多噻吩抗肿瘤剂的制作方法

专利名称：多噻吩抗肿瘤剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗肿瘤患者的组合物和方法。更具体而言，本发明涉及用有效量的多噻吩衍生物治疗此等患者。政府权力本发明是在美国政府支持下进行的，其授权文号为5 UO1 CA50743-02，并由国家癌症研究所(National Cancer Institute)提供资金。美国政府对此发明享有一定的权力。本发明还是在中国政府支持下进行的，其国家科学委员会(National Science Council)项目编号为16006、45202、45208和30602，经济部(Ministry of Economic Affairs)项目编号为31X5110、33A5100、34B3300、35M3100、37A2100和13B12200。中国对此发明享有一定权力。发明背景和简述癌症的控制和治疗是最富有挑战性的健康难题之一。癌症的治疗可有几种治疗方式，包括手术、放射、化疗或者上述方法的任意组合。对于不能手术或转移形式的此等疾病，化疗一直是必不可少的治疗方法。
由于对癌细胞的生物学和生化学仍知之有限，使得筛选天然化合物或者合成具有有效的抗癌活性的新化合物非常复杂。因此，研制新的有效抗肿瘤剂仍在很大程度上取决于筛选化合物，以发现具有细胞毒性活性的新化合物。优选的是，与对正常细胞的细胞毒性相比，此等化合物对肿瘤细胞具有更强的细胞毒性。
长久以来，天然产物提供了许多新型的、临床有效的抗癌药物。许多活性天然产物还作为研究新类似物的临床和临床前重要性的原型。-些具体的例子是长春花碱类(长春新碱、长春碱、长春碱酰胺和长春瑞宾)、鬼臼毒(表鬼臼毒亚乙基吡糖甙和表鬼臼毒噻吩吡糖甙)、紫杉烷(紫杉醇、taxotere)、喜树碱(10-羟基喜树碱、9-二甲基氨基甲基喜树碱、9-氨基喜树碱和CPT-11)、高三尖杉酯碱、亚得里亚霉素、柔毛霉素、博莱霉素、丝裂霉素、idamycin、普卡霉素和放线霉素D。天然产物仍将继续是新型抗肿瘤药物的重要来源，这一点是非常明确的。但是，新型抗肿瘤药物研制过程的成功关键在于首先鉴别出潜在的抗肿瘤剂。
鼠L1210白血病细胞起初是筛选天然化合物之抗肿瘤活性的首先模型系统。但是，发现P388鼠白血病系统比L1210白血病系统更敏感和更可预测，而且在近十年已被作为主要的筛选模型。系统筛选对这两种白血病细胞系都具有毒性的化合物已分离出大量的活性天然化合物。但是，这些化合物的抗癌活性主要是在白血病、淋巴瘤和几种稀少的肿瘤。严重的缺陷是已知的化学治疗剂对缓慢生长的实体肿瘤仅具有低的临床效用，或者缺乏临床效用。
人们已经认识到，使用单一的抗白血病筛选系统有可能使最终结果产生偏差，而且使所分离的化合物仅在治疗快速生长的肿瘤中有效。另外，使用单一的抗白血病筛选系统不能检测出对特殊的细胞系具有高特异性的新型化合物。由于许多天然活性产物的浓度低，其在体内模型中的敏感性低，这也有可能检测不出具有可能的抗肿瘤活性的新型化合物。
由于肿瘤细胞在细胞类型、形态学、生长速率及其它细胞特征上的不同，美国国家癌症研究所(NCI)已开发出一种用于抗肿瘤活性筛选的“疾病导向(disease-oriented)”法(M.R.Boyd，in“Principle ofPractice of Oncology”，J.T.Devita，S.Hellman，S.A.Rosenberg(编辑)，第3卷，PPO Update，No.10，1989)。该体外预筛选系统的基础是测量对人肿瘤细胞系组的抗肿瘤细胞毒性，该细胞系组由约60种主要人肿瘤细胞系(包括白血病和缓慢生长的肿瘤细胞如肺、结肠、乳房、皮肤、肾等)组成。该新型体外筛选组的最重要优点是有可能鉴别出对缓慢生长的实体肿瘤的细胞比对快速生长的白血病细胞选择性地具有更大细胞毒性的化合物。
噻吩是含硫的杂环化合物，其广泛分布于Asteraceas科(菊科)的许多种中，包括许多具有已知医药用途的种。据认为天然噻吩化合物在植物化学性防御食草性昆虫和其它害虫中起着重要的作用。已有人描述天然噻吩在暴露于长波长紫外光时具有细胞毒性活性。光化学研究表明，噻吩的光毒性主要是因为通过II型光动力学过程产生了毒性的单氧。但是，多噻吩化合物在没有光活化作用时仍具有细胞毒性活性。更具体而言，已表明本发明的多噻吩衍生物是有效的抗肿瘤剂。
根据本发明，其提供治疗癌症的方法，该方法使用以下通式的多噻吩化合物
其中n是0、1或2，R1是H、CHO、CH2OH或CH2NH2，而R2和R3独立地是任选被取代的2-或3-噻吩基。进一步根据本发明，其提供上述通式的新型细胞毒性化合物以及包含抗肿瘤有效量之所述化合物的化疗药物组合物。
