专利名称：卡巴他赛的结晶形式及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及卡巴他赛的新结晶形式及其制备方法。
背景技术：
卡巴他赛,英文名为Cabazitaxel,化学名为4_乙酰氧基一 2 a -苯甲酰氧基一5 3 , 20-环氧一I —轻基一7 P , 10 P - 二甲氧基一9 —氧代一11 —紫杉烯-13 a -基醇的(2R, 3S) -3-叔丁氧基擬基氛基一 2 —轻基一 3 —苯基丙酸酷，是由法国Sanofi-aventis公司研发的一种化学半合成紫杉烷类小分子化合物，并于2010年年6月在美国批准上市的前列腺癌的二线药物，结构如式I所示
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I 卡巴他赛的抗癌作用机制和特点与多西他赛相似，属于抗微管类药物。卡巴他赛通过与微管蛋白结合，促进其组装成微管，同时可阻止这些已组装好了的微管解体，使微管稳定，进而抑制细胞的有丝分裂和间期细胞功能(interphasecellularfunctions)的发挥。卡巴他赛用于对多烯紫杉醇无效甚至病情加重的晚期前列腺癌患者，首选的用于治疗晚期、抗激素型前列腺癌的药物。卡巴他赛注射液用于与泼尼松联合治疗既往接受过含多西他赛方案治疗的转移性激素难治性前列腺癌(mHRPC)患者。晶型是影响药物质量、疗效和制剂加工性能的重要因素之一。多晶型现象，是指同一化合物，通过控制其不同的生成条件，可形成两种或两种以上的分子空间排列方式，从而产生不同的固体结晶的现象。药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一化合物的不同晶型，其化学组成相同，但微观晶体结构不同，因而导致它们在外观形态、理化性质和生物活性上存在差异。这些特性直接影响药物的制剂加工性能，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度，进而影响到药物的质量、安全性、有效性及其应用。因此，在药品研发中，应全面考虑药品的多晶型问题。目前，卡巴他赛已知存在多种晶型，专利W02005/028462确定并表征了卡巴他赛晶型六，即4-乙酰氧基一 2 a-苯甲酰氧基一 53，20_环氧一 I 一羟基一 7 P，10 P - 二甲氧基一 9 一氧代一 11 一紫杉烯_13 a -基醇的(2R, 3S) _3_叔丁氧基羰基氨基一 2 —轻基一
3—苯基丙酸酯的丙酮合物形式。
专利W02009/115655确定并表征了卡巴他赛的无水物形式B、C、D、E、F，乙醇合物形式B、D、E，乙醇/水异溶剂合物F，一水合物形式C和二水合物形式C。
发明内容
有鉴于此，本发明目的是通过晶体学的方法，研究、发现并提供卡巴他赛的新的结晶形式及其制备方法。首先，本发明通过晶体学的方法，研究、发现并提供了卡巴他赛的三种结晶形式，即卡巴他赛的酯合物形式晶型J、卡巴他赛的水合物形式晶型G以及卡巴他赛晶型I。本发明采用国际上公认的X-射线粉末衍射法(XRPD)来研究和表征卡巴他赛的新的结晶形式。仪器设备RIGAKU TTR III型X-射线粉末衍射仪。测定条件与方法Cu/K-alphal (靶)，40KV-200mA (工作电压与电流)，I (max) =2244，2 0 =5-60 度(扫描范围)，
0.005/0. 06sec.(扫描速度)，入=1. 54056。本发明提供的卡巴他赛的酯合物形式晶型J，其X-射线粉末衍射图如图I所示，其具有如下特性其X-射线粉末衍射图中大约在2 0为7. 9,8. 5、10. I、12. 6、14. O、15. O、15. 8,17. 3,19. 4,20. I 和 22. 4 位置有峰，其对应峰强度为 100. 0,7. 9,21. 6,14. 1,33. 7、26. 5,23. 3,19. 1,23. 3,37. 4 和 18. 6。本发明还采用红外光谱法(IR)来研究和表征了卡巴他赛的新的结晶形式。