的知识范围内被认为是较好的并通过下文中所述本发明更优选的各个方面和／或简单的试验方法很容易地获得。例如，本发明优选的不对称加氢甲酰化反应中，氢气、一氧化碳和烯烃不饱和起始化合物的总气压可以在约1-10，000psia范围内。更优选的是，在前手性烯烃的不对称加氢甲酰化制备旋光醛化合物过程中，所述反应优选在氢气、一氧化碳和烯烃不饱和起始化合物总气压低于约1500psia，并且更优选在低于约1000psia下进行。所述反应物的最小总气压并没有特别限定，其主要是仅受到需要获得所需反应速率时的反应物量的限制。特别是，在本发明不对称加氢甲酰化反应中，所述一氧化碳部分的压力优选在约1-360psia，并且更优选在约3-270psia范围内，而氢气的分压优选在约15-480psia，并且更优选在约30-300psia。通常，氢气与一氧化碳气之间的摩尔比在约1∶10-100∶1或更高范围内，氢气与一氧化碳之间更优选的摩尔比在约1∶1-约1∶10范围内。通常，一氧化碳与氢气之间的摩尔比越高则越有利于支链／直链异构体比越高的情况。
由上文可知，用于本发明所述第一步反应中的优选的不对称加氢甲酰化反应可在约25℃或较低温度至约200℃反应温度范围内进行。反应中所用优选的反应温度将取决于特定的烯烃原料和所用旋光性金属-配位体配合物催化剂以及所需效率。反应温度越低通常越有利于对映体过量(ee)和支链／直链比越高的情况。通常，对于所有类型的烯烃原料而言，反应温度在约0℃-约120℃下的不对称加氢甲酰化反应是优选的。更优选的是，在约0℃-约90℃温度下，可更有效地将α-烯烃加氢甲酰化，而对于比常规直链α-烯烃和内烯烃以及α-烯烃和内烯烃的混合物反应性较低的烯烃，有效地并且优选的是在约25℃至约120℃温度下进行加氢甲酰化。的确，在本发明铑-催化的不对称加氢甲酰化反应中，当在高于120℃反应温度下进行反应时基本上看不到有利的地方并且不被认为是较希望的。
本发明方法中，所用第一步反应要进行一段时间，以足以生成对映体醛混合物。所用确切的反应时间部分取决于例如温度、原料的性质和比例等因素。所述反应时间通常在约半小时至约200小时或更长时间范围内，并且优选在低于1小时至约10小时范围内。
用作为本发明方法中第一步反应的所述不对称合成法，优选不对称加氢甲酰化反应既可以在液态下进行，也可在气态下进行，并且可以以间歇式、连续的液态或气态循环系统或者此类系统的结合形式进行。对于此类方法，优选的是间歇式系统。对于所述不对称加氢甲酰化，优选的是间歇式匀相催化法，其中所述加氢甲酰化反应可在游离磷配位体和如上所述任何适宜的常规溶剂两者同时存在下进行。
用作本发明方法中第一步反应的所述不对称合成法，优选不对称加氢甲酰化反应可以在与所述旋光金属-配位体配合物催化剂适宜的有机溶剂存在下进行。根据所用特定的催化剂和反应物，适宜的有机溶剂包括例如醇、烷烃、烯烃、炔烃、醚、醛、酮、酯、酸、酰胺、胺、芳族化合物等。任何对所进行的不对称合成反应不产生不利影响的溶剂均可以使用并且此类溶剂包括在公知的金属催化反应中通常使用的溶剂。溶剂的介电常数或极性越高通常对反应速率和选择性越好。如果需要，也可使用一种或多种不同溶剂的混合物。对于本发明，所用溶剂的量并没有严格限制，其只需所述溶剂的量足以使含有特定金属的反应介质、反应物和产物浓度适于所述方法。通常，以所述反应介质的总量为基准，所用溶剂的量在约5％重量比至约95％重量比或更高范围内。
如上所述，用作本发明方法中的第一步反应的所述金属-配位体-催化的不对称合成方法(并且特别是所述不对称加氢甲酰化反应)可在游离配位体存在下进行，即配位体未与所用旋光金属-配位体配合物催化剂中的金属配合。虽然优选的是采用与所述金属-配位体配合物催化剂中的配位体相同的游离配位体，但在所述方法中此配位体不必完全相同，如果需要，也可以不同。虽然所述不对称合成反应，优选不对称加氢甲酰化反应可在任意过量的所需游离配位体中进行，游离配位体也可以不必绝对使用。因此，通常，相对于在反应介质中存在的每摩尔金属(例如铑)，配位体量在约2-100摩尔，或者如果需要也可更高，对于多数情况是适宜的，特别是对于铑催化的加氢甲酰化反应。所述配位体使用量应是与所存在的金属键合(配合)的配位体量和存在的游离(非-配合的)配位体量的总和。当然，如果需要，可在任何时候并以任何适宜的方式，向所述不对称加氢甲酰化反应的反应介质中加入配位体，以使所述反应介质中的游离配位体保持在预定水平。
在游离配位体存在下进行本发明所述方法中的第一步反应，是本发明有利的一个方面，因为很关键的是避免使用某些配合物催化剂所需的精确并且很低浓度的配位体，当反应过程中即使有任何量的游离配位体存在，所述催化剂的活性可能会被降低，特别是在大规模商业性生产过程中，因而，有助于较大规模生产。
如上所述，如果需要，用于本发明所述方法的所述醛形成反应可在循环使用未被消耗的起始物情况下以间歇式或连续式进行。所述反应可以以串联或并联的方式在单一反应区或多个反应区中进行，或者可在延长管区域或串联的此类区域中分批或连续进行。所用构件材料应当在反应过程中对所述起始物呈惰性，而所述设备应当能够承受所述反应温度和压力。在所述反应中，特别是为了保持所述起始物的所需摩尔比，通常采用加入和／或调节起始物或成分的量的方式，所述起始物或成分是在反应过程中向所述反应区中分批或连续加入的。反应过程可以通过将其中一种起始物向其他起始物中逐渐增大加入量的方式完成。而且，所述反应过程也可以通过向所述旋光金属-配位体配合物催化剂中同时加入所述起始物的方式进行。当不需要或者不能获得完全转化时，可由所述产物中分离出所述起始物，然后再循环至所述反应区。所述反应可在玻璃管线、不锈钢或类似反应设备中进行。所述反应区可装有一个或多个内置和／或外置热交换器，以控制温度不发生波动，或者防止任何可能的“失去控制”的反应温度出现。
用于本发明所述方法第一步反应中的所述醛-形成反应可用于制备取代的旋光性的醛混合物。用于本发明的所述醛-形成反应可立体有择性地产生手性中心。用本发明所述方法制备的旋光醛化合物的实例包括例如取代的醛化合物。通过本发明不对称加氢甲酰化反应制备的优选的旋光醛化合物的实例包括，例如S-2-(对-异丁基苯基)丙醛、S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛、S-2-(3-苯甲酰基苯基)丙醛、S-2-(对-噻吩甲酰基苯基)丙醛、S-2-(3-氟-4-苯基)苯基丙醛、S-2-[4-(1，3-二氢-1-氧代-2H-异氮杂茚-2-基)苯基]丙醛、S-2-(2-甲基乙醛)-5-苯甲酰基噻吩等。适宜的旋光醛化合物(包括所述旋光醛化合物的衍生物)以及前手性和手性起始化合物的实例包括Kirk-Othmer，Encyclopedia of chemical Technology，第3版，1984(相关部分作为本文参考文献)和The Merck Index，An Encyclopedia ofChemicals，Drugs and Biologicals，第11版，1989(相关部分作为本文参考文献)中所述适宜的旋光醛化合物以及前手性和手性起始化合物。
用作本发明所述方法第一步反应中的所述醛-形成反应可制得具有较高对映体选择性和区域选择性的旋光醛化合物。用此方法可以获得的对映体过量优选大于50％，更优选大于75％并且最优选大于90％。用此方法可以获得的支链／直链摩尔比优选大于5∶1，更优选大于10∶1并且最优选大于25∶1。
在本发明所述方法中，可将所述醛混合物与所述粗反应混合物中的其他成分分离开，而其中所述醛混合物是通过任何适宜的方法制得。适宜的分离方法包括，例如溶剂萃取法、结晶法、蒸馏法、汽化法、转膜蒸发法、降膜蒸发法等。如专利合作条约专利申请WO88／08835中所述，当使用捕集剂制备时，较理想的是，由所述粗反应混合物中除去所述旋光产物。对于将所述对映体醛混合物与所述粗反应混合物中的其他组分进行分离时，一种优选的方法是膜分离法。所述膜分离法可如美国专利5，430，194和申请日为1995年5月5日的待批美国专利申请08／430，790(两者均作为本文参考文献)中所述进行。
在本发明所述方法中，旋光醛异构体混合物的对映体纯度可通过美国专利5，430，194中所述结晶方法得到改善。
本发明所述一般性范围包括一种制备旋光羧酸的方法，即在胺和／或胺N-氧化物催化剂存在下，用过酸氧化旋光醛，制得所述旋光羧酸。所述本发明一般性范围不受任何制备对映体醛混合物的特定反应的限制。