根据以下参考本发明之最佳实施例的具体描述，本发明的其它目的、特征和优点对于本领域技术人员将变得更为明显。发明详细描述本发明涉及多噻吩化合物、它们的药物组合物以及使用此等化合物/组合物治疗肿瘤患者的方法。本发明的多噻吩化合物对缓慢生长的肿瘤是有效的抗肿瘤剂。通常情况下，发现它们对于单独的肿瘤细胞系具有高的选择性细胞毒性。
本发明的化合物是下式的多噻吩化合物
其中n是0、1或2；R1是H、CH2OH、CHO、CH2NH2；R2和R3独立地选自于以下基团2-噻吩基、3-噻吩基、单或二取代的2-噻吩基、或者单或二取代的3-噻吩基，其中噻吩基的取代基选自于氰基、氯、溴、碘、C1-C7烷基或卤烷基、C1-C7烯基或卤烯基、C1-C4烷氧基氧基甲基、CH2OR4、COR5、CH2NR6R7、CH(OR4)R8、CH＝CR9R10、CH＝NR11、CH2SC(NH)NH2和C≡CR12，其中R4是H、CO(CH2)2CO2H、(CH2)2OCH3、C1-C4烷基、COC1-C17烷基或四氢吡喃基；R5是H或C1-C7烷基；R6和R7独立地是H、C1-C4烷基、或单或二羟基-C2-C4烷基；R8是C1-C7烷基或C1-C7烯基；R9和R10独立地是H、C1-C7烷基、COOR5、CN、CH(OR4)COOR5、Br、CO-噻吩基、COC6H4OH(p)；R11是NHR4或OR5；R12是COOR5、CH(OR4)CH2OR13或CH(OCOC1-C4烷基)CH2OR5；R13是H、COCH2CH2COOH、或COC1-C17烷基；
该化合物的环糊精复合物，以及当R2或R3是被CH2NR6R7取代的噻吩基时，所代表的化合物的药物学上可接受的盐；其条件是当R1是H时，R2选自于3-噻吩基、二取代的2-噻吩基、羟甲基-或氨基甲基-取代的2-噻吩基、3-甲酰基-2-噻吩基以及单或二取代的3-噻吩基，而R3选自于3-噻吩基、二取代的2-噻吩基、羟甲基-或氨基甲基取代的2-噻吩基、单或二取代的3-噻吩基和甲酰基取代的2-噻吩基。
在本发明的一个优选实施方案中，其提供的上述抗肿瘤多噻吩是其中n是1，R1是H，R2是3-噻吩基或经取代的3-噻吩基，而R3是2-噻吩基或经取代的噻吩基。此等多噻吩化合物，特别是其中R2是3-噻吩基、R3是任选地被CH2NH2、CH2OH或CHO取代的2-噻吩基者，对转化的人细胞具有选择性的细胞毒性。
本发明的其它优选化合物是上式中n是1、R1是氢、R2是羟甲基2-噻吩基而R3是任选地CH2NH2、CH2OH或CHO取代的2-噻吩基的那些多噻吩。
本发明的多噻吩化合物的另一个优选组是上式中R2是任选地被取代的2-噻吩基而R3是3-或4-取代的-2-噻吩基的那些化合物，所述取代基为CH2NH2、CH2OH或CHO。
本发明发明内的其它组多噻吩化合物是下式化合物
其中n是0、1或2；R1是H、CH2OH、CHO、CH2NH2；R2选自于2-噻吩基、3-噻吩基、单或二取代的2-噻吩基、或单或二取代的3-噻吩基，而R3选自于3-噻吩基、单或二取代的3-噻吩基、以及二取代的2-噻吩基，其中噻吩基的取代基选自于氰基、氯、溴、碘、C1-C7烷基或卤烷基、C1-C7烯基或卤烯基、C1-C4烷氧基氧基甲基、CH2OR4、COR5、CH2NR6R7、CH(OR4)R8、CH＝CR9R10、CH＝NR11、CH2SC(NH)NH2和C≡CR12，其中R4是H、CO(CH2)2CO2H、(CH2)2OCH3、C1-C4烷基、或者COC1-C17烷基；R5是H或C1-C7烷基；R6和R7独立地是H、C1-C4烷基、或单或二羟基-C2-C4烷基；R8是C1-C7烷基或C1-C7烯基；R9和R10独立地是H、C1-C7烷基、COOR5、CN、CH(OR4)COOR5、Br、CO-噻吩基、COC6H4OH(p)；R11是NHR4或OR5；R12是COOR5、CH(OR4)CH2OR13或CH(OCOC1-C4烷基)CH2OR5；R13是H、COCH2CH2COOH、或COC1-C17烷基；该化合物的环糊精复合物，以及当R2或R3是被CH2NR6R7取代的噻吩基时，所代表的化合物的药物学上可接受的盐。
本发明的多噻吩化合物可容易地配制在药物组合物中，其也在本发明的范围之内，用于治疗肿瘤患者的上述方法中。在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物包括抗肿瘤有效量的下式多噻吩化合物以及药物学上可接受的载体
其中n是0、1或2；R1是H、CH2OH、CHO、CH2NH2；R2和R3独立地选自于以下基团2-噻吩基、3-噻吩基、单或二取代的2-噻吩基、或者单或二取代的3-噻吩基，其中所述噻吩基的取代基选自于氰基、氯、溴、碘、C1-C7烷基或卤烷基、C1-C7烯基或卤烯基、C1-C4烷氧基氧基甲基、CH2OR4、COR5、CH2NR6R7、CH(OR4)R8、CH＝CR9R10、CH＝NR11、CH2SC(NH)NH2和C≡CR12，其中R4是H、CO(CH2)2CO2H、(CH2)2OCH3、COC1-C17烷基；R5是H或C1-C7烷基；R6和R7独立地是H、C1-C4烷基、或单或二羟基-C2-C4烷基；R8是C1-C7烷基或C1-C7烯基；R9和R10独立地是H、C1-C7烷基、COOR5、CN、CH(OR4)COOR5、Br、CO-噻吩基、或COC6H4OH(p)；R11是NHR4或OR5；R12是COOR5、CH(OR4)CH2OR13或CH(OCOC1-C4烷基)CH2OR5；