仪器BRUKER TENS0R27傅立叶变换中红外光谱仪(德国布鲁克公司)。测定方法KBr压片法，光谱范围40001^-4000011'分辨率为4CHT1。本发明提供的卡巴他赛的酯合物形式晶型J，其红外光谱图如图2所示。晶型也可以用技术上公知的其他分析技术表征。例如卡巴他赛的酯合物形式晶型J其热重分析法(TGA)图如图3所示，其差示扫描量热法(DSC)图如图4所示。本发明提供的卡巴他赛的水合物形式晶型G，其X-射线粉末衍射图如图5所示，其具有如下特性其X-射线粉末衍射图中大约在2 0为4. 5、8. 5、8. 9、11. 1、12. 4、13. 9、
15.4,17. 7 和 19. 3 位置有峰，其对应峰强度为 19. 0,42. 1,100,36. 5,9. 2,26. 5,19. 8,41. 8和 25. 3。卡巴他赛的水合物形式晶型G其红外光谱图如图6所示其热重分析法(TGA)图如图7所示,其差示扫描量热法(DSC)图如图8所示。本发明提供的卡巴他赛晶型I，其X-射线粉末衍射图如图9所示，其具有如下特性其 X-射线粉末衍射图中大约在 2 0 为 7. 4,7. 8,8. 9,10. 1,14. 4,15. 0,15. 7,17. 7,19. 6和 23. 5 位置有峰，其对应峰强度为 20. 1,100,13. 1、11. 5、44. 2、10. 7、10. 2、17. 7、24. 4 和
16.4。卡巴他赛晶型I，其红外光谱图如图10所示。值得注意的是，对于以上所述晶型的X-射线粉末衍射峰，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2 0可能会略有变化，其数值可能相差大约I个单位，或者相差大约0. 8个单位，或者相差大约0. 5个单位，或者相差大约0. 3个单位，或者相差大约0. I个单位，因此所给出的数值不能视为绝对的。实验结果表面，本发明所述卡巴他赛的酯合物形式晶型J、卡巴他赛的水合物形式晶型G和卡巴他赛晶型I在溶解度方面具有良好的性能，从而生物利用度高。
本发明还提供了适合工业化生产的卡巴他赛的新的结晶形式的方法。本发明提供的卡巴他赛的酯合物形式晶型J的制备方法为将各种形式的卡巴他赛用碳原子数为1飞的酯类化合物溶解后，浓缩至粘稠或有少量晶体析出，再低温结晶，抽滤，滤饼加热干燥即得。其中，按照本发明，所述卡巴他赛的酯合物形式晶型J的制备方法中，所述碳原子数为广6的酯类化合物的用量按g/mL计，为卡巴他赛的I 50倍。即每Ig卡巴他赛加入碳原子数为I 6的酯类化合物I 50mL。优选为20 30倍。作为优选，所述卡巴他赛的酯合物形式晶型J的制备方法中，所述碳原子数为f 6的酯类化合物为甲酸甲酯、乙酸乙酯或丙二酸二乙酯。更优选为乙酸乙酯或甲酸甲酯。本发明提供的卡巴他赛的水合物形式晶型G的制备方法，为将卡巴他赛用碳原子数为1飞的卤代烷烃或碳原子数为广4的醇类化合物溶解后加入水，或将卡巴他赛用碳原 子数为广5的卤代烷烃与水的混合溶液或碳原子数为f 4的醇类化合物与水的混合溶液溶解，然后低温结晶，抽滤，滤饼干燥即得。按照本发明，所述卡巴他赛的水合物形式晶型G的制备方法中，所述碳原子数为r5的卤代烷烃或所述碳原子数为f 4的醇类化合物的用量，按g/mL计，为卡巴他赛的5 40倍。即每Ig卡巴他赛加入碳原子数为f 5的卤代烷烃或碳原子数为f 4的醇类化合物5 40mL。优选为8 20倍。按照本发明，所述卡巴他赛的水合物形式晶型G的制备方法中，所述水的用量按g/mL计，为卡巴他赛的10 40倍。即每Ig卡巴他赛加入水10 40mL。优选为20 30倍。作为优选，所述卡巴他赛的水合物形式晶型G的制备方法中，所述碳原子数为f 5的卤代烷烃为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、氯代丙烷或氯代丁烷。更优选为二氯甲烷或三氯甲烷。作为优选，所述卡巴他赛的水合物形式晶型G的制备方法中，所述碳原子数为f 4的醇类化合物为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。