氧化一旦获得所需要的对映体醛混合物，本发明所述方法的下一个步骤则是在胺和／或胺N-氧化物催化剂存在下，用过酸氧化所述旋光醛，以生成旋光羧酸。可以通过用液态醛化合物或者通过熔融固体醛化合物获得适宜的溶液。但通常，适宜的溶液由溶于适宜溶剂(例如，进行本发明所述方法第一步反应时的溶剂)中的所述醛化合物构成。任何可溶解所述醛混合物并且不与过酸反应的溶剂均可使用。适宜溶剂的实例有酮(例如丙酮)、酯(例如乙酸乙酯)、烃(例如甲苯)、硝基烃(例如硝基苯)、醚(例如四氢呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷)和水。为了最大限度地提高所需醛的纯度和产率，也可以使用两种或多种溶剂的混合物。所用溶液中还可以含有所述醛-形成反应中粗反应产物中存在的物质(例如催化剂、配位体和重成分)。但是，优选的是，所述溶液基本上仅由所述醛和所述溶剂构成。所述醛在所述溶剂中的溶解度，将限制所述溶剂的溶液中所述醛的浓度。
用于本发明所述方法中的氧化剂是过酸。过酸的实例包括例如过乙酸、过甲酸、过丙酸、过苯甲酸等。优选的氧化剂是无水过乙酸。此过酸氧化剂是本领域公知的并且可以根据常规方法及下文所述的量使用。
所述氧化剂以足以使所述旋光醛完全氧化的量来使用。优选地，所述氧化剂的化学计量，相对于旋光醛，在约1-10摩尔当量范围内，更优选地，相对于旋光醛，在约1-2摩尔当量范围内，并且最优选地，相对于旋光醛，在约1-1．3摩尔当量范围内。
用于本发明所述方法中氧化步骤中的所述催化剂包括伯、仲和叔胺以及胺N-氧化物及其混合物。所述催化剂的碱性足以催化将所述旋光醛氧化成所述旋光羧酸的反应。较理想的是，所述催化剂很少或者不会引起所述旋光醛的外消旋化。伯、仲和叔胺以及胺N-氧化物的实例包括例如脂族胺、脂族胺N-氧化物、芳族胺、芳族胺N-氧化物、杂环胺、杂环胺N-氧化物、带载体的聚合物胺、带载体的聚合物胺N-氧化物等，包括其混合物。脂族胺的实例包括取代的和未被取代的烷基胺例如丁胺、二乙胺、三乙胺等，包括其N-氧化物。芳族胺(其中氮与芳环直接连接)的实例包括取代的和未被取代的苯胺及其N-氧化物，例如苯胺、甲苯胺、二苯胺、N-乙基-N-甲基苯胺、2，4，6-三溴苯胺等。杂环胺(其中氮构成芳环或非芳环的一部分)的实例包括取代的和未被取代的吡啶、嘧啶、吡咯烷、哌啶、吡咯、嘌呤等，包括其N-氧化物。优选的氧化反应催化剂包括例如2，6-二甲基吡啶N-氧化物、4-甲氧基吡啶N-氧化物和2，5-二甲基吡啶N-氧化物。胺N-氧化物催化剂是优选的氧化反应催化剂并且能够例如降低本发明所述氧化反应过程中形成的甲酸盐副产物的量。所述胺和／或胺N-氧化物催化剂优选具有较高的沸点，因而可以减少或者消除所述产物中所述催化剂胺杂质。
如上所述，所述催化剂的碱性足以催化将所述旋光醛氧化成所述旋光羧酸的反应。其碱性可来自于所述催化剂作为路易斯碱或Bronsted-Lowry碱的功能基。所述催化剂的碱性应当足以促进任何醛-过酸加成产物的分解，但相对于过酸的氧化反应呈惰性。所述催化剂的碱性还应当是对于任何竞争性醛外消旋化反应来讲对生成旋光羧酸的氧化反应更有利。
在本发明一个实施方案中，若所述胺和／或胺N-氧化物催化剂具有过强的碱性，从而可引起旋光醛外消旋化时，可以通过向所述反应混合物中加入弱有机酸来抑制所述旋光醛的外消旋化。本发明所述方法中，可以使用各种弱有机酸例如脂族和芳族羧酸。所述弱有机酸应当能够足以修正所述催化剂的碱性，以抑制外消旋化。优选的弱有机酸其pKa为3-6并且包括例如乙酸。弱有机酸的使用量应足以修正所述催化剂的碱性，以抑制外消旋化，相对于所述催化剂，优选使用1当量。
所述胺和／或胺N-氧化物催化剂以催化有效量使用，即足以催化所述氧化反应的量。优选的是，相对于旋光醛，所述胺和／或胺N-氧化物的化学计量在约0．1-10摩尔当量范围内，相对于旋光醛，优选在约0．5-2摩尔当量范围内，并且相对于旋光醛，最优在约0．7-1．2摩尔当量范围内。所述胺和／或胺N-氧化物的化学计量会影响本发明所述方法中所形成的甲酸盐副产物的量。
用于本发明所述方法中氧化步骤中的所述催化剂可以任意地被载体所承载。较有利的是，用载体承载的催化剂可容易地分离出催化剂。载体的说明性实例包括矾土、硅胶、离子交换树脂、聚合物载体等。
为了将醛外消旋减低到最小并且减少甲酸盐副产物，可以对本发明所述方法中氧化步骤的反应条件进行选择。
本发明所述方法中，对于氧化步骤中加入反应成分的方式并没有严格限制，只要加入方式能够获得旋光羧酸即可。需要说明的是，如果将所述过酸加入到旋光醛和胺和／或胺N-氧化物催化剂的混合物中，则所述氧化反应必须在碱-催化的外消旋化反应发生之前进行。
本发明所述方法中氧化步骤可在约-25℃或更低至约60℃反应温度下进行。通常，反应温度越低越可最小限度地生成甲酸盐副产物。为了使醛的外消旋化减至最小程度，当用胺作催化剂时，在加入过酸的放热过程中，所述温度不应超过约10℃。当用胺N-氧化物作催化剂时，温度不应超过约25℃，以使将α-甲基取代的苄基醛进行氧化时甲基酮的形成最少。通常，优选的是在约-10℃至约25℃的反应温度下进行氧化反应。
本发明方法中，所述氧化步骤要进行一段时间以足以生成富含对映体羧酸的混合物。所用确切的反应时间部分取决于例如温度、原料的性状和比例等因素。所述反应时间通常在约半小时至约200小时或更长时间范围内，并且优选在低于约1小时至约10小时范围内。
本发明方法中所述氧化步骤可在液态下进行并且可以以间歇式或连续式液态循环系统进行。对于此类方法，优选间歇式系统。优选的是，此氧化反应是间歇式均相催化过程，其中所述氧化反应在任何适宜的如下文所述的常规溶剂存在下进行。
本发明所述方法中，所述氧化步骤可在有机溶剂存在下进行。根据所用特定的催化剂和反应物，适宜的有机溶剂包括例如醇、烷烃、醚、醛、酯、酸、酰胺、胺、芳族化合物等。任何对所进行的氧化反应无不利影响的溶剂均可以使用并且此类溶剂包括在公知反应中通常使用的上述溶剂。如果需要，也可使用一种或多种不同溶剂的混合物。有用的溶剂还可以是能部分或全部溶解所述醛并不与过酸反应的溶剂。有机酯是优选的溶剂。水和水／乙醇混合物也是有用溶剂。对于本发明，所用溶剂的量并没有严格限制，其只需所述溶剂的量足以使特定反应物和产物浓度适于所述方法。通常，以所述反应介质的总量为基准，所用溶剂的量在约5％重量比至约95％重量比或更高范围内。
如上所述，如果需要，本发明所述方法中所述羧酸形成反应可在循环使用未被消耗的起始物情况下以间歇式或连续式进行。所述反应可以以串联或并联的方式在单一反应区或多个反应区中进行，或者可在延长管区域或串联的此类区域中分批或连续进行。所用构件材料应当在反应过程中对所述起始物呈惰性，而所述设备应当能够承受所述反应温度和压力。在所述反应中，特别是为了保持所述起始物的所需摩尔比，通常采用加入和／或调节起始物或成分的量的方式，所述起始物或成分是在反应过程中向所述反应区中分批或连续加入的。反应过程可以通过将其中一种起始物向其他起始物中逐渐增大加入量的方式完成。而且，所述反应过程也可以通过向所述胺和／或胺N-氧化物催化剂中同时加入所述起始物的方式进行。所述反应可在玻璃管线、不锈钢或类似反应设备中进行。所述反应区可装有一个或地个内置和／或外置热交换器，以控制温度不发生波动，或者防止任何可能的“失去控制”的反应温度出现。
本发明所述羧酸-形成反应可用于制备基本上旋光性的羧酸混合物。本发明所述方法制备的旋光羧酸化合物的实例包括例如取代的羧酸化合物。通过本发明所述氧化反应制备的优选的旋光羧酸化合物的实例包括，例如S-2-(对-异丁基苯基)丙酸、S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸、S-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸、S-2-(对-噻吩甲酰基苯基)丙酸、S-2-(3-氟-4-苯基)苯基丙酸、S-2-[4-(1，3-二氢-1-氧代-2H-异氮杂茚-2-基)苯基]丙酸等。可经本发明所述方法制备的适宜的旋光羧酸化合物的实例包括Kirk-Othmer，Encyclopedia of ChemicalTechnology，第3版，1984(相关部分作为本文参考文献)和The MerckIndex，An Encyclopedia of Chemicals，Drugs and Biologicals，第11版，1989(相关部分作为本文参考文献)中所述适宜的旋光羧酸化合物。
本发明所述羧酸-形成反应可制得具有较高对映体选择性和区域选择性的旋光羧酸化合物。用此方法可以获得的对映体过量优选大于50％，更优选大于85％并且最优选大于95％。用此氧化反应可制备许多重要的药物化合物，但不限于S-萘普生、S-希洛芬、S-酮洛芬、S-舒洛芬、S-氟联苯丙胺、S-indoprofen、S-塞洛芬酸等。
