一种卡巴他赛肿瘤靶向脂质体注射剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种卡己他赛脂质体组合物及其制备方法，具体设及一种卡己他赛肿 瘤祀向脂质体注射剂及其制备方法，属药物化学领域。
【背景技术】
[0002] 卡己他赛（C油azitaxel)是第Ξ代半合成紫杉烧类化合物，其抗癌作用机制与多 西他赛相似，属于抗微管类药物，通过与微管蛋白结合，加速微管的形成，同时干扰微管的 分解，抑制细胞的正常功能，最终使细胞调亡。
[0003] 目前，上市的卡己他赛制剂仅有一个，即2010年赛诺菲-安万特公司研制的卡己 他赛注射液，商品名Jevtana。该制剂中含有吐溫-80,乙醇等成份。制剂在临床应用中需 要经过较为繁琐的两步稀释，稀释之后需要在4小时内使用，否则将会产生沉淀。此外，审U 剂中含有的吐溫-80也易引起过敏反应。
[0004] 发明申请CN103768018A公开了一种不使用吐溫-80的卡己他赛脂质体注射液及 其制备方法，避免了因吐溫-80引起的过敏反应，但是运种脂质体进入体内后容易被网状 内皮系统触巧识别、吞隧，致使到达肿瘤部位的药量减少。 阳0化]发明申请CN104473873A公开了一种经长循环材料阳G化材料修饰的卡己他赛长 循环脂质体注射液及其制备方法。普通脂质体经过阳G化材料修饰后，干扰了体内血液中 成分对脂质体的吸附，进而避免了被RES识别、吞隧，从而提高了卡己他赛脂质体在血浆和 体内的稳定性，延长了在体内的循环时间。
[0006] 事实上，经过修饰的长循环脂质体并不能全部逃脱RES的吞隧，体内循环时间的 延长也只是在一定时间内，为了使药物更多的集中于肿瘤部位，增强药物的治疗效果，必须 使药物载体具备主动祀向的功能。
[0007] 研究发现，在正常细胞中，叶酸受体含量是有限的，而在卵巢癌、肺癌、乳腺癌等多 种癌细胞表面，其叶酸受体的活性和数量显著高于正常细胞。因此，利用叶酸做为祀头，通 过其与癌细胞表面的叶酸受体结合，将药物快速聚集在肿瘤部位，提高疗效，降低药物的不 良反应。利用叶酸做为祀头，使药物卡己他赛能更多、更快地聚集于肿瘤部位，降低药物的 不良反应，同时克服吐溫-80引起的过敏反应和普通脂质体的不稳定性，是目前研发方向， 目前未见相关报道。
【发明内容】
[0008] 针对W上现有卡己他赛剂型的缺陷，提供目的在于提供一种卡己他赛肿瘤祀向脂 质体注射剂，既克服吐溫-80引起的过敏反应和普通脂质体的不稳定性，又能在长循环脂 质体的基础上，利用叶酸做为祀头，使药物卡己他赛能更多、更快地聚集于肿瘤部位，降低 药物的不良反应。
[0009] 本发明另一目的在于提供该卡己他赛肿瘤祀向脂质体的制备方法。
[0010] 本发明的目的通过W下技术方案实现。
[0011] 所述卡己他赛肿瘤祀向脂质体注射剂，通过如下方法制备而成：将卡己他赛、憐 月旨、胆固醇、叶酸-聚乙二醇-双硬脂酷憐脂酷乙醇胺溶于有机溶剂中，减压蒸发除去有机 溶剂，放置于真空干燥箱中，除尽有机溶剂，加入含有冻干保护剂的憐酸盐缓冲液形成混悬 剂，匀化，整粒，冷冻干燥即可。
[0012] 卡己他赛、憐脂、胆固醇、叶酸-聚乙二醇-双硬脂酷憐脂酷乙醇胺四者的重量比 为1:14~112:1. 75~28:0. 15~49. 7。优化卡己他赛、憐脂、胆固醇、叶酸-聚乙二醇-双 硬脂酷憐脂酷乙醇胺四者的重量比为1 :18~84:2. 25~21:0. 2~37. 3。
[0013] 所用的憐脂来自大豆憐脂、憐脂酷胆碱（PC)、憐脂酷乙醇胺（P巧、氨化大豆憐脂、 蛋白卵憐脂中的一种或二者的组合。