更优选为甲醇或乙醇。本发明所提供的卡巴他赛晶型I的制备方法，为将卡巴他赛用二氯甲烷溶解后加入环己烷，或将卡巴他赛用二氯甲烷与环己烷的混合溶液溶解，低温结晶，抽滤，滤饼加热干燥即得。其中，所述卡巴他赛晶型I的制备方法中，所述二氯甲烷的用量按g/mL计，为卡巴他赛的I 50倍。即每Ig卡巴他赛加入二氯甲烧I 50mL。优选为5 20倍。进一步的，所述卡巴他赛晶型I的制备方法中，所述环己烷的用量按g/mL计，为卡巴他赛的2 100倍。即每Ig卡巴他赛加入环己烷2 100mL。优选为10 40倍。本发明所述卡巴他赛的酯合物形式晶型J、卡巴他赛的水合物形式晶型G和卡巴他赛晶型I的制备方法均采用低温结晶，抽滤，滤饼加热干燥制得。其中，所述低温结晶的温度为-20 35°C。优选为-10 10°C。进一步的，所述滤饼加热干燥的温度为30 100°C。优选为50 60°C。本发明所述卡巴他赛新晶型在口服吸收性、激活新陈代谢和抑制细胞的有丝分裂和间期细胞功能的发挥方面性能优异，并且其毒性弱，具有良好的储存和处理稳定性，因此可用于制备治疗前列腺癌的药物。
本发明所述卡巴他赛新晶型可以进一步制备成口服药的各种固体剂型，包括胶囊，片剂，丸剂，粉剂和颗粒剂。在这些剂型中，活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体混合，如柠檬酸钠、磷酸钙、填充剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、阻滞剂、吸收促进剂、湿润剂、吸收剂或润滑剂及它们的混合物。其中，填充剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸；粘合剂如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯胶；保湿剂如甘油；崩解剂如琼脂，碳酸钙，土豆淀粉或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，低取代羟丙基纤维素；阻滞剂溶液如石蜡；吸收促进剂如季胺类化合物；湿润剂如十六醇和单硬脂酸甘油酯；吸收剂如白陶土和皂土 ；润滑剂如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂硫酸钠。
图I示本发明实施例I提供的卡巴他赛乙酸乙酯合物形式晶型J的X-射线粉末衍射图，其通过用铜Ka射线照射获得。在X-射线粉末衍射图中，纵坐标表示用计数/秒(cps)表示的衍射强度，横坐标表示用度表示的衍射角2 0 ；图2示本发明实施例I提供的卡巴他赛乙酸乙酯合物形式晶型J的红外光谱图，纵坐标为透光率(T),单位为百分率(％);横坐标为波数,单位为cnT1 ；图3示本发明实施例I提供的卡巴他赛乙酸乙酯合物形式晶型J的热重分析法(TGA)图，纵坐标为重量(mg)，单位为百分率(％);横坐标为温度，单位为。C ；图4示本发明实施例I提供的卡巴他赛乙酸乙酯合物形式晶型J的差示扫描量热法(DSC)图,纵坐标为热流率,单位为卡/秒；横坐标为温度，单位为。C ；图5示本发明实施例3提供的卡巴他赛水合物形式晶型G的X-射线粉末衍射图，其通过用铜Ka射线照射获得。在X-射线粉末衍射图中，纵坐标表示用计数/秒(cps)表示的衍射强度，横坐标表示用度表示的衍射角2 0 ；图6示本发明实施例3提供的卡巴他赛水合物形式晶型G的红外光谱图，纵坐标为透光率(T),单位为百分率(％);横坐标为波数,单位为cnT1 ；图7示本发明实施例3提供的卡巴他赛乙酸乙酯合物形式晶型J的热重分析法(TGA)图，纵坐标为重量(mg)，单位为百分率(％);横坐标为温度，单位为。C ；图8示本发明实施例3提供的卡巴他赛乙酸乙酯合物形式晶型J的差示扫描量热法(DSC)图,纵坐标为热流率,单位为卡/秒；横坐标为温度，单位为。C ；图9示本发明实施例6提供的卡巴他赛晶型I的X-射线粉末衍射图，其通过用铜Ka射线照射获得。在X-射线粉末衍射图中，纵坐标表示用计数/秒(cps)表示的衍射强度，横坐标表示用度表示的衍射角2 0 ；图10示本发明实施例6提供的卡巴他赛晶型I的红外光谱图，纵坐标为透光率(T),单位为百分率(％);横坐标为波数,单位为cnT1。