羧酸形成反应以及允许的衍生反应的实例包括例如涉及下列反应物／醛中间体／产物组合的反应反应物 醛中间体 产物2-乙烯基-6-甲氧基-萘 S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛 S-萘普生2-乙烯基-6-甲氧基-萘 S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛 S-萘普生钠对-异丁基苯乙烯 S-2-(对-异丁基苯基)丙醛S-布洛芬对-异丁基苯乙烯 S-2-(对-异丁基苯基)丙醛S-布洛芬-L-赖氨酸盐4-乙烯基苯基-2-噻吩基酮 S-2-(对-噻吩甲酰基苯基)丙醛S-舒洛芬4-乙烯基-2-氟-联苯 S-2-(3-氟-4-苯基)苯基丙醛 S-氟联苯丙胺4-(1，3-二氢-1-氧代-2H- S-2-[4-(1，3-二氢-1-氧代-2H-异 S-吲哚布芬异氮杂茚-2-基)苯乙烯 氮杂茚-2-基)苯基]丙醛2-乙烯基-5-苯甲酰基噻吩 S-2-(5-苯甲酰基-2-噻吩基) S-塞洛芬酸丙醛3-乙烯基苯基苯基醚 S-2-(3-苯氧基)丙醛 S-非诺洛芬丙烯基苯 S-2-苯基丁醛 S-phenetamid，S-butetamate苯基乙烯基醚 S-2-苯氧基丙醛 非奈西林氯乙烯 S-2-氯丙醛 S-2-氯丙酸5-(4-羟基)苯甲酰基-3H- 5-(4-羟基)苯甲酰基-1-甲酰基-凯托拉克或衍生物Pyrrolizine 2，3-二氢-Pyrrolizine3-乙烯基苯基苯基酮 R-2-(3-苯甲酰基苯基)丙醛R-酮洛芬4-乙烯基-2-氟联苯R-2-(3-氟-4-苯基)苯基丙醛 R-氟联苯丙胺本发明所述产物的旋光衍生物具有广泛的应用，这是现有技术中记载并公知的，例如它们特别适于用作药物、调料、香料、农用化学物质等。作为治疗上的应用的实例包括例如非甾类抗炎药、ACE抑制剂、β-阻滞剂、止痛药、支气管扩张药、解痉药、抗组胺药、抗菌素、抗肿瘤药物等。
本文所用下列术语是指手性-具有非重迭镜像的化合物。
非手性-不具有非重迭镜像的化合物。
前手性-经特殊方法能够转变成手性化合物的化合物。
手性中心-作为不对称部位的化合物的结构部分。
外消旋体-两种手性对映体化合物的50／50混合物。
立体异构体-具有相同的化学构成，但在空间上原子或基团具有不同排布的化合物。
对映体-彼此非重迭镜像的立体异构体。
立体有择-相对于其他异构体更有利于产生某种特定立体异构体的方法。
对映体过量(ee)-产物中所存在的两种对映体相对量的测定值。ee可以通过式[主要对映体的量-次要对映体的量]／[主要对映体的量+次要对映体的量]并转变成百分数计算得到。
旋先性-对所述产物中所存在的立体异构体相对量的间接测定。手性化合物具有使平面偏振光旋转的能力。当一种对映体相对于其他对映体过量时，所述混合物是旋光性的。
旋光混合物-由于其中一种立体异构体相对于其他异构体过量而引起平面偏振光旋转的立体异构体混合物。
旋光纯化合物-可使平面偏振光旋转的单一一种对映体。
区域异构体-具有相同的分子式，但原子间连接关系不同的化合物。
区域选择性-相对于所有其他异构体更有利于形成某种特定区域异构体的方法。
IsoBHA chloridite-1，1’-联苯-3，3’-二叔丁基-5，5’-二甲氧基-2，2’-二基氯代亚磷酸酯。
(IsoBHA-P)2-2R，4R-戊二醇-下式配位体

后一配位体可用上述PCT专利申请93／03839中实施例1所述方法由Iso BHA chloridite制得。此配位体的最终化学命名为(2R，4R)-二[2，2’-(3，3’-二叔丁基-5，5’-二甲氧基-1，1’-联苯)]-2，4-戊基二亚磷酸酯。
本发明中，所述化学元素与1986-87第67版Handbook ofChemistry and Physics中所附CAS版元素周期表中相一致。另外本发明中，所述术语“烃”是指包括所有的至少含有一个氢原子和一个碳原子的化合物。从较宽范围上讲，所述烃化合物包括非环状和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族可取代的或未被取代的有机化合物。
本文所用术语“取代的”是指包括所有可能的有机化合物的取代基。从较宽范围上讲，所述可能的取代基包括非环状和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族有机化合物取代基。取代基的实例包括例如如上所述的取代基。所述可能的取代基可以是对有机化合物适宜的一个或多个并且相同和不同的取代基。本发明中，所述杂原子例如氮原子可以带有氢取代基和／或任何可能的本文所述的有机化合物取代基，只要其能满足所述杂原子的价键要求。所述可能的有机化合物取代基对本发明不起任何限定作用。
本文中，下列符号具有如下含义L 升ml 毫升wt％百分重量比ml／min 每分钟毫升ppm 百万分之重量份g 克mg 毫克psi 每平方英寸磅℃ 摄氏度b／n支链与直链异构体比cc 立方厘米DSC 差示扫描量热计GC 气相色谱HPLC高效液相色谱mm 毫米mmol毫摩尔TLC 薄层色谱下列实施例用以阐明本发明所述方法。
实施例1经丙酮中结晶改善醛的对映体纯度将6-甲氧基-2-乙烯基萘(395g)、Iso(BHA-P)2-2R，4R-戊二醇(6．041g)、Rh4(CO)12(0．862g)和丙酮(1500ml)溶液加入到1加仑反应器中，所述反应器施加了250psi 1∶1H2／CO。将反应混合物于环境温度下搅拌4天，以进行加氢甲酰化反应。由反应器中取出所得粗反应产物并取等分试样以测定所述产物的组成。
将所述粗反应产物的等分试样进行GC分析表明，98．8％的烯烃起始物已转变成醛并且2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛与3-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛的比为95∶1。将等分试样的醛化合物进行氧化，随后经手性高效液相色谱(HPLC)对所得羧酸进行分析，结果表明，制得所需S-醛[即S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛]的ee为81％。
上述氧化反应和HPLC分析如下所述进行将3ml所述粗反应产物用50ml丙酮稀释并与0．3g高锰酸钾和0．32g硫酸镁混合，将所生成的混合物于室温下搅拌30分钟，以进行氧化反应，将所述粗反应产物中的醛氧化成相应的羧酸。然后，减压除去丙酮，所生成的残余物用50ml热水萃取三次，将所得三份水溶液合并，过滤并用50ml氯仿洗涤。然后，水层用HCl酸化至pH2，此时有白色固体沉淀生成。将所述沉淀过滤，用水洗涤并干燥，以分离出所述羧酸。将所述羧酸于CHIRACELOD-H柱上进行手性HPLC分析，其可将所得2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸分离成两个对映体。
将剩余的粗反应产物于-22℃下贮存过夜，其间有结晶生成。将此结晶过滤，用冷丙酮洗涤并真空干燥，得到111g灰白色结晶和第一批滤液。对所述结晶进行分析表明，b／n异构体比已升至＞250∶1。将所述醛化合物氧化成羧酸并对所得羧酸进行手性HPLC分析，表明所得S-对映体的ee为93％。
将第一批滤液于-22℃下贮存过夜并另有结晶生成。将此结晶过滤，用冷丙酮洗涤并真空干燥，得到第二批滤液和70g白色结晶，其b／n异构体比为250∶1，而S-对映体为93％ee。
将第二批滤液于-22℃下贮存并再有结晶生成。将所得结晶过滤，洗涤并真空干燥，分离出50g醛结晶产物，其b／n异构体比为200∶1，而S-对映体的ee为92％。
实施例2经乙酸乙酯中结晶改善醛的对映体纯度将6-甲氧基-2-乙烯基萘(60g)、Iso(BHA-P)2-2R，4R-戊二醇(1．25g)、Rh4(CO)12(0．131g)和乙酸乙酯(180g)溶液加入到300ml反应器中，所述反应器施加了250psi 1∶1H2／CO。将所得反应混合物于环境温度下搅拌4天，以进行加氢甲酰化反应。由反应器中取出所得粗反应产物并取等分试样以测定所述产物的组成。
将所述等分试样进行GC分析表明，99％的烯烃起始物已转变成醛并且2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛与3-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛的比为59∶1。将醛产物进行氧化，随后经手性HPLC对所得羧酸进行分析，结果表明，制得所需S-醛[即S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛]的ee为80％。
