本发明属于化学合成领域，涉及一种盐酸达克罗宁的合成方法，具体说该方法是以对羟基苯乙酮和正溴丁烷为原料经醚化、mannich反应得到盐酸达克罗宁粗品，然后经精制得到纯品盐酸达克罗宁，是合成路线短、操作简单、适合工业化生产的制备方法。
背景技术：
盐酸达克罗宁(dycloninehydrochloride)，化学名为4-丁氧基-3-哌啶基苯丙酮盐酸盐，是一种临床上常用的局部麻醉剂，对黏膜穿透力强，具有起效快、持续时间久和不良反应低以及安全性高等特点，在临床上用于局部润滑麻醉，同时，亦有报道可用于治疗男性早泄。临床上常用的剂型有软膏剂、含漱剂等。
目前盐酸达克罗宁的合成方法主要有以下两种：
(一)以苯酚为原料，在碱性条件与正溴丁烷进行醚化反应合成苯丁醚，然后与乙酸酐在lewis酸催化下合成对丁氧基苯乙酮，最后与哌啶盐酸盐经缩合反应得到盐酸达克罗宁。此路线经三步反应得到目标产物，反应路线较长，三步反应收率仅为44.2％。
(二)以对羟基苯乙酮和正溴丁烷为原料碱性条件醚化反应合成对丁氧基苯乙酮，然后在氯化氢-异丙醇体系中与37％甲醛水溶液、哌啶经mannich反应得到目标化合物盐酸达克罗宁。此路线反应步骤较少，反应条件温和，操作简单，但第一步反应在实际操作过程中，因正溴丁烷难溶于水，整个体系属于两相反应，导致对羟基苯乙酮转化率较低，第二步反应中需要重新制备氯化氢异丙醇的醇溶液，增加了操作工艺而且导致溶剂无法回收利用，生产成本较大。
因此，需要一种合适的盐酸达克罗宁的生产工艺，使得合成路线较少，操作工艺简单，“三废”较少的清洁生产工艺。
技术实现要素：
本发明是针对上述存在的问题提供一种盐酸达克罗宁的合成方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种盐酸达克罗宁的合成方法，该方法以对羟基苯乙酮和正溴丁烷为原料，在碱性体系、相转移催化剂催化作用下醚化反应合成4-正丁氧基苯乙酮，然后再与多聚甲醛、哌啶盐酸盐进行mannich反应得到盐酸达克罗宁粗品，将得到的粗品在溶剂中加热溶解后加入活性炭脱色、过滤、干燥得纯品盐酸达克罗宁。
本发明技术方案中：对羟基苯乙酮和正溴丁烷的摩尔比为1：1～1.5。
本发明技术方案中：醚化反应的温度为25～120℃，优选反应温度为50～90℃。
本发明技术方案中：醚化反应的时间为2-10h，优选反应时间为4～8h。
本发明技术方案中：碱性体系所选取的碱为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠和碳酸钠中的至少一种。
本发明技术方案中：相转移催化剂为四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、聚乙二醇和18-冠-6中的至少一种。
本发明技术方案中：mannich反应的时间为4～8h；mannich反应的温度为40～90℃。
本发明技术方案中：mannich反应选取催化剂为浓盐酸、对甲苯磺酸和固体酸amberylst-15中的至少一种。
本发明技术方案中：加热溶解所选取的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、水中的一种或几种。
有益效果：
本法具有反应条件温和，操作安全、反应步骤少，后处理方便，产品收率高达85％，经过精制后纯度可达99.5％以上。是一种操作简单安全、成本低、易于工业化生产的有效方法。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
称取对羟基苯乙酮(136.2g，1.0mol，1.0eq)、水(680ml)、苄基三乙基氯化铵(13.9g，0.05mol，0.05eq)加入到2l的四口烧瓶中，搅拌溶解澄清，加入naoh(72g，1.8mol，1.8eq)，搅拌完全溶解，然后升温至70℃下缓慢加入正溴丁烷(178.1g，1.3mol，1.3eq)，滴加1h，然后保温反应6h，tlc监控原料消失(vpe/ea＝15：1)，停止反应，冷却至室温，静置分液，水相采用乙酸乙酯(200ml*2)、合并有机相，经稀盐酸洗至中性、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，常压回收溶剂，减压蒸馏收集无色透明液体4-正丁氧基苯乙酮176g，收率为91.5％。
将4-正丁氧基苯乙酮(154g，0.8mol，1.0eq)、哌啶盐酸盐(146g，1.2mol，1.5eq)溶解在500ml乙醇中，然后加入多聚甲醛(48g)，搅拌，升温回流，然后缓慢加入浓盐酸(20ml)，加入完毕，保温回流6h，tlc监控原料消失(vchcl3/meoh＝10：1)，停止反应，冷却至5℃，析出固体，过滤，即得盐酸达克罗宁粗品221.5g，收率为85.0％，hplc纯度93.7％。
将200g盐酸达克罗宁粗产品加入500ml乙醇中，加热完全溶解后，加活性炭脱色，回流30min，趁热过滤，冷却至0℃，过滤，50℃真空干燥，即得白色固体盐酸达克罗宁精制品178g，收率为89％。测定m.p：176℃，纯度99.7％。
实施例2
称取对羟基苯乙酮(204g，1.5mol，1.0eq)、水(900ml)、peg-2000(20g)加入到2l的四口烧瓶中，搅拌溶解澄清，加入naoh(96g，2.4mol，1.6eq)，搅拌完全溶解，然后升温至50℃下缓慢加入正溴丁烷(247g，1.8mol，1.2eq)，滴加1h，然后保温反应8h，tlc监控原料消失(vpe/ea＝15：1)，停止反应，冷却至室温，静置分液，水相采用乙酸乙酯(300ml*2)、合并有机相，经稀盐酸洗至中性、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，常压回收溶剂，减压蒸馏收集无色透明液体4-正丁氧基苯乙酮274g，收率为95.1％。
将4-正丁氧基苯乙酮(154g，0.8mol，1.0eq)、哌啶盐酸盐(146g，1.2mol，1.5eq)溶解在500ml乙醇中，然后加入多聚甲醛(48g)、amberylst-15(7.7g)，搅拌，升温回流，保温回流6h，tlc监控原料消失(vchcl3/meoh＝10：1)，趁热过滤除去催化剂amberylst-15，滤液冷却至0℃，析出固体，过滤，即得盐酸达克罗宁粗品245g，收率为94.0％，hplc纯度为97.6％。
将200g盐酸达克罗宁粗产品加入500ml乙醇中，加热完全溶解后，加活性炭脱色，回流30min，趁热过滤，冷却至0℃，过滤，50℃真空干燥，即得白色固体盐酸达克罗宁精制品178g，收率为89％。测定m.p：176℃，纯度99.7％。