R13是H、COCH2CH2COOH、或COC1-C17烷基；该化合物的环糊精复合物，以及当R2或R3是被CH2NR6R7取代的噻吩基时，所代表的化合物的药物学上可接受的盐；其条件是当R1是H时，R2选自于2-噻吩基、3-噻吩基、单或二取代的2-噻吩基、或单或二取代的3-噻吩基，而R3选自于3-噻吩基、单或二取代的2-噻吩基、或者单或二取代的3-噻吩基。
本发明的另一个药物组合物包括抗肿瘤有效量的下式化合物以及药物学上可接受的载体
其中n是0、1或2；R1是H、CH2OH、CHO、CH2NH2；R2选自于2-噻吩基、3-噻吩基、单或二取代的2-噻吩基、或单或二取代的3-噻吩基，而R3选自于3-噻吩基、单或二取代的3-噻吩基、以及二取代的2-噻吩基，其中噻吩基的取代基选自于氰基、氯、溴、碘、C1-C7烷基或卤烷基、C1-C7烯基或卤烯基、C1-C4烷氧基氧基甲基、CH2OR4、COR5、CH2NR6R7、CH(OR4)R8、CH＝CR9R10、CH＝NR11、CH2SC(NH)NH2和C≡CR12，其中R4是H、CO(CH2)2CO2H、(CH2)2OCH3、C1-C4烷基、COC1-C17烷基；
R5是H或C1-C7烷基；R6和R7独立地是H、C1-C4烷基、或单或二羟基-C2-C4烷基；R8是C1-C7烷基或C1-C7烯基；R9和R10独立地是H、C1-C7烷基、COOR5、CN、CH(OR4)COOR5、Br、CO-噻吩基、COC6H4OH(p)；R11是NHR4或OR5；R12是COOR5、CH(OR4)CH2OR13或CH(OCOC1-C4烷基)CH2OR5；R13是H、COCH2CH2COOH、或COC1-C17烷基；该化合物的环糊精复合物，以及当R2或R3是被CH2NR6R7取代的噻吩基时，所代表的化合物的药物学上可接受的盐。
使用本领域已知的化学合成法可容易地制得本发明的化合物，所述合成法如以下所述。本领域有众多有关噻吩和多噻吩化合物之化学和合成的文献。
下表1、2、3和4显示了一些已在国家癌症研究所中进行测试的多噻吩化合物。表5、6和7显示了一些多噻吩化合物的生长抑制作用。对实体肿瘤不同寻常的强活性可预测对治疗癌症有显著的治疗作用。
表1NCI注册并测试的化合物
THP四氢吡喃基，Ac乙酰基，TS甲苯磺酰基；Et乙基，TH噻吩基表2NCI注册并测试的化合物
表2(续)
表3NCI注册并测试的化合物
表4NCI注册并测试的化合物NSC编号结构
表4(续)
表4(续)
表5多噻吩对人癌症细胞系生长的抑制作用Log10GI50(M)化合物细胞系肺癌A549/ATCC -5.05-5.18-4.49EKVX -4.61-4.26HOP-18-4.98 -4.65 -5.63HOP-62-5.01-4.62NCI-H23 -4.15 -4.71-4.26NCI-H226 -6.50 -6.93 -6.49-7.61NCI-H322M -4.52 -4.53 -4.71-4.37NCI-H460 -5.87 -6.31 -5.82-4.86NCI-H522 -4.02-4.88-4.49LXPL-529 -6.54 ＜-8.00＜-8.00 ＜-8.00结肠癌COLO-205 -5.44 -6.04 -6.36-5.27DLD-1 -6.50 -5.35 ＜-8.00 -5.10HCC-2998-4.44 -4.61-4.75HCT-116 -5.34 -6.53 -7.20HCT-15-4.45-4.30-4.62HT29 -5.07-4.52-4.61KM20L2-5.80 -6.61 -6.88-6.31SW-620-5.33 -6.27CNS癌SF-268 -4.61-4.06SF-295-4.42 -4.47 -4.74-4.16SNB-75-6.41＜-8.00 -4.50SNB-19 -4.73