将剩余的粗反应产物于-22℃下贮存过夜，其间在容器中有结晶生成。将此结晶过滤，用冷丙酮洗涤并真空干燥，得到32g灰白色结晶。随后对所述结晶进行分析表明，b／n异构体比已升至＞129∶1。将所述醛结晶氧化成羧酸并对所得羧酸进行手性HPLC分析，表明所得S-对映体的ee为92％。
实施例3由丙酮溶液中膜分离出醛A．将与实施例1中所制备的粗反应产物相似的粗加氢甲酰化反应产物经一膜进行处理，以除去铑和配位体。将含有2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛(30wt％)的所述粗反应产物溶于丙酮(70wt％)。所述粗反应产物仍含有铑(263．3ppm)和配位体。
所述膜如下所述装配和使用将由Membrane Products kiryatWeizmann Ltd．销售的并被认为是在上述欧洲专利申请0 532，199Al保护范围内的8英寸×11英寸的MPF-50膜(Lot#021192，编码为5107)剪下三个2英寸的环。将这三个环置于三个Osmonics膜支架上。于氮气氛下，将所述粗反应产物(进料)加入到2L Hoke量筒中。以约380ml／min的流速将所述进料加压到500psi泵入，所述进料流经过60微米过滤器，然后分成三份物流，经过所述膜。用流量计确保所述进料流等分到所述支架上。于氮气氛下，将膜的渗透物合并并收集。将残液流入到吸入压力调节阀中，然后再回到所述Hoke量筒中。
将约1500g所述粗反应产物进行渗透，所得第一批渗透物中铑的含量约为69．4ppm。将所述膜和设备用丙酮洗涤并将丙酮丢弃。
对1500g第一批渗透物(其含有69．4ppm铑)重复上述膜分离过程并分离得到1000g(含19．2ppm铑)第二批渗透物。所述第二批渗透物由80％丙酮和20％固体构成。所述固体的b／n异构体比为64∶1且其含有1．4％正异构体、9．9％R-异构体和88．7％S-异构体[即S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛]。所述结晶固体的对映体过量(ee)为80．7％。然后将如此获得的第二批渗透物浓缩并如下所述结晶。
将部分如上所述制备的第二批渗透物于18℃和25英寸汞压力下通过蒸除丙酮进行浓缩，生成含有70％丙酮和30％固体的浓缩溶液。将所得浓缩液加入到如下所述的结晶器中。所述结晶器由外套、装有搅拌器(B)的250cc立式量筒(A)和内置过滤器(C)构成。通过将外套冷却至-14℃，因而使所述量筒中的内容物冷却至约-14℃诱发结晶。为了使所述量筒内表面上形成的少量结晶溶解并增大结晶粒度，将所述结晶器再加热至3℃，然后用冷却器(D)再冷却至-14℃。此过程重复三次。由于内置过滤器(C)被堵塞，则由所述结晶器中取出所述量筒中生成的固体结晶和液体并用试验室真空过滤器进行分离。所得滤饼用每两份(重量比)湿固体(滤饼)一重量份冷丙酮(0℃)洗涤。所得结晶滤饼含有13％丙酮和87％结晶固体并且b／n异构体比为386∶1。所述固体含有0．3正异构体、2．4％R-异构体和97．3％S-异构体。所述固体的对映体过量为95．2％。扫描电子显微镜照片显示固体颗粒不均匀并约为100微米。
B．对上述膜分离过程中所得部分第二批渗透物重复上述A中所述浓缩和结晶过程，所得结晶的b／n异构体比为446∶1并含有0．2％正异构体、2．7％R-异构体和97．1％S-异构体。所述结晶的ee为94．6％。
C．将上述A和B中所得湿滤饼合并并以每重量份所述合并的温滤饼两份重量比的丙酮溶解。所得溶液用上述A中所述结晶方法进行析晶，分离并按上述A中所述方法洗涤。所得结晶的b／n异构体比为921∶1并含有0．1正异构体、1．3％R-异构体和98．6％S-异构体。所述结晶的ee为97．4％。
D．以每份所述合并的湿滤饼两份(重量比)丙酮，将上述C中所得湿结晶滤饼溶解，并用上述A中所述方法进行结晶，分离并按上述A中所述方法洗涤。所得最终结晶的b／n异构体比为1836∶1。所述结晶含有0．05％正异构体、0．6％R-异构体、99．35％S-异构体和4ppm铑。所述结晶的ee为98．8％。经差示扫描量热计(DSC)测定，所述结晶的熔点为72．5℃。
实施例4由乙酸乙酯溶液中精制醛A．利用与实施例2中所制备的粗反应产物相似的粗加氢甲酰化反应产物，并且该产物由62．9％乙酸乙酯和37．1％含有2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛的固体构成。所述固体的b／n为42∶1，由2．3％正异构体、11．7％R-异构体和86％S-异构体[即S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛]构成，ee为76％。所述粗反应产物如下所述进行结晶B．用上述实施例3中所用结晶器，将7个连续的250ml所述粗反应产物的物料冷却至-7℃，在外真空过滤器上，分离结晶过程所得到的晶体和液体，所述结晶按每份湿滤饼0．5份乙酸乙酯进行洗涤。由所述7个结晶过程获得的组合物滤饼含有24％乙酸乙酯和76％结晶固体。所述结晶固体的b／n异构体比为123∶1，所述固体含有0．8％正异构体、6．0％R-异构体和93．2％S-异构体。所述结晶固体的ee为87．9％。
C．按每份(重量比)湿滤饼两份重量比的乙酸乙酯，将上述步骤B所得湿滤饼溶解。在上述实施例3中所用试验室结晶器中，将所述溶液冷却至-13℃，然后将所述结晶器中的内容物再加热至3℃，然后再冷却至-13℃。此冷却-再加热循环重复两次，以提高所述结晶的粒度。在外真空过滤器上，将所制备的固体-液体混合物进行分离，并按每份湿滤饼0．5份冷(-10℃)乙酸乙酯，将所得湿滤饼50进行洗涤，所得滤饼含有25％乙酸乙酯和75％结晶固体。所述结晶固体的b／n异构体比为483∶1并且含有0．2％正异构体、1．6％R-异构体和98．2％S-异构体。所述结晶固体的ee为96．8％。
实施例5在降膜结晶器中由丙酮溶液精制醛将与上述实施例1所制备的粗反应产物相似的并且含有70％丙酮和30％固体的粗加氢甲酰化反应产物用试验室降膜结晶器进行精制。所述粗反应产物中的固体的b／n异构体比为69∶1，并且所述固体组合物为1．4％正异构体、8．9％R-异构体和89．7％S-异构体[即S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛]。所述固体的对映体过量为81．9％。
通过将30％重量比的溶液蒸发，将所述粗反应产物浓缩。所得浓缩液由57％丙酮和43％固体构成。用下述方法，将其于试验室降膜结晶器中进行结晶。
所述结晶器带有锅(A)、带外套的柱子(B)(所述柱子是一根内口直径1英寸、长1米的带外套的垂直管子)和将液体由所述锅中泵入到(即循环)所述降膜结晶器顶端膜装置(C)上的装置(D)。所述结晶器的外套装有冷却剂(E)，其可与降膜共并流。即所述降膜和外套中的冷却剂两者以并流的方式向下流动。所述结晶器的使用与上述美国专利3，621，664中所述操作原理相似。
将如上制备的2000毫升浓缩液加入到用于本实施例5中的降膜结晶器的锅(A)中。将锅中的浓缩液沿所述柱(B)向下作简略循环，以湿润内壁，然后进行间断性循环。由于用循环冷却剂使所述柱的柱壁保持在-20℃，在所述柱的内壁很快形成一层固体薄雾，重新经过所述降膜结晶器的物料流在所述柱内壁上聚积结晶。当所述锅中的温度降至-16℃后，停止循环。在冷却过程中，用加热罩(F)给所述锅施加少量热，以防止在锅中形成结晶。为了补偿这些热量，用循环冷却剂在冷却浴(G)至冷却器(H)之间对再循环液体略微冷却。结晶完成后，倒空锅中残留的液体，将所述结晶器内壁上的固体通过由所述柱子的顶端加入洗液用50cc洗涤，丢弃该洗液。锅中残留的组合物为61％丙酮和39％固体。锅中固体的b／n异构体比为60∶1并且含有1．6％正异构体、12．8％R-异构体和85．6％S-异构体。所述锅中固体的ee为74．0％。
向所述锅中加入600cc试剂梯度丙酮液并于20℃下循环至所述降膜装置中，然后沿所述柱的内壁向下，以溶解粘着在柱内壁上的固体。这是一种较快的并有效回收粘着固体的方法，它是一种由所述降膜结晶器中回收固体的独特方法。
由所述柱壁回收得到的丙酮溶液含有78％丙酮和22％结晶固体。所述结晶固体的b／n异构体比为111∶1并且含有0．9％正异构体、6．9％R-异构体和92．2％S-异构体。所述结晶固体的ee为86．1％。
实施例6
用冷却结晶法由丙酮溶液中精制醛由8．5英寸×11英寸的MPF-50膜(Lot#021192，编码为5102)制得三个2英寸的环。将这三个环置于三个Osmonics膜支架上。于氮气氛下，将进料加入到2L Hoke量筒中。以约380ml／min的流速将所述进料加压到500psi泵入，所述进料流经过60微米过滤器，然后分成三个气流，经过所述膜。用流量计确保所述进料流等分。于氮气氛下，将膜的渗透物合并并收集。将残液流入到吸入压力调节阀中，然后再回到所述Hoke量筒中。