具体实施例方式本发明实施例公开了卡巴他赛的新的结晶形式及其制备方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。实施例I :将IOg卡巴他赛一水合物加入300mL乙酸乙酯加热溶解，浓缩至有少量晶体析出，在0 5°C条件下结晶过夜，抽滤，滤饼在温度50 60°C条件下真空干燥，得到9. 4g卡巴他赛乙酸乙酯合物形式J型晶。HPLC检测纯度> 99. 76%，GC检测其乙酸乙酯残留为95000ppm，X-射线粉末衍射图谱、红外光谱图谱、TGA图谱以及DSC图谱分别见图I、图2、图
3、图 4。
实施例2 将IOg卡巴他赛加入300mL甲酸甲酯加热溶解，浓缩至有少量晶体析出，在0 5°C条件下结晶过夜，抽滤，滤饼在温度50 60°C条件下真空干燥，得到9. Og卡巴他赛甲酸甲酯合物形式J型晶。HPLC检测纯度彡99. 78%，GC检测其甲酸甲酯残留为85400ppm。实施例3 将5g卡巴他赛乙酸乙酯合物加入75mL乙醇中搅拌溶解，然后快速滴加150mL纯化水，加完后降温至8°C，静置2h后过滤，将滤饼用200mL纯化水分多次洗涤，将滤饼在60°C减压干燥12h，得4. 6g白色晶体状卡巴他赛一水合物。HPLC检测纯度> 99. 87%，卡尔费休法测定水分为2. 4%，其X-射线粉末衍射图谱、红外光谱图谱、TGA图谱以及DSC图谱分别见图5、图6、图7、图8。实施例4 将3g卡巴他赛乙酸乙酯合物加入60mL甲醇中搅拌溶解，然后快速滴加150mL纯化水，加完后降温至8°C，静置2h后过滤，将滤饼用200mL纯化水分多次洗涤，将滤饼在60°C减压干燥12h，得2. 2g白色晶体状卡巴他赛一水合物。HPLC检测纯度> 99. 83%，卡尔费休法测定水分为2. 2%。实施例5 将3g卡巴他赛乙酸乙酯合物加入90mL异丙醇中搅拌溶解，然后快速滴加180mL纯化水，加完后降温至8°C，静置2h后过滤，将滤饼用200mL纯化水分多次洗涤，将滤饼在60°C减压干燥12h，得2. 3g白色晶体状卡巴他赛一水合物。HPLC检测纯度彡99. 7%，卡尔费休法测定水分为2. 2%。实施例6 将20g卡巴他赛用200mL 二氯甲烷溶解后加入500mL环己烷析晶，在0 5°C条件下结晶过夜，抽滤，滤饼在温度50 60°C条件下真空干燥，得到8. 5g卡巴他赛I型晶。HPLC检测纯度> 99. 84%，X-射线粉末衍射图谱以及红外光谱图谱分别见图9、图10。实施例I 将20g卡巴他赛用200mL 二氯甲烷溶解后加入500mL环己烷析晶，在0 5°C条件下结晶过夜，抽滤，滤饼在温度50 60°C条件下真空干燥，得到8. 5g卡巴他赛I型晶。HPLC检测纯度> 99. 84%，X-射线粉末衍射图谱以及红外光谱图谱分别见图9、图10。以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护 范围内。
权利要求
1.一种卡巴他赛的酯合物形式晶型J，其特征在于，其X-射线粉末衍射图中大约在2 0为 7. 9、8. 5、10. 1,12. 6,14. 0,15. 0,15. 8,17. 3,19. 4,20. I 和 22. 4 位置有峰，其对应峰强度为 100. 0,7. 9,21. 6,14. 1,33. 7,26. 5,23. 3,19. 1,23. 3,37. 4 和 18. 6。
2.—种卡巴他赛的水合物形式晶型G，其特征在于，其X-射线粉末衍射图中大约在20 为 4. 5,8. 5,8. 9,11. I、12. 4,13. 9,15. 4、17. 7 和 19. 3 位置有峰，其对应峰强度为 19. O、42. 1,100,36. 5,9. 2,26. 5,19. 8,41. 8 和 25. 3。