表5(续)化合物细胞系CNS癌U251-6.34 -6.83 ＜-8.00XP-498 -5.43黑素癌LOX IMVI-4.62MALME-3M-4.49 -4.10M-14-4.40 -4.20SK-MEL-2-4.14 -4.51SK-MEL-28 -4.05UACC-257-6.03 -6.99 -7.03 -7.33UACC-62 ＜-8.00 -4.77 -8.00卵巢癌IGROV-1 -7.37 -5.30 -7.22OVCAR-3 -5.63 -7.59 -7.52OVCAR-4 -4.51OVCAR-5 -4.89 -6.65 -4.58 -6.86OVCAR-8 -4.28 -4.27SK-OV-3 -4.04 -4.06肾癌786-0 -4.49 -4.73 -4.36A-498 ＜-8.00 -7.36 -7.36ACHN-4.75 -4.29CAKI-1 -6.65 -7.56 -7.74 -7.86RXF-393 -4.24 -7.50 -4.74 -4.78RXF-631 -6.09 -7.55＜-8.00SN12C -4.54 -4.32
表5(续)化合物细胞系肾癌TK-10 -6.63 -6.98 -6.92 -6.28UO-31 -4.41 -4.73 -4.38GI5050％生长抑制所需的摩尔浓度表6经化学修饰的α-多噻吩衍生物对人癌症细胞系生长的抑制作用Log10GI50M化合物细胞系肺癌A549/ATCC -5.91HOP-18 -5.51HOP-62 -5.52HOP-92 -4.09NCI-H226 -7.60 -7.88 -5.76 -5.23NCI-H322M -5.77NCI-H460 -6.29 -7.80 -5.62LXPL-529 -6.33 ＜-8.00 -5.95 -5.98结肠癌COLO-205 -6.22 -6.81DLD-1 -4.74HCT-116-5.27 -7.82 -4.74HCT-15 -4.19HT29 -5.04KM20L2 -6.15 -6.84 -4.39KM12 -4.35SW-620 -5.04 -7.17HCC-2998 -6.40 -5.74CNS癌SNB-78 -4.44SNB-75 -4.43 -4.14SNB-19 -4.72 -4.97U251 -7.73 -6.09XP-498 -7.52 -4.96
表6(续)化合物细胞系CNS癌SF-295 -4.43黑素瘤UACC-257-6.00-7.8-75.72-4.97UACC-62 -6.36＜-8.0-0.46卵巢癌IGROV-1 -6.57＜-8.0-0.15-5.95OVCAR-3 -5.70＜-8.00OVCAR-4 -4.46OVCAR-5 -6.06-7.5-24.68OVCAR-8 -5.23-4.10SK-OV-3 -5.80-5.38肾癌A-498 -7.71＜-8.0-0.93CAKI-1 -6.63＜-8.0-0.88 -6.21RXF-631 ＜-8.00 -4.03-4.96TK-10257-6.29-7.8-45.29-6.05RXF-393 -7.05GI5050％生长抑制所需的浓度表7多噻吩对人实体癌症细胞系生长的抑制作用化合物细胞系肺癌HOP-62 -4.69 -4.70HOP-92 -4.41 -5.03NCI-H23-4.62 ＞5.00-4.41NCI-H226 -7.85 -6.59NCI-H322M -4.79 -5.37NCI-H460 -4.60 -7.41 -5.25NCI-H522 -4.47结肠癌COLO-205 -6.04 -6.72 -5.23HCC-2998 -6.01 -5.23 -6.50HCT-116-6.44 -6.97HCT-15 -4.23 ＞-5.00 -4.55HT29 -4.8-66.63 -4.73KM12 -4＞0-85.00-4.78SW-620 -4.32-4.39CNS癌SF-268 -4.27 ＞-5.00SF-295 -4.45 ＞-5.00-4.47SF-539 ＞-5.00SNB-19 -4.48 ＞-5.00SNB-75 -4.51 -5.70U251 -4.9-75.25 -4.16
表7(续)化合物细胞系黑素瘤MALME-3M -4.41 ＞-5.00 -4.53M14 -4＞3-75.00 -4.29SK-MEL-28 -4.44 ＞-5.00 -4.40SK-MEL-5 -4.38 ＞-5.00 ＞-5.00UACC-257 -6.72 -7.42UACC-62 -6.74LOX1MV1 ＞-5.00SK-MEL-2 ＞-5.00卵巢癌IGROV1 -6.66 -6.84 -6.64OVCAR-3-6.80 -7.16OVCAR-4-4.60 -6.52OVCAR-5-6.38 -6.90OVCAR-8-4.24 ＞-5.00 -4.30肾癌786-0 -4.24 -4.28A498 -6.9-47.80CAKI-1 -7.64 -7.60RXF-393-4.69 ＞-5.00 -5.06TK-10 -6.69 -7.10 -4.68UO-31-4.19SN12C ＞-5.00 -4.33ACHN ＞-5.00 -4.25前列腺癌PC-3 -4＞2-95.00 -4.31