所述进料是4L一批的粗加氢甲酰化反应产物，其含有2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛(30wt％)和丙酮(70wt％)。所述混合物还含有铑(389．3ppm)和Iso(BHA-P)2-2R，4R-戊二醇。约有3325g溶液渗透过所述膜，而所得渗透溶液含有约36．3ppm铑。将此系统放空，用丙酮洗涤，将洗液丢弃。
将含有36．3ppm铑的3325g所述渗透溶液再放回至Hoke量筒中并约有1439g此溶液再次渗透过所述膜。所得渗透溶液含有约5．6ppm铑。
将含有5．6ppm铑的1439g所述溶液再放回至Hoke量筒中并第三次经过所述膜。约有935g此溶液渗透过所述膜，并且所得渗透溶液含有约1．2ppm铑。然后将此渗透物作为下列结晶过程中的物料。
用下述操作完成由如上所述获得的渗透物回收并精制S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛。总之，通过将所述渗透物溶液冷却至-10℃批量结晶，将如此获得的浆状物过滤，以除去结晶，结晶用每克湿固体半克的丙酮洗涤。将滤液和洗液合并并经蒸发丙酮将溶液浓缩至含40％固体。将此浓缩溶液重复进行结晶、过滤和洗涤。将第二步所得结晶与第一次所得结晶合并并按每份湿固体1．5重量份的丙酮溶解。将此溶液按照起始渗透物溶液相同的方法进行处理。将两次结晶过程回收和洗涤的固体再次合并并溶于丙酮。如本实施例上述方法进行最后的重结晶。将最后一步获得的精制的结晶固体称为最终产物(即S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛)。最终产物的ee为96．8。由所述物料分次获得的S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛的产率为26．8％。
实施例7A．萘普生醛熔点图用上述实施例3所述结晶器获得试验熔点数据。样品经丙酮溶液结晶试验获得。经过滤由所述浆状物中分离出固体样品，然后于Perkin／Elmer DSC7中将所述样品缓慢加热，得到熔点。数据如表1所示。
纯S对映体(S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛)的熔点尚可看得出来，但由于各种原因，制作完整的液态曲线是困难的。此固体样品的熔点测定中，其中一个问题就是N异构体存在足够浓度时，会使混合物熔点降低。
表1萘普生醛的熔点数据样品组成 熔点℃％S ％R ％N98．21．70．1 73．594．35．00．7 66．198．21．60．2 72．794．84．70．5 69．487．4 10．81．8 63．795．54．00．5 72．588．18．73．2 57．292．37．00．7 66．9B．萘普生醛的溶解度缓慢冷却所述溶液，通过目测获得已知组成的溶液的“浑浊”点，从而获得于丙酮溶剂中的溶解度数据。获得“浑浊”点后，将所述溶液缓慢加热，直至观测到“澄清”点。所述“澄清”点表示所述溶液的饱和温度，而“浑浊”点是大量自发的成核作用发生温度。所述数据如表2所示。
萘普生醛[即R-和S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛]易溶于丙酮，其溶解度对温度十分敏感。在较高程度上将溶液低温冷却是使溶液成核所需要。
表2萘普生醛在丙酮中的溶解度数据固体(wt％)固／液比澄清点．℃浑浊点．℃29．0 0．41 6-1735．3 0．55 15-930．0 0．43 11-622．0 0．28 1-1547．0 0．89 25 5实施例8由丙酮溶液回收S-萘普生醛制备具有较低ee(62％)的不对称加氢甲酰化反应粗反应产物，对S-萘普生醛[即S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛]的量进行试验室研究，所述S-萘普生醛可由含有较高浓度的相应的异构化的R-和N-醛的溶液中回收得到。利用上述实施例3中所述冷却结晶法(即将溶液冷却至-15℃，再加热至0℃并在最终冷却至-15℃之前，重复次过程三次)，对含有77．6％S-异构体、18．2％R-异构体和4．2％N-异构体并且对映体过量(ee)为62％的进料溶液进行处理。于真空过滤器上回收所生成的结晶并用冷丙酮洗涤。所述结晶的组成为95．5％S-异构体、4．0％R-异构体和0．5％N-异构体，对映体过量为92％。将本实施例上述结晶过程回收的并且含有65．5％S-异构体、26．8％R-异构体和7．7％N-异构体固体浓度的滤液，通过真空蒸发丙酮，浓缩至含53％固体。用本实施例上述结晶法，将所获得的浓缩液进行结晶。在后获得的结晶固体的组成为92．3％S-异构体、7．0％R-异构体和0．7％N-异构体。此固体的对映体过量为85．9％。最终滤液中所述固体的组成为54．1％S-异构体、37．6％R-异构体和8．3％N-异构体。
实施例9经熔体结晶改善2-(对-异丁基苯基)丙醛的对映体纯度将对-并丁基苯乙烯(100．2g)、Iso(BHA-P)2-2R，4R-戊二醇(0．85g)、Rh4(CO)12(0．091g)制成溶液，将如此形成的100ml混合物加入到300ml反应器中，所述反应器施加了1∶1H2／CO。将混合物于25℃、130psi下搅拌46小时，以进行加氢甲酰化反应。由反应器中取出所得粗反应产物并取等分试样以测定所述产物的组成。
在β-环糊精手性毛细管柱(Cyclodex-BTM)上进行GC分析，表明99．4％的烯烃起始物已转变成醛并且2-(对-异丁基苯基)丙醛与3-(对-异丁基苯基)丙醛的比为42∶1。将醛产物进行氧化，随后经手性气相色谱对所得羧酸进行分析，结果表明制得所需S-醛[即S-2-(对-异丁基苯基)丙醛]的ee为85±5％。
将部分粗产物(25ml，23．54g)进行闪式蒸馏，以将产物和催化剂分离。在1mm Hg压力下，加热温度为89-92℃时，获得第一个馏份(12．4g)。在0．6mm Hg压力83-4℃下，获得第二个馏份(9．4g)，而剩余的少量物质作为残余物。将第二个馏份部分部分冷冻并首先用吸移管取部分液体(3．27g)，然后于-12至-17℃下将所述液体与多孔玻璃过滤器相连。
将部分液体和结晶用氯化钠氧化，随后对所得羧酸进行手性气相色谱分析，表明所述结晶和液体中S-醛分别为92±1和75±2％ ee。液体中其他杂质浓度与结晶中其他杂质浓度比平均为2．2并且结晶中b／n比为54∶1。
用氯化钠进行的氧化反应可参照下文所述进行将0．28g醛和2．0ml蒸馏水的混合物冷却至0℃并进行搅拌。加入氨基磺酸钠水溶液(1M 3ml，用磷酸调至pH5)和氯化钠(0．61ml，20％)，15分钟后除去冷却浴，将溶液再搅拌15分钟，令其温热至室温。用0．5ml 1N氢氧化钠将pH调至9．5并用分液漏斗将产物用水进行清洗。将溶液与加入的二氯甲烷(10ml)一起进行振摇，以萃取除去中性化合物。分出水层，用浓盐酸酸化至pH＜2，所形成的浑浊混合物用20ml二氯甲烷萃取，加入甲苯作为内标，取少量样品经气相色谱测定支链和直链酸的产率。剩余的溶液用无水硫酸镁干燥并过滤，用旋转蒸发仪在60℃水浴真空(～150mm Hg)下除去二氯甲烷。残余物(0．02g)溶于甲苯并进行手性气相色谱分析。
实施例10用冷却结晶和加入非溶剂的方法由丙酮溶液中精制醛按照实施例6的相似方法，于试验室结晶器中，将与上述实施例1制备的粗反应产物相似的并且含有70．5g丙酮的粗加氢甲酰化反应产物(47g)进行部分精制。部分精制燔精产物中的固体含有97．65％S-异构体[即S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛]。在最终结晶条件下，通过加入非溶剂使部分精制的产物进一步沉淀，加水量为每cc结晶浆状物0．5cc水。真空过滤并用150cc水洗涤后，回收S-异构体大97．87％，产物回收量为40g。重复此过程4次，产物质量提高到99．10％(98．2％ee)，回收量为28g。
