一种米诺地尔的合成工艺的制作方法

本发明涉及药品合成领域，具体涉及一种米诺地尔的合成工艺。

背景技术：

米诺地尔别名长压定，敏乐定，分子式与相对分子质量c9h15n5o＝209.25，为白色或类白色结晶性粉末，微溶于水或氯仿，略溶于乙醇，微溶于丙酮，溶于冰醋酸。能直接作用于血管壁，扩张小动脉，降低外周阻力，使血压下降，亦可增加心率及心排血量，但其降压作用较肼屈嗪显著而持久。

米诺地尔的稀溶液，作为一种有效治疗脱发的药物，受到广泛的关注。当今社会，由于生活节奏的加快，人们的压力越来越大，导致脱发患者越来越多，对于防治脱发类美容药物需求量也逐年增加，米诺地尔的稀溶液作为一种安全、有效治疗脱发的药物，具有很好的应用价值市场前景。

在国内，关于米诺地尔的合成研究鲜见报道，国外关于米诺地尔的合成工艺，比较复杂，收率不高。因此，对米诺地尔的合成研究具有一定的意义。

技术实现要素：

本发明提供能量一种米诺地尔的合成工艺，本合成工艺收率高，产品纯度高。

本发明采用的技术方案如下:

一种米诺地尔的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：

a、氧化反应

(1)将有机溶剂加入到反应釜内，控制釜内温度15-18℃；

(2)将2,4-二氨基-6-氯嘧啶固体慢慢加入反应釜内，加热升高反应釜至溶剂回流，所述的2,4-二氨基-6-氯嘧啶与有机溶剂的质量比为150：300-350；

(3)将有机溶剂加入到另一个干净的反应釜内，再向釜内加入间氯过氧苯甲酸，搅拌均匀，所述的间氯过氧苯甲酸与有机溶剂的质量比为(180-220)：(620-650)；

(4)将步骤(3)溶解好的间氯过氧苯甲酸的有机溶液抽入高位槽，回流下分批滴加至步骤(2)获得的2,4-二氨基-6-氯嘧啶的有机溶液中，共用10-12小时分批滴加完，继续回流搅拌至少3小时，所述的间氯过氧苯甲酸与2,4-二氨基-6-氯嘧啶的质量比为(185-220)：150；

(5)反应结束后自然冷却至室温，溶液浑浊为白色，用tlc跟踪监控反应，乙酸乙酯为展开剂，水和茚三酮为显色剂，当tlc显示反应完成，进入后处理阶段；

(6)中间产物后处理：

a、反应釜降温，向釜里滴加还原性盐的水溶液，控制温度在25-30℃之间，淬灭反应，滴加3-5小时后，静置分层，无机相和有机相分开，向有机相里加入饱和食盐水，搅拌、静置、分层，再次分离无机相和有机相；

b、向有机相里加入石油醚充分搅拌，继续水浴控温至25-30℃之间，静置过夜；

c、将过夜后的反应液慢慢分次放入滤框进行抽滤，真空抽滤，所得滤饼用

石油醚洗涤多次，再抽干，最后真空干燥得到反应中间体2,6-二氨基-4-氯

嘧啶-1-氧化物；

b、缩合反应

(1)先将丙酮加入反应釜内，然后将碳酸钾加入丙酮里，搅拌均匀，在按比例依次加入步骤a制得的中间体2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物、哌啶，充分搅拌，设置水浴温度55-60℃条件下，进行缩合反应，回流10-11小时后，冷却至室温，用tlc跟踪监控反应，乙酸乙酯为展开剂，水和茚三酮为显色剂，当tlc显示反应完成，准备后处理阶段，所述的中间体2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物：哌啶：丙酮：碳酸钾的质量比＝120:70-80:370-380:205-220；

(2)产品后处理：

a、向步骤(1)的反应釜里慢慢滴加酸度调节剂调节体系的ph值；

b、当体系的ph值调到4.5-4时，停止滴加酸度调节剂，蒸馏去除溶剂丙酮，再向反应釜内加入乙酸乙酯，搅拌、静置，分层，将有机相和无机相分离；

c、向无机相中再加入乙酸乙酯搅拌、静置，分层，分离有机相和无机相，无机相用乙酸乙酯再次分离；

d、最后合并上述所得到的有机相即乙酸乙酯层，向其中加入适量的饱和食盐水，搅拌、静置30-40分钟，分层，将无机层和乙酸乙酯层分开，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤去除干燥剂，滤液减压蒸馏，去除并回收乙酸乙酯，浓缩产品，得到产物粗品；

c、粗品精制

(1)将溶剂异丙醇加入反应釜内，然后将上述所得到的粗品加入其中搅拌溶解，用冰水浴对体系降温，所述的异丙醇的加入量是粗品质量的3-4倍；

(2)当体系温度降到4℃时，开始出现结晶，继续冰水浴降温至0～4℃之间，打浆，10小时后，出现大量白色固体，离心甩滤，滤饼用石油醚多次淋洗，得到白色固体1；

(3)滤液和淋洗液混合，静置，有大量固体产生，再抽滤，滤饼用石油醚多次淋洗，得到白色固体2；

(4)将白色固体1和白色固体2，在50℃下真空干燥5-6小时，得到最终产品。

所述的米诺地尔的合成工艺，其特征在于：氧化反应阶段所述的有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醇、乙醚中的一种或多种混合。