表7(续)化合物细胞系前列腺癌DU-145 -4.18 ＞-5.00-4.26乳腺癌MCF7 -6.5-96.86 -6.75MCF7/ADR- ＞-5.00 -4.24RESMDA-MB--4.55 ＞-5.00231/ATCCMDA-N -6.30 -5.02 -5.27T-47D -6.47 -6.65 -6.37HS 578T-5.11 -4.28MDA-MB--5.36 -4.82435BT-549 ＞-5.00 -4.08
已使用三种不同的实验或筛选方法测定了本发明的多噻吩化合物的细胞毒性活性。第一个筛选方法是测定对一组6种不同的人肿瘤细胞系的细胞毒性。该实验提供了有关单个化合物的常规细胞毒性的数据。实际上，该类型的实验可用于鉴别与快速生长之肿瘤细胞如白血病肿瘤细胞系相比对缓慢生长之肿瘤具有更强细胞毒性活性的化合物。鉴别此等化合物是非常关键的，这是因为以前鉴别出的抗肿瘤剂对缓慢生长的肿瘤具有低的细胞毒性活性。化合物对有限数量的肿瘤细胞系具有特异性也表明该化合物有可能对正常细胞的细胞毒性是低的。与正常细胞相比，细胞毒性化合物对肿瘤细胞系的特异性是有效抗肿瘤剂的一个重要特征。
有关国家癌症研究所之人肿瘤细胞组的抗肿瘤细胞毒性数据也可以图形(平均值图)来表示，以显示不同的细胞生长抑制作用(K.D.Paull，R.H.Shoemaker，L.Hodes，A.Monks，D.A.Scudiero，L.Rubinstein，J.Plowman和M.R.Boyd，J.Natl.Cancer Inst.，81，1088，1989)。在平均值图中，GI50(50％生长抑制)、TGI(总生长抑制)或LC50(50％致死浓度)值之对数的数学平均值被用作锚定点。根据细胞对测试化合物的敏感性是高或者低于平均值，相对的细胞毒性通过突出于平均值右或左侧的条来显示。条的长度指示对具体类型的肿瘤细胞或肿瘤组的不同细胞毒性。
在第二个实验中，通过比较化合物对转化细胞和正常细胞的细胞毒性来估测细胞毒性的选择性。在经处理的TBE(ras-转化人支气管上皮细胞)和NHBE细胞(正常人支气管上皮细胞)之间比较IC50值。在Purdue University进行了细胞计数(细胞数量)实验，其中使用CoulterZ.F.计数器(Hialeah，FL)，由此测定了对正常人支气管上皮细胞(NMBE)和ras-转化人支气管上皮细胞(TBE)的细胞毒性作用。结果以GI50表示，即细胞数量减少至对照细胞培养基之50％时的药物浓度(T.C.K.Chan，C.-j.Chang，N.M.Koonchanok和R.L.Geahlen，Biochem.Biophys，Res.Commun.，193，1152，1993)。表8中的数据表明，与对正常人细胞的细胞毒性相比，多噻吩对转化的人细胞通常具有更大的细胞毒性。
表8对ras-癌基因转化的人支气管上皮细胞的选择性细胞毒性GI50(ug/ml)
表8(续)
在头两个体外实验中测试的噻吩化合物的抗肿瘤细胞毒性是用微培养实验来测定的，其中使用3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴(MTT)或sulforhodamine B(SRB)。[M.R.Boyd in“Principles and Practices of Oncology”，V.T.DeVita，Jr.，S.Hellman和S.A.Rosenberg(编辑)，第3卷，PPO Updates，No.10，1989]。该实验优于体内实验之处在于，可在一周之内得到结果，而不是几个月。MTT实验的基础是，活肿瘤细胞在暴露于药物6天后，该细胞的线粒体中的脱氢酶产生深蓝色的formazan产物[M.C.Alley，D.A.Scudiero，A.Monks，M.L.Hursey，M.J.Czerwinski，D.L.Fine，B.J.Abbot，J.G.Mayo，R.H.Shoemaker和M.R.Boyd，Cancer Res.，48，589，1988]。因此，只有存活的细胞被染色，并可在570nm处测量。SRB实验的基础是，在肿瘤细胞暴露于药物2天后，阴离子基团结合在细胞蛋白的碱性氨基酸残基上[P.Skehan，R.Storeng，D.Scudiero，A.Monks，J.McMahon，D.Vistica，J.T.Warren，H.Bohesch，S.Kenney和M.R.Boyd，J.Nat.CancerInst.，82，1107，1990]。因此，可在564nm处测量总蛋白(存活率)。抗肿瘤细胞毒性以GI50表示，即、与肿瘤细胞的对照培养基相比细胞生长被抑制50％时的实际药物浓度。活性化合物被定义为那些GI50值低于10-4M或10μg/ml的化合物。
