本发明涉及一类3-芳基喹喔啉酮衍生物的制备方法，属于有机合成领域。
背景技术：
喹喔啉酮是药物设计领域的常见药效团，含有该结构母核的衍生物具有多种药理活性，被广泛用作抗肿瘤剂、抗菌剂、hiv-i逆转录酶抑制剂、抗凝血剂、降血糖剂等，是一类潜在的多用途先导化合物。3-芳基喹喔啉酮衍生物作为重要的结构单元，也具有重要的生物活性，如醛糖还原酶抑制剂、fxa凝固抑制剂、scd抑制剂、stk33抑制剂、抗菌和抗肿瘤作用。比如结构式如下的含有3-芳基喹喔啉酮结构单元的化合物，其具有一定生物活性。此外，研究发现，以3-芳基喹喔啉酮为单体形成的聚合物在材料科学上可用作半导体材料。因此，3-芳基喹喔啉酮衍生物的研究与开发具有广阔的应用前景，目前受到越来越多的关注。
3-芳基喹喔啉酮衍生物作为喹喔啉酮类衍生物中重要一类，近年来，其合成方法与生物活性研究受到重视。目前，以喹喔啉-2-酮衍生物为原料合成3-芳基喹喔啉酮衍生物主要通过二种方法：金属催化下和非金属催化下c-h直接官能团化。(1)在过渡金属催化下对喹喔啉-2-酮衍生物进行芳基化。以3-氯喹喔啉-2-酮衍生物与芳基硼酸为反应原料，在pd(oac)2催化下，pph3为配体，caco3为碱，在90-100℃下通过suzuki偶联反应合成了3-芳基喹喔啉酮衍生物(qinxy,haox,hanh,etal.j.med.chem.,2015,58,1254-1267.)；messaoudi等以喹喔啉-2-酮与芳基硼酸为原料，pd(oac)2为催化剂，邻菲咯啉为配体，o2为氧化剂，在100℃下反应20小时合成了3-芳基喹喔啉酮衍生物(carrera,brionjd,messaoudis,etal.org.lett.,2013,15,5606-5609.)；这类合成方法需要金属催化剂和配体，原料和催化剂较贵，且反应时间较长。(2)在非金属催化下对喹喔啉-2-酮衍生物进行芳基化。zhang等以喹喔啉-2-酮衍生物与四氟硼酸二芳基碘鎓盐(ar2ibf4)为原料，cs2co3为碱，在n2保护下，室温反应72h，合成了3-芳基喹喔啉酮衍生物(yink,zhangrh,org.lett.,2017,19,1530-1533.)；lee等以喹喔啉-2-酮衍生物与芳基肼(arnhnh2)为原料，亚碘酰苯(phio)为氧化剂，室温反应9h，合成目标产物(pauls,hajh,parkge,etal.adv.synth.catal.,2017,359,1515-1521)；该类合成方法虽然不需要金属催化剂，但是所需碘试剂不易得到或价格较贵，需要合成；且反应时间长，底物的适用范围也有限。
可以看出，传统的合成方法一般需要过渡金属催化剂来催化反应，底物或催化剂价格较为昂贵，反应条件比较苛刻，反应时间长，底物适用范围有限等。这对于大规模的工业生产而言，从经济效益、环保等方面考虑，并不是十分理想。因此，寻找一条反应条件温和、收率高，成本低且符合绿色化学要求，能有效合成3-芳基喹喔啉酮衍生物的途径就成为了有机化学家一直以来追求的目标。
技术实现要素：
基于上述研究背景，本发明的目的在于提供一种原料廉价、无金属催化、条件温和及收率高，通过一步反应得到3-芳基喹喔啉酮衍生物的合成新方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
所述一类3-芳基喹喔啉酮衍生物，其结构用下述式(i)表示：
式中，r1代表如下基团：氢基、c1-5烷基或苄基；r2代表如下基团：氢基、c1-5烷基、c1-5烷氧基、卤基、硝基或乙酰基；r3代表如下基团：氢基、c1-5烷基、c1-5烷氧基、硝基、氨基、羟基、乙酰基、卤基、氰基或三氟甲基。
优选：r1代表如下基团：氢基、甲基、乙基、苄基等；r2代表如下基团：氢基、甲基、甲氧基、卤基、硝基等；r3代表如下基团：氢基、甲基、乙基、甲氧基、硝基、氨基、羟基、乙酰基、卤基。