实施例11用真空冷却法由丙酮溶液中精制醛将与上述实施例1制备的粗反应产物相似的并且含有40％丙酮和60％固体的粗加氢甲酰化反应产物(666g)加入到如下所述为真空冷却设计的结晶仪中。所述固体的b／n比(2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛与3-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛的比)为82．76∶1，S-异构体[即S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛]为76％ee。所述仪器由装有搅拌器的带外套的1升反应釜、冷凝器和真空泵构成。将所述溶液冷却至5℃，其间有结晶生成，然后通过缓慢地降低真空度，最终读数为50mm绝对压力，温度降至0℃。将反应釜中的内容物于0℃下保持15分钟，然后通过将系统压力升高至150mm，加热至8℃，并将反应釜外套加热至10℃，以加热内容物。反应釜中的反应条件于8℃下保持10分钟，真空度再降至50mm，反应釜温度减至0℃。利用此反复加热的方法以使精细结晶溶解，使超饱和溶液再沉淀于已存在的结晶上，从而提高结晶粒度。将反应釜温度于0℃下保持10分钟后，用试验室离心滤器分离所述内容物并用冷丙酮洗涤。回收得到约60g干燥固体，b／n比为440∶1，ee为92．3％。
实施例12用二甲基吡啶／乙酸作催化剂将(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛氧化成S-萘普生向于湿冰浴(约2℃)中冷却的搅拌下16．67g(77．8mmol)(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛(萘普生醛)的乙酸乙酯(78ml)溶液中同时加入4．67g(77．8mmol)冰醋酸和8．33g(77．8nmol)2，6-二甲基吡啶，然后以使反应温度不超过10℃的速度(约1小时)，向此溶液中缓慢地滴加8．87g(116．7mmol)23．7wt％过乙酸的乙酸乙酯溶液。放热后，温度恢复至2℃，反应在此温度下再保持3．5小时。GC(DB-1柱)监测表明，此时醛的转化率约为99％．将冷却的反应溶液移至分液漏斗中，用乙酸乙酯(300ml)稀释并用5％硫代硫酸钠水溶液(Na2S2O3，100ml)洗涤。乙酸乙酯层进-步用两份水(每份110ml)洗涤，并将合并的水洗液再用乙酸乙酯(100ml)反萃取。合并的乙酸乙酯层用两份5％氢氧化钠水溶液(NaOH，每份110ml)萃取。用10％盐酸水溶液将合并的萘普生钠的NaOH溶液酸化至pH=1，沉淀出萘普生酸。将混合物于湿冰浴中冷却，然后经#4 Whatman过滤器真空过滤，所得白色固体于45℃(25mm Hg)真空烘箱中干燥过夜，得到15．85g(88．5％)萘普生。此产物经HPLC(Chiracel OD-H柱)分析表明，“S”酸的含量为99．2％，这与下文所述KMnO4氧化后测定的原料醛相同。
实施例13用二甲基吡啶／乙酸作催化剂将(S)-2-(4-异丁基苯基)丙醛氧化成(S)-布洛芬向于湿冰浴(约2℃)中冷却的搅拌下109g(573mmol)2-(4-异丁基苯基)丙醛(布洛芬醛)的乙酸乙酯(512ml)溶液中同时加入34．4g(573mmol)冰醋酸和61．4g(573mmol)2，6-二甲基吡啶，然后以使反应温度不超过7℃的速度(约1小时40分钟)，向此溶液中缓慢地滴加276ml(859mmol)23．7wt％过乙酸的乙酸乙酯溶液。放热后，温度恢复至2℃，反应在此温度下再保持2小时。GC(DB-1柱)监测表明，此时醛的转化率约为99％。将冷却的反应溶液移至分液漏斗中，用乙酸乙酯(650ml)稀释并用7％硫代硫酸钠水溶液(Na2S2O3，500ml)洗涤。乙酸乙酯层进一步用两份水(每份750ml)洗涤，并将合并的水洗液再用乙酸乙酯(300ml)反萃取。合并的乙酸乙酯层用三份5％氢氧化钠水溶液(NaOH，两份750ml，然后用500ml)萃取。用10％盐酸水溶液将合并的NaOH溶液酸化至pH=1，所得溶液用三份二氯甲烷(两份500ml，然后用300ml)萃取，萃取液用无水Na2SO4干燥。将萃取液过夜并真空浓缩，得到109g(92．2％)灰白色固体状布洛芬。此产物经HPLC分析表明，“S”酸的含量为83％，这与下文所述KMnO4氧化后测定的原料醛相同。
实施例14用二甲基吡啶N-氧化物作催化剂将(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛氧化成S-萘普生向于湿冰浴(约2℃)中冷却的搅拌下3．32g(15．5mmol)(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛(GC测定纯度为98．8％)的乙酸正丁酯(15．5ml)溶液中同时加入1．91g(15．5mmol)2，6-二甲基吡啶N-氧化物，然后以使反应温度不超过10℃的速度(约30分钟)，向此溶液中缓慢地滴加1．77g(23．2mmol)20．4wt％过乙酸的乙酸乙酯溶液。放热后，温度恢复至2℃，反应在此温度下再保持2小时。GC(DB-1柱)监测表明，此时醛的转化率约为99％。将反应溶液移至分液漏斗中，用乙酸正丁酯(70ml)稀释并用5％硫代硫酸钠水溶液(Na2S2O3，15ml)洗涤。乙酸丁酯层进-步用水(50ml)洗涤，并将合并的水洗液再用乙酸正丁酯(30ml)反萃取。合并的乙酸丁酯层用两份5％氢氧化钠水溶液(NaOH，每份65ml)萃取。用5％盐酸水溶液将合并的萘普生钠的NaOH溶液酸化至pH=1，沉淀出萘普生酸。将混合物于湿冰浴中冷却，然后经#1 Whatman过滤器真空过滤，滤饼用冷水(50ml)洗涤，所得白色固体于55℃(25mm Hg)真空烘箱中干燥60小时，得到3．51g(98．4％)萘普生。
实施例15用吡啶N-氧化物／乙酸作催化剂将(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛氧化成S-萘普生向于湿冰浴(约2℃)中冷却的搅拌下2．00g(9．3mmol)(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛的乙酸乙酯(10ml)溶液中同时加入0．89g(9．3mmol)吡啶N-氧化物和0．56g(9．3mmol)乙酸，然后以使反应温度不超过10℃的速度(约15分钟)，向此溶液中缓慢地滴加5．8ml(14．0mmol)20．4wt％过乙酸的乙酸乙酯溶液。放热后，温度恢复至2℃，反应在此温度下再保持4小时。将反应溶液移至分液漏斗中，用乙酸乙酯(15ml)稀释并用0．1N硫代硫酸钠水溶液(Na2S2O3，25ml)洗涤。乙酸乙酯层进一步用水(10ml)洗涤，并将合并的水洗液再用乙酸乙酯(10ml)反萃取。合并的乙酸乙酯层用两份5％氢氧化钾水溶液(KOH，65ml，然后用25ml)萃取。用5％盐酸水溶液将合并的萘普生钾的KOH溶液酸化至pH=1，沉淀出萘普生酸。将混合物于湿冰浴中冷却，然后经#1 Whatman过滤器真空过滤，滤饼用冷水(20ml)洗涤，所得白色固体于55℃(25mm Hg)真空烘箱中干燥18小时，得到1．72g(80．0％)萘普生。
实施例16
用二甲基吡啶N-氧化物作催化剂将(S)-2-(4-异丁基苯基)丙醛氧化成(S)-布洛芬向于湿冰浴(约2℃)中冷却的搅拌下10．0g(52．6mmol)(S)-2-(4-异丁基苯基)丙醛(布洛芬醛)的乙酸正丁酯(53ml)溶液中加入6．5g(52．6mmol)2，6-二甲基吡啶N-氧化物，然后以使反应温度不超过10℃的速度(约25分钟)，向此溶液中缓慢地滴加29ml(78．8mmol)20．0wt％过乙酸的乙酸乙酯溶液。放热后，温度恢复至2℃，反应在此温度下再保持4小时。将冷却的反应溶液移至分液漏斗中，用乙酸正丁酯(100ml)稀释并用1％硫代硫酸钠水溶液(Na2S2O3，100ml)洗涤。乙酸丁酯层进一步用两份水(每份100ml)洗涤，并将合并的水洗液再用乙酸正丁酯(100ml)反萃取。合并的乙酸丁酯层用两份5％氢氧化钠水溶液(NaOH，每份100ml)萃取。用10％盐酸水溶液将合并的NaOH溶液酸化至pH=1。所得溶液用两份二氯甲烷(每份100ml)萃取，萃取液用无水Na2SO4干燥，将萃取液过滤并真空浓缩，得到10．3g(94．6％)灰白色固体状布洛芬。
实施例17用4-甲基吗啉N-氧化物(1．0当量)作催化剂用过乙酸(1．5当量)将(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛氧化成S-萘普生向于湿冰浴(约2℃)中冷却的搅拌下3．0g(14．0mmol)(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛(GC测定纯度约为95％)的乙酸正丁酯(14．0ml)溶液中加入1．64g(14．0mmol)4-甲基吗啉N-氧化物，然后以使反应温度不超过5℃的速度(剧烈放热，约60分钟)，向此溶液中缓慢地滴加7．7ml(21．0mmol)23．0wt％过乙酸的乙酸乙酯溶液。对加入过乙酸10分钟后的反应混合物进行TLC分析，取样品(0．5ml)进行GC分析，表明所述醛已完全转化。借助乙酸正丁酯(25ml)将反应溶液移至分液漏斗中，用1M硫代硫酸钠水溶液(Na2S2O3，5ml)洗涤。乙酸丁酯层进一步用水(50ml)洗涤，然后将萘普生酸的乙酸丁酯溶液用两份5％氢氧化钠水溶液(NaOH，每份50ml)萃取。用5％盐酸水溶液(105ml)将合并的萘普生钠的NaOH溶液酸化至pH=1，沉淀出萘普生酸。将混合物经#1Whatman过滤器真空过滤，固体用冷水(5ml)洗涤，所得白色固体于55℃(25mm Hg)真空烘箱中干燥14小时，得到2．52g(78．2％，不包括所取的样品)萘普生。手性HPLC分析表明，S∶R萘普生的比为50．1∶49．9(外消旋体)。