本发明多噻吩化合物的抗肿瘤活性已被体内动物实验数据证实。体内数据得自于以下实验将人肿瘤移植入免疫缺乏小鼠中，并在用本发明的多噻吩组合物处理之前使其生长2天。见实施例48和附表9和10。使用异体移植在免疫缺乏小鼠中的肿瘤进行研究，由此得到的数据被认为是与这些药物在临床研究中的作用具有非常好的相关性(Giovanella，B.C.等人，Cancer 52(7)1146(1983))。
本发明进一步提供用于治疗肿瘤患者的药物组合物，其包括有效量的多噻吩化合物。在此所述，有效量的多噻吩化合物是指在给药于患者时该化合物的量抑制肿瘤细胞的生长，杀死恶性细胞，减小肿瘤的体积或尺寸或者在经治疗的患者中完全消除肿瘤。
给药于患者的有效量通常根据体表面积、患者体重、以及患者的病情而定。动物和人的剂量(以mg/m2体表面积计)的相互关系描述在Freireich，E.J.等人，Cancer Chemother.Rep.，50(4)219(1966)。体表面积可大约由患者身高和体重来确定(例如参见Scientific Tables，GeigyPharmaceuticals，Ardley，New Your，第537-538页，(1970))。本发明之多噻吩化合物的有效量在约5mg/kg-约500mg/kg，更优选在约5mg/kg-约250mg/kg，最优选在约5-150mg/kg。
如本领域技术人员已知的，有效剂量还可根据给药途径、赋形剂的使用、以及共同使用其它治疗方法包括其它抗肿瘤剂和放射治疗而变化。
药物组合物可通过非胃肠道途径给药，包括皮下、腹膜内、肌肉内和静脉内给药。非胃肠道给药的剂型的例子包括活性成分在等渗盐水、5％葡萄糖或其他已知的药物学上可接受的液体载体中的水溶液。在本发明的一个优选方面中，将多噻吩化合物溶解在包含5％二甲基亚砜和10％Cremphor EL(Sigma Chemical Company)的盐水溶液中。其他增溶剂如环糊精以及本领域技术人员已知的其他增溶剂也可用作转运多噻吩化合物的药物赋形剂，所述环糊精可与本发明的多噻吩化合物形成具体的、溶解性更高的复合物。
也可将本发明的化合物配制成其他途径给药的剂型。例如，可将药物组合物配制成口服给药的剂型，如胶囊、胶封或片剂。胶囊可包括任何已知的药物学上可接受的材料如明胶或纤维素衍生物。片剂可根据常规方法来配制，压缩活性多噻吩和固体载体、以及本领域技术人员已知的润滑剂的混合物。固体载体的例子包括淀粉、蔗糖、膨润土。本发明的化合物也可以硬壳片剂或胶囊的形式给药，它们包括例如乳糖或甘露糖作为粘合剂、以及常规的填料和成片剂。
以下实施例将用于说明本发明的各种实施方案，不以任何方式限制本发明的范围，本发明的范围由说明书和所附权利要求书来确定。
实施例1合成5-甲酰基-5′-庚基-2，2′-二噻吩(NSC编号647074)在0℃下搅拌二甲基甲酰胺(DMF)(8ml)10分钟，加入POCl3(1ml)，然后搅拌1小时。加入溶解在二甲基甲酰胺(5ml)中的5-庚基-2，2′-二噻吩(0.5g)，在室温下搅拌半小时，然后将温度升高至60℃，并进一步搅拌4小时。用二氯甲烷萃取反应溶液，用乙酸钠中和，用水洗涤至中性，干燥，浓缩，然后通过硅胶色谱分离，其中用乙酸乙酯/正己烷(1/15)洗脱。得到淡黄色油状产物(0.86g，86％)。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ9.81(s，1H，-CHO)，6.71-7.62(m，4H，噻吩的质子)，2.79(t，2H，-CH2)，0.86(t，3H，CH3)IR(净)cm-12910(CH)，1665(C＝O)质谱，m/e(相对强度)264(M+，44)，206(100)制备5-庚基-2，2′-二噻吩在5-(庚-1-酮)-2，2′-二噻吩(2.0g，7.19mmol)之二恶烷(20ml)溶液中加入盐酸、二恶烷和冰乙酸(15∶20∶15)的混合物。然后加入过量的新制锌汞齐，并在室温下搅拌2小时。用乙醚萃取溶液混合物，用10％氢氧化钠水溶液中和，用水洗涤至中性，干燥，浓缩，然后通过硅胶色谱分离，其中用正己烷/乙酸乙酯(1∶20)洗脱。得到油状产物0.91g(48％)。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ6.65-7.24(m，5H，噻吩的质子)，1.67-1.23(m，2H，-CH2)，0.87(t，3H，CH3)IR(净)cm-12910(CH)质谱，m/e(相对强度)264(M+，24)，179(100)制备5-(庚-1-酮)-2，2′-二噻吩在2，2′-二噻吩(0.57g，3.43mmol)(Aldrich Chem.Co.，Milwaukee，WI)之苯(10ml)溶液中加入适当量的五氧化磷，在室温下搅拌，直至溶液呈均匀。将庚酸(0.7g，5.35mmol)溶解在苯(10ml)中，然后缓慢加至反应混合物中。将该溶液加热至70℃2小时。用乙酸乙酯萃取该溶液，用碳酸氢钠水溶液洗涤几次，然后用水洗涤至中性。