卡巴他赛晶n4型物质及制备方法和其组合物与用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及发现了卡己他赛在固体状态下存在的一种晶N4型固体物质状态形 式；涉及发明了晶N4型的制备方法；涉及发明了含有卡己他赛晶Μ型及含任意比例晶Μ 型的混合晶型的药物组合物；本发明还涉及卡己他赛晶Ν4型物质作为药物有效成分，在制 备抗癌药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 卡己他赛（C油azitaxel)是紫杉焼类化合物，化学名为4-己醜氧基-2α-苯甲 醜氧基-5目，20-环氧基-1-居基-7β, 10目-一甲氧基-9-氧代紫杉-11-帰-13α-基 (2R，3S) -3-叔了氧基撰基氨基-2-居基-3-苯基丙酸醋，其结构式如下所示，是由法国赛 诺菲-安万特（Sanofi-Aventis)公司研发的抗肿瘤药物，主要适用于多帰紫杉醇（晚期前 列腺癌常用药）治疗期间或之后病情已发生恶化的转移性激素难治性前列腺癌（mHRPC)患 者。该药于2010年6月17日优先批准上市，是抑A优先审核的药物，因其在治疗上的优势 而提前获得批准，其原定审核结束日为2010年9月30日。
[0003]
[0004] 卡己他赛分子结构式
[000引在国际专利W09630355(中国同族专利CN1213042C)公开了Η·伯查德J·D·伯 尔萨特；A·科莫康发明的"紫杉化合物、其制备方法及其药物组合物"。其发明涉及了包括 卡己他赛在内的多种紫杉化合物的合成制备方法及其药物组合物。
[0006] 在国际专利W02005028462(中国同族专利CN100429207C)公开了E·迪迪埃； M-A·佩林发明的"二甲氧基多西他赛丙丽化物及其制备方法"。其发明涉及了卡己他赛晶 A型（卡己他赛：丙丽=1:1)及其制备方法。
[0007] 在国际专利W02009115655(中国同族专利CN101918385A)公开了帕斯卡尔?比洛 特等发明的"二甲氧基多西紫杉醇的结晶形式及其制备方法"。其发明涉及了卡己他赛无水 物、溶剂化物、己醇/水异溶剂化物和水合物的形式W及它们的制备方法。
[0008] 在国际专利W09925704(中国同族专利CN100375744C)公开了E·迪迪尔等发明的 "紫杉化合物类衍生物的制备方法"。其发明涉及了一种通过脱己醜基浆果赤霉素或送种化 合物的13位醋化衍生物在7位和10位直接烷基化，制备包括卡己他赛在内的紫杉化合物 类二烷氧基化衍生物的新方法。
[0009] 中国专利CN102503913A公开了陈磊等发明的"直接用于X射线单晶衍射分析的二 甲氧基紫杉焼类化合物单晶晶体的制备方法"。其发明涉及了包括卡己他赛在内的二甲氧 基紫杉焼类化合物单晶晶体的制备方法。
[0010] 中国专利CN102675257A公开了张伟中等发明的"一种卡己他赛晶体及其制备方 法"。其发明涉及了一种卡己他赛无溶剂、无结晶水的晶体形式及其制备方法。
[0011] 中国专利CN102746258A公开了李靖；姚全兴发明的"卡己他赛的结晶形式及其制 备方法"。其发明涉及了卡己他赛的Η种结晶形式即卡己他赛的醋合物形式晶型J、卡己他 赛的水合物形式晶型GW及卡己他赛晶型IW及它们的制备方法。
[0012] 中国专利CN102898406A公开了张伟中等发明的"一种卡己他赛晶体及其制备方 法"。其发明涉及了一种卡己他赛无溶剂、无结晶水的晶体形式及其制备方法。
[001引中国专利CN103333138Α公开了孙志国等发明的"卡己他赛新晶型、其制备方法、 其用途及药物组合物"。其发明涉及了一种卡己他赛新晶型、其制备方法、其用途和药物组 合物。
[0014] 中国专利CN103450119A公开了宋洪海；王兴锋；林松发明的"一种卡己他赛晶型 W及其制备方法"。其发明涉及了一种卡己他赛晶型W及其制备方法。