上述3-芳基喹喔啉酮衍生物的制备方法，包括下述步骤：
将取代喹喔啉-2-酮衍生物与取代苯胺溶于溶剂中，然后再加入甲磺酸和叔丁氧基亚硝酸酯，在室温下反应，反应结束后通过柱色谱分离，或进行重结晶分离得到3-芳基喹喔啉酮衍生物(i)。
所述的喹喔啉-2-酮衍生物与取代苯胺的摩尔比选1:1～2，优选1:1；所述的喹喔啉-2-酮衍生物与甲磺酸的摩尔比选1:1～1.5，优选1:1；所述的喹喔啉-2-酮衍生物与叔丁氧基亚硝酸酯的摩尔比选1:1～1.5，优选1:1.2。
所述的反应溶剂为乙腈、丙酮、二甲亚砜、二氯甲烷、甲醇、乙醇、水中的一种或多种，优选丙酮为反应溶剂。
所述的反应温度为室温；所述的反应时间为0.5-2.0小时，优选1.5小时。
本发明的合成路线如下：
式中r1，r2和r3表述同上。
所述的分离、提纯过程是：(1)将反应液减压下除去溶剂，向残液中加入适量水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和的碳酸氢钠、饱和的食盐水洗涤。萃取液经过干燥、浓缩后通过柱色谱分离提纯，产率为85-92％；(2)向上述减压蒸除溶剂后的残液中加入冰水中搅拌，然后向水中加入乙醚或石油醚萃取；萃取液蒸干溶剂后晾干后得到粗品，粗品采用乙酸乙酯与氯仿的混合溶剂进行重结晶。
本发明所用试剂均市售可得。
本发明原理在于：苯胺首先与叔丁氧基亚硝酸酯反应形成叔丁氧基苯基重氮盐a；a与甲磺酸反应脱去叔丁醇，生成苯基重氮甲磺酸盐b；b分解脱去氮气和甲磺酸根自由基，生成中间体苯基自由基c；1-甲基喹喔啉-2-酮与其发生质子化生成d；苯基自由基c与d的3位碳原子反应，生成中间体e；e脱去一个质子，生成中间体f；f通过一个单电子转移生成中间体g；g脱去1个质子后生成目标产物1-甲基-3-苯基喹喔啉-2-酮。该反应的原理是自由基反应。
本发明有益效果在于：本发明3-芳基喹喔啉酮衍生物的合成方法原料廉价易得，通过一步反应得到目标物，反应条件温和、操作简便、产率高，达85％以上。有利于工业化生产，为制备具有功能性作用的3-芳基喹喔啉酮衍生物提供了一条新的途径。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行进一步的阐述，但并不意味着本发明的内容局限于实施例。
实施例1.r1＝r2＝-h，r3＝-ch3时，3-(对甲苯基)喹喔啉-2-酮衍生物的制备
在25ml圆底烧瓶中加入喹喔啉-2-酮(0.2mmol,29.2mg)和对甲苯胺(0.2mmol,21.4mg)，再加入甲磺酸(0.2mmol,19.2mg)和叔丁基亚硝酸酯(0.24mmol,24.7mg)，最后加入3ml丙酮为溶剂。在室温下反应1.5h；反应结束后，减压除去溶剂，向残液中加入10ml水，用20ml乙酸乙酯萃取二次，萃取液用饱和的碳酸氢钠20ml洗涤二次，饱和的食盐水洗涤一次；萃取液用无水na2so4干燥，减压浓缩后通过柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)分离提纯，得到无色固体0.040g，产率85.0％。
1hnmr(400mhz,dmso)d:12.54(s,1h),8.27(d,jh-h＝8.2hz,2h),7.82(d,jh-h＝7.8hz,1h),7.53(td,jh-h＝1.0hz,jh-h＝7.7hz,1h),7.34-7.29(m,4h),2.38(s,3h).13cnmr(100mhz,dmso)d:155.1,154.3,140.5,133.4,132.5,132.4,130.5(ch),129.6(ch),129.0(ch),128.9(ch),123.8(ch),115.5(ch),21.5(ch3).hrms(esi)m/z:237.1025[m+h]+(calcdforc15h13n2o+237.1022).