实施例18用4-甲氧基吡啶N-氧化物(1．0当量)作催化剂用过乙酸(1．5当量)将(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛氧化成S-萘普生向于湿冰浴(约2℃)中冷却的搅拌下3．0g(14．0mmol)(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛(GC测定纯度约为95％)的乙酸正丁酯(14．0ml)溶液中加入1．75g(14．0mmol)4-甲氧基吡啶N-氧化物，然后以使反应温度不超过5℃的速度(剧烈放热，约60分钟)，向此溶液中缓慢地滴加7．7ml(21．0mmol)23．0wt％过乙酸的乙酸乙酯溶液。对加入过乙酸10分钟后的反应混合物进行TLC分析，取样品(0．5ml)进行GC分析，表明所述醛已完全转化。借助乙酸正丁酯(25ml)将反应溶液移至分液漏斗中，用1M硫代硫酸钠水溶液(Na2S2O3，5ml)洗涤。乙酸丁酯层进一步用水(50ml)洗涤，然后将萘普生酸的乙酸丁酯溶液用两份5％氢氧化钠水溶液(NaOH，每份50ml)萃取。用5％盐酸水溶液(105ml)将合并的萘普生钠的NaOH溶液酸化至pH=1，沉淀出萘普生酸。将混合物经#1Whatman过滤器真空过滤，固体用冷水(5ml)洗涤，所得白色固体于55℃(25mm Hg)真空烘箱中干燥14小时，得到2．75g(85．4％，不包括所取的样品)萘普生。手性HPLC分析表明，S∶R萘普生的比为88．5∶11．4(77．1％ee)，所述比率与原料醛相同，且在试验误差范围内。
实施例19用4-甲氧基吡啶N-氧化物(0．5当量)作催化剂用过乙酸(1．1当量)在2-5℃下将(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛氧化成S-萘普生向于湿冰浴(约2℃)中冷却的搅拌下5．0g(23．3mmol)(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛(GC测定纯度约为95％)的乙酸正丁酯(24．0ml)溶液中加入1．46g(11．67mmol)4-甲氧基吡啶N-氧化物，然后以使反应温度不超过5℃的速度(剧烈放热，约45分钟)，向此溶液中缓慢地滴加1．95g(25．67mmol)23．0wt％过乙酸的乙酸乙酯溶液。对加入过乙酸30分钟后的反应混合物进行TLC分析，表明所述醛已完全转化。借助乙酸正丁酯(50ml)将反应溶液移至分液漏斗中，用1M硫代硫酸钠水溶液(Na2S2O3，1．3ml)处理。取样品(0．5ml)进行GC分析。乙酸丁酯层用水(50ml，两次)洗涤，洗涤液用乙酸正丁酯(20ml)反萃取，然后将合并的萘普生酸的乙酸丁酯溶液用两份5％氢氧化钠水溶液(NaOH，每份60ml)萃取。用5％盐酸水溶液(125ml)将合并的萘普生钠的NaOH溶液酸化至pH=1，沉淀出萘普生酸。将混合物于湿冰浴中冷却，经#1 Whatman过滤器真空过滤，固体用冷水(5ml)洗涤。所得白色固体于55℃(25mmHg)真空烘箱中干燥14小时，得到4．91g(91．4％，不包括所取的样品)萘普生。手性HPLC分析表明，S∶R萘普生的比为88．6∶11．4(77．2％ee)，所述比率与原料醛相同，且在试验误差范围内。
实施例20用4-甲氧基吡啶N-氧化物(0．5当量)作催化剂用过乙酸(1．1当量)于-25℃下将(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛氧化成S-萘普生向于CO2／CCl4浴(-25℃)中冷却的搅拌下1．0g(4．67mmol)(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛(GC测定纯度约为95％)的乙酸正丁酯(5ml)溶液中加入292mg(2．3mmol)4-甲氧基吡啶N-氧化物，然后以使反应温度不超过-18℃的速度(剧烈放热，约20分钟)，向此溶液中缓慢地滴加391mg(5．1mmol)23．0wt％过乙酸的乙酸乙酯溶液。对加入过乙酸10分钟后的反应混合物进行TLC分析，表明所述醛已完全转化。反应溶液用0．1M硫代硫酸钠水溶液(Na2S2O3，11ml)处理，由有机层取样品(0．5ml)进行GC分析。用乙酸正丁酯(20ml)将反应器中的内容物转移至分液漏斗中，乙酸丁酯层用水(50ml)洗涤，然后将萘普生酸的乙酸丁酯溶液用两份5％氢氧化钠水溶液(NaOH，每份30ml)萃取。搅拌下用5％盐酸水溶液(65ml)将合并的萘普生钠的NaOH溶液酸化至pH=1，沉淀出萘普生酸。将混合物经#1 Whatman过滤器真空过滤，所得白色固体于55℃(25mm Hg)真空烘箱中干燥14小时，得到0．804g(74．7％，不包括所取的样品，对取出样品校正后为85％)萘普生。手性HPLC分析表明，S∶R萘普生的比为88．7∶11．3(77．4％ee)，所述比率与原料醛相同，且在试验误差范围内。
实施例21用4-甲基吗啉N-氧化物(1．0当量)／乙酸(1．0当量)作催化剂用过乙酸(1．5当量)将(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛氧化成S-萘普生向于湿冰浴(约2℃)中冷却的搅拌下3．0g(14．0mmol)(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛(GC测定纯度约为94％)的乙酸正丁酯(14．0ml)溶液中加入0．84g(14．0mmol)冰醋酸，然后加入1．64g(14．0mmol)4-甲氧基吗啉N-氧化物。以使反应温度不超过5℃的速度，向此溶液中缓慢地滴加7．7ml(21．0mmol)23．0wt％过乙酸的乙酸乙酯溶液。反应混合物于2℃下搅拌4小时，然后通过加入1．0M硫代硫酸钠水溶液(Na2S2O3，10ml)中和过量的过乙酸。借助乙酸正丁酯(25ml)将溶液移至分液漏斗中，分出水层并除去。然后将萘普生酸的乙酸丁酯溶液用两份5％氢氧化钠水溶液(NaOH，每份50ml)萃取。用5％盐酸水溶液(100ml)将合并的萘普生钠的NaOH溶液酸化至pH=2，沉淀出萘普生酸。将混合物于水-冰浴中冷却，并经#2 Whatman过滤器真空过滤。所得白色固体于55℃(25mm Hg)真空烘箱中干燥14小时，得到2．58g(80．0％)萘普生。手性HPLC分析表明，S∶R萘普生的比为78．0∶22．0(部分外消旋化，已知制备酸的此批醛S∶R含量为88．1∶21．9)。
实施例22用三乙醇胺(1．0当量)／乙酸(1．0当量)作催化剂用过乙酸(3．0当量)将(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛氧化成S-萘普生向于湿冰浴(约2℃)中冷却的搅拌下1．0g(4．67mmol)(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛的无水乙醇(5．0ml)溶液中加入0．27ml(0．28g，4．67mmol)冰醋酸，然后加入0．62ml(0．70g，4．67mmol)三乙醇胺。以使反应温度不超过10℃的速度，向此溶液中缓慢地滴加2．25ml(7．0mmol)23．0wt％过乙酸的乙酸乙酯溶液。反应混合物于2℃下搅拌2小时，然后再加入2．25ml(7．0mmol)过乙酸溶液，以使醛完全转化(共4小时)。借助乙醇(5ml)将溶液转移至大烧瓶中，加热至50℃，用水(40ml)稀释。所述溶液于水-冰浴中冷却，生成沉淀并经#2Whatman过滤器真空过滤。所得亮紫色固体用20ml水洗涤并于55℃(25mm Hg)真空烘箱中干燥14小时，得到0．79g(73．5％)萘普生。手性HPLC分析表明，S∶R萘普生的比为95．8∶4．2，与独立氧化法获得的相同。
尽管本发明用过某些制备实施例得到阐明，但其对本发明不构成任何限定；而本发明所包括的一般范围如上文中所公开。在不脱离本发明精神和范围的情况下，可以对本发明作出各种修饰和具体化。