3.—种卡巴他赛晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图中大约在2 0为7. 4,7. 8、8. 9,10. 1,14. 4,15. 0,15. 7,17. 7、19. 6 和 23. 5 位置有峰，其对应峰强度为 20. I、100、13. I、 11.5,44. 2,10. 7,10. 2,17. 7、24. 4 和 16. 4。
4.一种权利要求I所述卡巴他赛的酯合物形式晶型J的制备方法，其特征在于，将各种形式的卡巴他赛用碳原子数为1飞的酯类化合物溶解后，浓缩至粘稠或有少量晶体析出，再低温结晶，抽滤，滤饼加热干燥即得。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，按g/mL计，所述碳原子数为1飞的酯类化合物的用量为卡巴他赛的I 50倍。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述碳原子数为re的酯类化合物为甲酸甲酯、乙酸乙酯或丙二酸二乙酯。
7.—种权利要求2所述卡巴他赛的水合物形式晶型G的制备方法，其特征在于，将卡巴他赛用碳原子数为r5的卤代烷烃或碳原子数为r4的醇类化合物溶解后加入水，或将卡巴他赛用碳原子数为广5的卤代烷烃与水的混合溶液或碳原子数为f 4的醇类化合物与水的混合溶液溶解，然后低温结晶，抽滤，滤饼干燥即得。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，按g/mL计，所述碳原子数为广5的卤代烷烃或所述碳原子数为广4的醇类化合物的用量为卡巴他赛的5 40倍。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，按g/mL计，所述水的用量为卡巴他赛的10 40倍。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述碳原子数为广5的卤代烷烃为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、氯代丙烷或氯代丁烷。
11.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述碳原子数为r4的醇类化合物为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
12.—种权利要求3所述卡巴他赛晶型I的制备方法，其特征在于，将卡巴他赛用二氯甲烷溶解后加入环己烷，或将卡巴他赛用二氯甲烷与环己烷的混合溶液溶解，低温结晶，抽滤，滤饼加热干燥即得。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，按g/mL计，所述所述二氯甲烷的用量为卡巴他赛的I 50倍。
14.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，按g/mL计，所述环己烷的用量为卡巴他赛的2 100倍。
15.根据权利要求4、7、12所述的制备方法，其特征在于，所述低温结晶的温度为-20 35。。。
16.根据权利要求4、7、12所述的制备方法，其特征在于，所述滤饼加热干燥的温度为、30 100。。。
全文摘要
本发明涉及药物化学领域，公开了卡巴他赛的三种结晶形式即卡巴他赛的酯合物形式晶型J、卡巴他赛的水合物形式晶型G以及卡巴他赛晶型I，以及卡巴他赛的新的结晶形式的制备方法。本发明所述卡巴他赛新晶型在口服吸收性、激活新陈代谢和抑制细胞的有丝分裂和间期细胞功能的发挥方面性能优异，并且其毒性弱，具有良好的储存和处理稳定性，因此可用于制备治疗前列腺癌的药物。
文档编号C07D305/14GK102746258SQ20121025959
公开日2012年10月24日 申请日期2012年7月25日 优先权日2012年7月25日
发明者姚全兴, 李靖 申请人:重庆泰晟生物技术有限公司, 重庆泰濠制药有限公司