实施例2.r1＝r2＝-h，r3＝-br时，3-(4-溴苯基)喹喔啉-2-酮衍生物的制备
在25ml圆底烧瓶中加入喹喔啉-2-酮(0.2mmol,29.2mg)和对溴苯胺(0.24mmol,41.0mg)，再加入甲磺酸(0.24mmol,23.0mg)和叔丁基亚硝酸酯(0.3mmol,30.9mg)，最后加入4ml甲醇为溶剂。在室温下反应2.0h；反应结束后，减压除去溶剂，向残液中加入10ml水，用20ml乙酸乙酯萃取二次，萃取液用饱和的碳酸氢钠20ml洗涤二次，饱和的食盐水洗涤一次；萃取液用无水na2so4干燥，减压浓缩后通过柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)分离提纯，得到无色固体0.052g，产率87.0％。
1hnmr(400mhz,dmso)d:12.64(s,1h),8.31(d,jh-h＝8.6hz,2h),7.84(d,jh-h＝7.8hz,1h),7.70(d,jh-h＝8.6hz,2h),7.56(td,jh-h＝1.2hz,jh-h＝7.7hz,1h),7.34(t,jh-h＝7.8hz,2h).13cnmr(100mhz,dmso)d:154.9,153.2,135.2,132.6,131.6(ch),131.4(ch),131.0(ch),129.3(ch),124.5,123.9(ch),115.6(ch).hrms(esi)m/z:300.9968[m+h]+(calcdforc14h10brn2o+300.9971).
实施例3.r2＝-h，r1＝r3＝-ch3时，1-甲基-3-(对甲苯基)喹喔啉-2-酮衍生物的制备
在25ml圆底烧瓶中加入1-甲基喹喔啉-2-酮(0.2mmol,32.0mg)和对甲苯胺(0.2mmol,21.4mg)，再加入甲磺酸(0.2mmol,19.2mg)和叔丁基亚硝酸酯(0.24mmol,24.7mg)，最后加入3ml水为溶剂。在室温下反应1.5h；反应结束后，减压除去溶剂，向残液中加入10ml水，用20ml乙酸乙酯萃取二次，萃取液用饱和的碳酸氢钠20ml洗涤二次，饱和的食盐水洗涤一次；萃取液用无水na2so4干燥，减压浓缩后通过柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)分离提纯，得到无色固体0.045g，产率90.0％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)d:8.31-8.28(m,2h),7.94(dd,jh-h＝8.0hz,jh-h＝1.2hz,1h),7.55(td,jh-h＝7.8hz,jh-h＝1.4hz,1h),7.48-7.47(m,3h),7.36(td,jh-h＝7.7hz,jh-h＝1.0hz,1h),7.32(d,jh-h＝8.4hz,1h),3.75(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)d:154.7,154.2,136.0,133.4,133.1,130.5(ch),130.3(ch),129.6(ch),128.1(ch),123.7(ch),113.6(ch),29.3(ch3).ms(esi)m/z:237.2[m+h]+(calcdforc15h13n2o+237.1).实施例4.r2＝-h，r1＝-ch2c6h5，r3＝-ch3时，1-苄基-3-(对甲苯基)喹喔啉-2-酮衍生物的制备
在25ml圆底烧瓶中加入1-苄基喹喔啉-2-酮(0.2mmol,47.2mg)和对甲苯胺(0.3mmol,32.1mg)，再加入甲磺酸(0.3mmol,28.8mg)和叔丁基亚硝酸酯(0.3mmol,30.9mg)，最后加入5ml二甲基亚砜为溶剂。在室温下反应1.0h；反应结束后，减压除去溶剂，向残液中加入10ml水，用20ml乙酸乙酯萃取二次，萃取液用饱和的碳酸氢钠20ml洗涤二次，饱和的食盐水洗涤一次；萃取液用无水na2so4干燥，减压浓缩后通过柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/8)分离提纯，得到无色固体0.060g，产率92.0％。
1hnmr(400mhz,dmso)d:8.30(d,jh-h＝8.2hz,2h),7.93(dd,jh-h＝1.3hz,jh-h＝8.0hz,1h),7.41(td,jh-h＝1.4hz,jh-h＝7.8hz,1h),7.32-7.23(m,9h),5.56(s,2h),2.42(s,3h).13cnmr(100mhz,dmso)d:154.8,154.0,140.8,135.4,133.4,133.3,132.7,130.5(ch),130.0(ch),129.6(ch),128.9(ch),128.8(ch),127.7(ch),126.9(ch),123.7(ch),114.3(ch),46.1(ch2),21.5(ch3).hrms(esi)m/z:327.1490[m+h]+(calcdforc22h19n2o+327.1492).