干燥萃取液，然后浓缩。用硅胶色谱分离残留物，首先用己烷洗脱，以回收起始物，然后用正己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱。得到淡黄色晶体产物0.28g(30％)，熔点85℃。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ7.55-7.01(m，5H，噻吩的质子)，1.75-1.20(m，8H，-CH2)，0.85(t，3H，CH3)IR(KBr)cm-11645(C＝O)质谱，m/e(相对强度)278(M+，20)，208(40)，193(51)，179(100)实施例2合成(5-庚基-5′-羟甲基)-2，2′-二噻吩(NSC编号647450)将5-甲酰基-5′-庚基-2，2′-二噻吩(0.4g)溶解在四氢呋喃(THF)(15ml)中，然后在0℃下搅拌10分钟。在室温下加入NaNH4(0.1g)，并搅拌2小时。用乙酸乙酯(100ml)萃取溶液。萃取液用水洗涤，然后干燥并浓缩。由此得到固体产物，并进一步用乙酸乙酯/正己烷混合物重结晶。得到淡黄色固体产物(0.21g，52％)，该产物的熔点是59℃。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ6.64-6.96(m，4H，噻吩的质子)，4.77-4.78(m，2H，OCH2)，2.75(t，2H，CH2)，1.23-1.76(m，2H，-CH2)，0.87(t，3H，CH3)
IR(KBr)cm-13250(OH)，1070(C-OH)质谱，m/e(相对强度)294(M+，59)，209(100)制备5-甲酰基-2，2′-二噻吩在二甲基甲酰胺(250ml)中加入磷酰氯(50.2ml)，并快速搅拌。然后加入在二甲基甲酰胺(200ml)中的2，2′-二噻吩(83g)，并在-10℃下搅拌30分钟。将温度升高至40℃，并进一步搅拌20小时。然后将反应混合物倾倒至碎冰中，并搅拌30分钟。加入氢氧化钠水溶液(10％，600ml)，并用氯仿萃取该溶液。有机层用水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，浓缩，然后在硅胶色谱上分离。得到90g产物，熔点56-57℃。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ9.70(s，1H)，7.60-7.47(m，1H)，7.30-7.10(m，3H)，7.06-6.90(m，1H)实施例3合成5-(1-羟基丙基)-2，2′-二噻吩将5-甲酰基-2，2′-二噻吩(3g)溶解在THF(50ml)中，然后在冰浴中于氮气氛下滴加乙基溴化镁Grignard试剂(9.3ml)，并搅拌1小时。混合物搅拌1小时，然后在室温下连续搅拌。用薄层色谱监控反应。反应完成后，在该混合物中加入水(30ml)和乙酸乙酯(200ml)，萃取，用柱色谱纯化，用乙酸乙酯/正己烷(1/9)洗脱。由此得到淡黄色产物。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ7.16-6.63(m，5H，噻吩的质子)，4.78-4.73(t，1H，-CH(OH)CH2CH3)，1.92-1.79(m，2H，-CH2CH3)，0.98-0.90(t，3H，CH3)IR(KBr)cm-13400(OH)，2950(CH)实施例4合成5-(3，4-二羟基-1-丁烯基)-2，2′-二噻吩将5-(3-氧-丁-1-烯-4-醛)-二噻吩(0.5g)和NaBH4(0.2g)溶解在四氢呋喃(10ml)中，在室温下搅拌2小时。反应溶液中添加乙酸乙酯(200ml)和蒸馏水。用水洗涤萃取液，在无水硫酸镁上干燥。浓缩后，用柱色谱分离产物，用乙酸乙酯/正己烷(3/7)洗脱。得到淡黄色晶体，其熔点为96-98℃。光谱数据1H NMR(400Hz CDCl3)，δ3.60-3.74(dd，2H，-CH2OH)，4.40(m，1H，-CH(OH))，5.98-6.06(dd，1H，C＝CH-)，7.20-7.26(d，1H，-CH＝C)，6.86-7.17(m，5H，噻吩的质子)IR(KBr)cm-13326，3076，1462，1423，1122，960，790，688质谱(12eV)，m/e(相对强度)252(M+，91)，233(30)，221(100)，204(24)，176(15)制备5-(3-氧-丁-1-烯-4-醛)-2，2′-联噻吩将5-(4，4-二甲氧基-3-氧-1-丁烯基)-2，2′-二噻吩溶解在甲醇(40ml)中。加入盐酸(3N，20ml)，并回流4小时。用乙酸乙酯(400ml)萃取反应混合物。