[0015] 中国专利CN103467414A公开了目扬等发明的"一种卡己他赛化巧合物结晶形 式"。其发明涉及了一种卡己他赛化巧合物结晶形式及其制备方法。
[0016] 中国专利CN103467415A公开了目扬等发明的"一种卡己他赛结晶形式及其制备 方法"。其发明涉及了一种卡己他赛的结晶形式。
[0017] 中国专利CN103467416A公开了目扬等发明的"一种卡己他赛结晶形式及其制备 方法"。其发明涉及了一种卡己他赛的结晶形式。
[0018] 国际专利W02012142117A1公开了卡己他赛多种固体形式及其制备方法。其发明 涉及了卡己他赛无定型物、甲苯溶剂合物、甲基叔了基離溶剂合物、异丙醇溶剂合物、正了 醇溶剂合物、正丙醇溶剂合物及其制备方法；还涉及了采用新颖的中间体合成卡己他赛的 新方法。
[0019] 中国专利CN102659722A公开了孙飘扬等发明的"无定形卡己他赛及其制备方 法"。其发明涉及了一种卡己他赛无定形物及其制备方法，进一步涉及卡己他赛无定形物在 医药上的应用。
[0020] 中国专利CN103044364A公开了李靖；姚全兴发明的"一种卡己他赛无定形晶及其 制备方法"。其发明涉及了一种卡己他赛无定形晶及其制备方法。
[002。 中国专利CN103601704A公开了赵军旭；刘子龙；王瑞发明的"无定形卡己他赛的 制备"。其发明涉及了无定形卡己他赛的制备。
[0022] 中国专利CN103058960A公开了赵俊等发明的"卡己他赛多晶型形式及其制备方 法。其发明涉及了卡己他赛的无水物、一水合物和二水合物的新晶型形式W及其制备方法。
[0023] 中国专利CN102532064A公开了陈波；姚全兴；李靖发明的"二甲氧基多西他赛的 合成方法"。其发明涉及了一种二甲氧基多西他赛的合成方法，该合成方法减少了反应步 骤，缩短了反应周期，提高了产品纯度。
[0024] 中国专利CN102786502A公开了陈磊等发明的"一种紫杉焼药物7, 10-甲氧基多西 他赛的合成方法"。其发明涉及了一种紫杉焼药物7, 10-甲氧基多西他赛的合成方法，方法 的反应条件简便温和，设备简单，易于操作。
[00巧]中国专利CN102887877A公开了王永毅等发明的"一种纯化卡己他赛的方法"。其 发明涉及了一种采用结晶与吸附联用的分离纯化卡己他赛的方法。
[0026] 中国专利CN102675256A公开了白金生；陈大海；陈从均发明的"卡己他赛的合成 方法"。其发明涉及了一种合成卡己他赛的新方法。
[0027] 中国专利CN102336726A公开了陈波；姚全兴；李靖发明的"一种卡己他赛的制备 方法"。其发明涉及了一种制备卡己他赛的新方法。
[0028] 中国专利CN102532065A公开了姚全兴等发明的"一种卡己他赛的合成方法"。其 发明涉及了一种合成卡己他赛的新方法。
[0029] 中国专利CN102311410A公开了张伟中等发明的"一种卡己他赛的制备方法"。其 发明涉及了一种采用Η步反应的新工艺制备获得卡己他赛的方法。
[0030] 中国专利CN102285947A公开了孙小强等发明的"卡己他赛的合成方法"。其发明 涉及了一种合成卡己他赛的新方法。
[003。中国专利CN102659721A公开了刘平；袁建栋发明的"一种卡己他赛的合成方法"。 其发明涉及了一种合成卡己他赛的新方法。
[0032] 中国专利CN102895183A公开了李赛等发明的"一种注射用卡己他赛及其制备方 法"。其发明涉及了一种性质稳定、可临床应用的注射用卡己他赛及其制备方法。
[0033] 中国专利CN103012331A公开了孙志国等发明的"卡己他赛及其中间体的制备方 法"。其发明涉及了一种卡己他赛中间体的制备方法，进一步涉及一种卡己他赛的制备方 法。
[0034] 中国专利CN102458392A公开了Ε·马格里尼发明的"包含卡己他赛和卡培他滨的 抗肿瘤组合"。其发明涉及了抗肿瘤药物组