[0014] 所述的聚乙二醇的分子量为800-5000。
[0015] 其中使用的有机溶剂为乙醇、甲醇或氯仿中的一种或几种。使用的冻干保护剂 为葡萄糖、乳糖、薦糖、海藻糖中的一种或几种，冻干保护剂在缓冲液中的质量百分浓度为 3%~10%。憐酸盐缓冲液的pH在3. 5~7. 5之间，憐酸盐溶液中含有抗氧剂和金属离子 络合剂，抗氧剂在缓冲液中的质量百分含量为0. 1%~0. 2%，金属离子络合剂在缓冲液中 的质量百分含量为0. 01 %~0. 05%。
[0016] 抗氧剂选亚硫酸钢、亚硫酸氨钢、焦亚硫酸钢和硫代硫酸钢中的一种或几种。
[0017] 金属离子络合剂选乙二胺四乙酸盐或乙二胺四乙酸。
[0018] 使用本发明提供的处方和制备方法制备的卡己他赛肿瘤祀向脂质体的包封率可 达90%W上，粒径为120皿左右，多分散系数PDI为0. 2左右。
[0019] 本发明所述的卡己他赛肿瘤祀向脂质体注射剂还可采用逆向蒸发法、薄膜分散 法、冷冻干燥法、冻融法、烙融法、复乳法、乙醇注入法、乙酸注入法等制备。
[0020] 本发明创新点及优点在于：利用叶酸做为祀头，处方中加入叶酸-聚乙二醇-双硬 脂酷憐脂酷乙醇胺不仅可W使脂质体在体内能够较长时间循环，而且可W更快地聚集于肿 瘤部位，提高治疗效果，减少不良反应的发生。由于没有使用吐溫-80,克服了吐溫-80引起 的过敏反应。在制备过程中使用憐酸盐缓冲液，具有适宜的pH，含有抗氧物质等，最终制成 冻干粉剂，使终制剂的存储稳定性大大提高，克服了目前普通脂质体的不稳定性问题。制备 简单，使用方便，适合工业化生产。
【附图说明】
[0021] 图1为本发明卡己他赛肿瘤祀向脂质体粒度分布图；
[0022] 图2为本发明卡己他赛肿瘤祀向脂质体体外释药曲线图。
【具体实施方式】
[0023] 下面实施例用于进一步说明本发明，但不是对本发明保护范围的限制。 阳〇24] 实施例1 阳0巧]将2mg卡己他赛、56mg大豆憐脂、7mg胆固醇、叶酸-聚乙二醇2000-双硬脂酷憐 脂酷乙醇胺8mg置于50ml旋蒸瓶中，加入10ml氯仿，溶解。40°C减压蒸发除去氯仿。将 旋蒸瓶放置真空干燥箱中一段时间直至除尽氯仿，加入含有5%的葡萄糖、邸TA-2化和亚 硫酸钢的憐酸盐缓冲液4ml，抑在5. 5~7. 5,40°C水化化形成混悬液，超声匀化，整粒，均 分3份装于西林瓶中，冷冻干燥即得卡己他赛肿瘤祀向脂质体冻干粉末。卡己他赛肿瘤祀 向脂质体冻干粉末用纯化水稀释复溶之后测其含量（相对标示量）、粒径和包封率分别为 96. 4nm和 92. 4%。 阳0%] 实施例2
[0027] 将3mg卡己他赛、62mg憐脂酷胆碱、8mg胆固醇、叶酸-聚乙二醇3500-双硬脂酷憐 脂酷乙醇胺9. 2mg置于50ml旋蒸瓶中，加入10ml甲醇，溶解。40°C减压蒸发除去甲醇。将旋 蒸瓶放置真空干燥箱中一段时间直至除尽甲醇，加入含有5%的薦糖、邸TA-2化和亚硫酸 氨钢的憐酸盐缓冲液4ml，抑在3. 5~4. 5,40°C水化化形成混悬液，超声匀化，整粒，冷冻 干燥即得卡己他赛肿瘤祀向脂质体冻干粉末。卡己他赛肿瘤祀向脂质体冻干粉末用纯化水 稀释复溶之后测其含量（相对标示量）、粒径和包封率分别为99. 2%、130. 7nm和95. 2%。 阳0測实施例3
[0029] 将2mg卡己他赛、56mg大豆憐脂、13mg胆固醇、叶酸-聚乙二醇800-双硬脂酷憐 脂酷乙醇胺3.8111邑置于5〇1111旋蒸瓶中，加入1〇1111甲醇/氯仿（乂：乂 = 4:1)，溶解。40°(：减 压蒸发除去甲醇/氯仿。将旋蒸瓶放置真空干燥箱中一段时间直至除尽甲醇/氯仿，加入 含有7%的薦糖/海藻糖（w:w= 1