该还原性盐为可溶性亚硫酸盐或硫代硫酸盐，优选亚硫酸钠。

所述的米诺地尔的合成工艺，其特征在于：缩合反应阶段后处理时所用到的酸调节剂选自饱和柠檬酸水溶液、饱和酒石酸水溶液、饱和苹果酸水溶液、饱和乳酸水溶液中的一种。

米诺地尔的合成路线如下：

156‐83‐2间氯过氧苯甲酸

(1)工艺流程

①氧化反应工艺流程见图1

②缩合反应工艺流程见图2

③精制反应工艺流程见图3。

有益效果

本发明的米诺地尔的合成工艺，工艺简单，易操作，污染小，收率高，收率可以达到75％，纯度高，纯度可以达到92％。生产工艺成熟，无论从原料供应、生产操作、工艺控制以及各方面的技术经济指标，都完全能满足企业批量生产的要求，完全可以提供良好的保障。

附图说明

图1为氧化反应工艺流程图；

图2为缩合反应工艺流程图；

图3为精制反应工艺流程图。

具体实施方式

一种米诺地尔的合成工艺，包括以下步骤：

第一步：氧化反应生成中间体2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物，

一：反应方程式

二：物料配比表

三：具体操作

1、在干净2t反应釜内加入氯仿310kg，此时釜内温度17℃；

2、慢慢加入150.0公斤2,4-二氨基-6-氯嘧啶固体，加入时略有放热，无需用冰水浴降温；

3、加热至回流；

4、在另外干净2t反应釜内加入氯仿620kg，加入间氯过氧苯甲酸189kg，放热，无需用冰水浴降温；

5、将间氯过氧苯甲酸的氯仿溶液抽入高位槽，回流下分批滴加至2,4-二氨基-6-氯嘧啶的氯仿溶液中，加入原料时放热，温度明显升高，共用10～12小时分批滴加完成，此时釜内温度62℃，液体轻微浑浊，回流搅拌至少3小时，自然冷却至室温，反应液里有固体，溶液浑浊为白色，tlc跟踪监控反应，乙酸乙酯为展开剂，水和茚三酮为显色剂，tlc显示反应完成，准备后处理；

四：后处理

1.设置水浴25℃条件下，降温，控制温度在25-30℃之间；

2.滴加亚硫酸钠(碳酸钠)的水溶液，控制温度在25-30℃之间，淬灭反应，约3～5小时；

3.静置，分层；有机相加入饱和食盐水至反应釜内，搅拌、静置、分层；

4.有机相加入石油醚800kg，加入完成约70分钟，反应生成大量白色固体，继续水浴控温至25-30℃之间，过夜；

5.抽滤，用300公斤规格的滤框进行抽滤，慢慢分次放入反应液，真空抽滤；

6.滤饼加入100l石油醚淋洗，将滤饼抽干，滤饼再加入100l石油醚淋洗，将滤饼再抽干；

7.干燥，得中间体白色固体153.2kg；收率：92.0％.

第二步：缩合反应得到粗产品

一：反应方程式

二：物料配比表

三：具体操作

1、在干净2t反应釜内先加入丙酮375kg，在加入207公斤碳酸钾固体，接着依次加入2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物120kg、哌啶70kg；

2、设置水浴55-60℃条件下，回流10小时；

3、冷却至室温，反应液里有大量碳酸钾固体，tlc监控，乙酸乙酯为展开剂，水和茚三酮为显色剂，tlc显示反应完成，准备后处理；

四：后处理

1、向反应液开始滴加饱和柠檬酸溶液调ph值，加入时有大量气泡产生，柠檬酸应慢慢滴加，防止充料，刚加入时温度20度，当调ph为中性时时，溶液澄清透明，此时温度为17℃，继续滴加饱和柠檬酸溶液调ph值至ph为6时，溶液又变浑浊，再无气泡产生，继续滴加柠檬酸调ph值至4，蒸馏，去除丙酮；

2、再加入400l乙酸乙酯至反应釜内，搅拌、静置，分层；第二遍，水层加入400l乙酸乙酯至反应釜内，搅拌、静置，分层；第三遍水层再加入100l乙酸乙酯至反应釜内，搅拌、静置、分层，合并乙酸乙酯层，加入100l饱和食盐水至反应釜内，搅拌、静置、静止30分钟，分层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，回收乙酸乙酯，干燥，得到米诺地尔粗品130kg公斤；

第三步：粗品精制

一：物料配比表

二：具体操作

1、在干净1t反应釜内加入异丙醇400kg，加入130公斤米诺地尔粗品，加入时放热十分明显，用冰水浴降温，防止釜内温度太高，

2、温度降低至4度，釜内液体开始浑浊，继续开始用冰水浴降温，控制温度在0～4之间，打浆。

3、10小时后，反应生成大量白色固体；

4、甩滤，滤饼加入20l石油醚淋洗，滤饼再加入20l石油醚淋洗，

5、滤饼50度真空干燥5小时，得产品，

6、两次淋洗的石油醚和母液加入到一起，放入1t的反应釜中，静置，又有大量固体产生，再抽滤，滤饼得到白色固体(固体比上次固体更加膨松)，滤饼再加入20l石油醚分两次淋洗，得到白色固体产品；

7、将两次白色固体，在50度真空干燥5小时，得最终产品117kg，收率：75％。

注：母液回收产品一般不和一次成品放置在一起，可以重新设置批号，另

外，产出时间有所不同。