权利要求
1．一种制备旋光羧酸的方法，所述方法包括在选自取代的或未取代的烷基胺、烷基胺N-氧化物、芳族胺、芳族胺N-氧化物、杂环胺、杂环胺N-氧化物及其混合物的胺和／或胺N-氧化物催化剂存在下，用过酸氧化旋光醛，制得所述旋光羧酸，其中所述胺和／或胺N-氧化物催化剂的碱性足以催化将所述旋光醛氧化成所述旋光羧酸的反应。
2．权利要求1所述的方法，其是在弱有机酸存在下进行。
3．权利要求1所述的方法，其中所述旋光醛选自S-2-(对-异丁基苯基)丙醛、S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛、S-2-(3-苯甲酰基苯基)丙醛、S-2-(对-噻吩甲酰基苯基)丙醛、S-2-(3-氟-4-苯基)苯基丙醛、S-2-[4-(1，3-二氢-1-氧代-2H-异氮杂茚-2-基)苯基]丙醛、S-2-(3-苯氧基)丙醛、S-2-苯基丁醛、S-2-(4-异丁基苯基)丁醛、S-2-苯氧基丙醛、S-2-氯丙醛、R-2-(3-苯甲酰基苯基)丙醛和R-2-(3-氟-4-苯基)苯基丙醛。
4．权利要求1所述的方法，其中所述过酸选自过乙酸、过甲酸、过丙酸和过苯甲酸。
5．权利要求1所述的方法，其中所述胺和／或胺N-氧化物催化剂选自2，6-二甲基吡啶N-氧化物、5-乙基-2-甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶N-氧化物、4-甲氧基吡啶N-氧化物和2，5-二甲基吡啶N-氧化物。
6．权利要求1所述的方法，其中所述旋光羧酸选自S-2-(对-异丁基苯基)丙酸、S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸、S-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸、S-2-(对-噻吩甲酰基苯基)丙酸、S-2-(3-氟-4-苯基)苯基丙酸、S-2-[4-(1，3-二氢-1-氧代-2H-异氮杂茚-2-基)苯基]丙酸、S-2-(3-苯氧基)丙酸、S-2-苯基丁酸、S-2-(4-异丁基苯基)丁酸、S-2-苯氧基丙酸、S-2-氯丙酸、R-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸和R-2-(3-氟-4-苯基)苯基丙酸。
7．权利要求1所述的方法，其中所述旋光醛通过不对称加氢甲酰化、不对称烯烃异构化或不对称醛醇缩合反应制备。
8．一种在制备旋光羧酸的方法中使醛外消旋作用减至最低并且降低甲酸盐副产物生成的方法，所述方法包括在选自取代的或未取代的烷基胺、烷基胺N-氧化物、芳族胺、芳族胺N-氧化物、杂环胺、杂环胺N-氧化物及其混合物的胺和／或胺N-氧化物催化剂存在下，用过酸氧化旋光醛，在使醛外消旋作用减至最低并且降低甲酸盐副产物生成的同时制得所述旋光羧酸，其中所述胺和／或胺N-氧化物催化剂的碱性足以催化将所述旋光醛氧化成所述旋光羧酸的反应。
9．一种制备旋光羧酸的方法，所述方法包括(1)在旋光金属-配位体配合物催化剂存在下，将前手性或手性化合物与一氧化碳和氢反应，以生成旋光醛；和(2)在选自取代的或未取代的烷基胺、烷基胺N-氧化物、芳族胺、芳族胺N-氧化物、杂环胺、杂环胺N-氧化物及其混合物的胺和／或胺N-氧化物催化剂存在下，用过酸氧化所述旋光醛，制得所述旋光羧酸，其中所述胺和／或胺N-氧化物催化剂的碱性足以催化将所述旋光醛氧化成所述旋光羧酸的反应。
10．权利要求9所述的方法，其中所述旋光金属-配位体配合物催化剂包括由选自Ⅷ族、ⅠB族、ⅥB族和ⅤA族的金属与下式旋光配位体配合而成的配合物
其中各W相同或不同并且是磷、砷或锑，各X相同或不同并且是氧、氮或将W和Y键合的共价键，Y是取代的或未被取代的烃基，各Z相同或不同并且是取代的或未被取代的烃基，或者所述与W连接的Z取代基可一起桥连形成一个取代的或未被取代的环烃基，和m是与Y游离价位相同的数值，条件是Y和Z中至少有一个旋光性的。
11．权利要求9所述的方法，其中所述前手性或手性化合物选自对-异丁基苯乙烯、2-乙烯基-6-甲氧基萘、3-乙烯基苯基苯基酮、4-乙烯基苯基2-噻吩基酮、4-乙烯基-2-氟联苯、4-(1，3-二氢-1-氧代-2H-异氮杂茚-2-基)苯乙烯、2-乙烯基-5-苯甲酰基噻吩、3-乙烯基苯基苯基醚、丙烯基苯、异丁基-4-丙烯基苯、苯基乙烯基醚和氯乙烯。
12．权利要求9所述方法，其中所述旋光醛选自S-2-(对-异丁基苯基)丙醛、S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醛、S-2-(3-苯甲酰基苯基)丙醛、S-2-(对-噻吩甲酰基苯基)丙醛、S-2-(3-氟-4-苯基)苯基丙醛、S-2-[4-(1，3-二氢-1-氧代-2H-异氮杂茚-2-基)苯基]丙醛、S-2-(3-苯氧基)丙醛、S-2-苯基丁醛、S-2-(4-异丁基苯基)丁醛、S-2-苯氧基丙醛、S-2-氯丙醛、R-2-(3-苯甲酰基苯基)丙醛和R-2-(3-氟-4-苯基)苯基丙醛。
13．权利要求9所述的方法，其中所述过酸选自过乙酸、过甲酸、过丙酸和过苯甲酸。
14．权利要求9所述的方法，其中所述胺和／或胺N-氧化物催化剂选自2，6-二甲基吡啶N-氧化物、5-乙基-2-甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶N-氧化物、4-甲氧基吡啶N-氧化物和2，5-二甲基吡啶N-氧化物。
15．权利要求9所述的方法，其中所述旋光羧酸选自S-2-(对-异丁基苯基)丙酸、S-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸、S-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸、S-2-(对-噻吩甲酰基苯基)丙酸、S-2-(3-氟-4-苯基)苯基丙酸、S-2-[4-(1，3-二氢-1-氧代-2H-异氮杂茚-2-基)苯基]丙酸、S-2-(3-苯氧基)丙酸、S-2-苯基丁酸、S-2-(4-异丁基苯基)丁酸、S-2-苯氧基丙酸、S-2-氯丙酸、R-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸或R-2-(3-氟-4-苯基)苯基丙酸。
16．一种制备旋光羧酸的方法，所述方法包括(1)在旋光铑-配位体配合物催化剂存在下，将前手性或手性烯属不饱和有机化合物与一氧化碳和氢反应，以生成旋光醛；和(2)在选自取代的或未取代的烷基胺、烷基胺N-氧化物、芳族胺、芳族胺N-氧化物、杂环胺、杂环胺N-氧化物及其混合物的胺和／或胺N-氧化物催化剂存在下，用过酸氧化所述旋光醛，制得所述旋光羧酸，其中所述胺和／或胺N-氧化物催化剂的碱性足以催化将所述旋光醛氧化成所述旋光羧酸的反应。
17．权利要求16所述的方法，其中所述旋光铑-配位体配合物催化剂包括由铑与下式旋光配位体配合而成的配合物
其中各W相同或不同并且是磷、砷或锑，各X相同或不同并且是氧、氮或将W和Y键合的共价键，Y是取代的或未被取代的烃基，各Z相同或不同并且是取代的或未被取代的烃基，或者所述与W连接的Z取代基可以一起桥连形成一个取代的或未被取代的环烃基，和m是与Y游离价位相同的数值，条件是Y和Z中至少有一个旋光性的。
18．权利要求17所述的方法，其中所述旋光配位体是(2R，4R)-二[2，2’-(3，3’-二叔丁基-5，5’-二甲氧基-1，1-联苯)]-2，4-戊基二亚磷酸酯。
19．权利要求17所述的方法，其中所述旋光铑-配位体配合物催化剂包括由铑与选自下式的旋光配位体配合而成的配合物
其中W、Y、Z和m如权利要求16所定义并且Y可相同或不同并且是氢或者取代的或未被取代的烃基。
20．权利要求16所述的方法，其中所述胺和／或胺N-氧化物催化剂选自2，6-二甲基吡啶N-氧化物、5-乙基-2-甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶N-氧化物、4-甲氧基吡啶N-氧化物和2，5-二甲基吡啶N-氧化物。
全文摘要
本发明涉及一种制备旋光羧酸的方法,即在选自取代的或未取代的烷基胺、烷基胺N－氧化物、芳族胺、芳族胺N－氧化物、杂环胺、杂环胺N－氧化物及其混合物的胺和/或胺N－氧化物催化剂存在下,用过酸氧化旋光醛,制得所述旋光羧酸。此类旋光羧酸例如可作药用。
文档编号A61K31/185GK1204314SQ96198884
公开日1999年1月6日 申请日期1996年10月18日 优先权日1996年10月18日
发明者B·A·巴纳, J·J·库尔兰 申请人:联合碳化化学品及塑料技术公司