实施例5.r2＝-br，r1＝-ch3，r3＝-ch3时，6-溴-1-甲基-3-(对甲苯基)喹喔啉-2-酮衍生物的制备
在25ml圆底烧瓶中加入6-溴-1-甲基喹喔啉-2-酮(0.2mmol,47.6mg)和对甲苯胺(0.2mmol,21.4mg)，再加入甲磺酸(0.2mmol,19.2mg)和叔丁基亚硝酸酯(0.24mmol,24.7mg)，最后加入2ml丙酮和2ml水为混合溶剂。在室温下反应1.5h；反应结束后，减压除去溶剂，向残液中加入10ml水，用20ml乙酸乙酯萃取二次，萃取液用饱和的碳酸氢钠20ml洗涤二次，饱和的食盐水洗涤一次；萃取液用无水na2so4干燥，减压浓缩后通过柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/6)分离提纯，得到无色固体0.058g，产率89.0％。
1hnmr(400mhz,dmso)d:8.22(d,jh-h＝8.2hz,2h),7.75(d,jh-h＝8.4hz,1h),7.46-7.43(m,2h),7.27(d,jh-h＝8.2hz,2h),3.71(s,3h),2.41(s,3h).13cnmr(100mhz,dmso)d:154.4,154.1,140.9,134.2,132.9,131.9,131.4(ch),129.5(ch),128.8(ch),126.9(ch),124.0,116.6(ch),29.4(ch3),21.5(ch3).hrms(esi)m/z:329.0287[m+h]+(calcdforc16h14brn2o+329.0284).
实施例6.r2＝-no2，r1＝-ch3，r3＝-h时，6-硝基-1-甲基-3-苯基喹喔啉-2-酮衍生物的制备
在25ml圆底烧瓶中加入6-硝基-1-甲基喹喔啉-2-酮(0.2mmol,41.0mg)和苯胺(0.2mmol,18.6mg)，再加入甲磺酸(0.2mmol,19.2mg)和叔丁基亚硝酸酯(0.24mmol,24.7mg)，最后加入2ml甲醇和2ml水为混合为溶剂。在室温下反应1.5h；反应结束后，减压除去溶剂，向残液中加入10ml水，用20ml乙酸乙酯萃取二次，萃取液用饱和的碳酸氢钠20ml洗涤二次，饱和的食盐水洗涤一次；萃取液用无水na2so4干燥，减压浓缩后通过柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)分离提纯，得到无色固体0.048g，产率85.0％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)d:8.79(d,jh-h＝2.5hz,1h),8.39(dd,jh-h＝9.2hz,jh-h＝2.5hz,1h),8.34(dd,jh-h＝7.8hz,jh-h＝1.7hz,2h),7.53-7.48(m,3h),7.41(d,jh-h＝9.2hz,1h),3.80(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)d:156.1,154.3,143.5,137.8,134.9,132.1,131.3(ch),129.7(ch),128.3(ch),125.9(ch),124.6(ch),114.2(ch),29.9(ch3).hrms(esi)m/z:282.0875[m+h]+(calcdforc15h12n3o3+282.0873).。