萃取液用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，浓缩，并用硅胶色谱分离。得到深桔色油状产物。制备5-(4，4-二甲氧基-3-羟基-1-丁烯基)-2，2′-二噻吩在5-(4，4-二甲氧基-3-氧-1-丁烯基)-2，2′-二噻吩(50mg)之四氢呋喃(2.5ml)溶液中加入硼氢化钠(10mg)。在室温下搅拌反应混合物1小时。加入乙酸乙酯和水用于分配。用无水硫酸镁干燥有机层，浓缩，并用硅胶色谱分离。得到淡绿色油状产物。光谱数据13C NMR(CDCl3)，δ140.91，137.49，136.25，127.87，127.00，126.42，125.04，124.46，123.88，123.71，71.83，55.73，55.11IR(净)cm-13400(O-H)，2950(C-H)，1070(C-O)制备5-(4，4-二甲氧基-3-氧-1-丁烯基)-2，2′-二噻吩在5-甲酰基-2，2′-二噻吩(4.0g)之乙醇(120ml)溶液中加入二甲氧基甲基甲基酮(3ml)。于16℃下在该溶液混合物中滴加氢氧化钾水溶液(50％)。颜色由黄棕色变为深绿色，然后变为深棕色。在反应期间形成黄色固体。加入水。过滤固体残留物，用水洗涤，重新溶解在丙酮中，用硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/正己烷(1∶9)洗脱。得到1.88g的黄色晶体，熔点74℃。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ7.82(d，1H，-CH＝CH-)，7.27-7.03(m，5H，噻吩的质子)，6.77(d，1H，-CH＝CH-)，3.43(s，6H，(OCH3)2)质谱，m/e294(M+)，219(M+-CH(OCH3)2)实施例5合成5-羟甲基-5″-甲基-α-三噻吩(NSC编号647072将5-甲酰基-5″-甲基-α-三噻吩(0.2g)溶解在乙醇(50ml)中。在室温下加入NaBH4(0.1g)，并搅拌30分钟。用薄层色谱监控该反应。反应完成后，在其中加入150ml乙酸乙酯和50ml水。用水洗涤乙酸乙酯溶液，干燥，然后用硅胶柱色谱分离。由此得到淡黄色晶体，其熔点为126-128℃。产率几乎是定量的。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ7.09-6.72(m，6H，噻吩的质子)，4.87-4.85(d，2H，-CH2OH)，2.54(s，3H，-CH3)IR(KBr)cm-13300(-OH)，2900(C-H)，1450(共轭C＝C)质谱，m/e(相对强度)292(M+，100)，275(79)，258(11)制备5-甲酰基-5″-甲基-α-三噻吩于0℃、氮气氛下将磷酰氯(1.0ml)缓慢加入至二甲基甲酰胺(30ml)中。在0℃进一步搅拌混合物1小时。将5-甲基-α-三噻吩(0.5g)之二甲基甲酰胺(5ml)溶液加入至上述反应混合物中，并在室温下搅拌30分钟。将温度升高至60℃，并进一步搅拌2小时。用薄层色谱监控反应，直至无起始物。然后将反应混合物倾倒至含有碎冰的碳酸钾水溶液中，然后用乙酸乙酯(200ml)萃取。萃取液用水洗涤，干燥，浓缩，并用硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/正己烷(1∶4)洗脱。在乙醇中重结晶产物，得到桔色晶体(90％产率)，熔点158-159℃。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ9.82(s，1H，CHO)，7.64-6.66(m，6H，噻吩的质子)，2.47(s，3H，CH3)IR(KBr)cm-11670(共轭C＝C)，1450(共轭C＝C)质谱，m/e(相对强度)290(M+，100)，257(9)，217(7)制备5-甲基-α-三噻吩将5-甲酰基-α-三噻吩(0.5g)溶解在盐酸、二恶烷和冰乙酸(1∶2∶1)的混合物溶液(50ml)中。加入锌汞齐(5g)，并在室温下搅拌3小时。用薄层色谱监控该反应，直至检测不到起始物，然后用乙酸乙酯(200ml)萃取。用碳酸钾水溶液洗涤萃取液，干燥，浓缩，并用硅胶色谱分离，用正己烷洗脱。用正己烷对产物进行重结晶，得到淡黄色晶体，其熔点为93-94℃，产率90％。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ7.19(m，7H，噻吩的质子)，2.46(s，3H，CH3)IR(KBr)cm-12900(O-H)，1430(共轭C＝C)
质谱，m/e(相对强度)262(M+，100)，239(17)，131(12)制备5-甲酰基-α-三噻吩和5，5″-二甲酰基-α-三噻吩(1)在二甲基甲酰胺(15ml)中加入磷酰氯(1.0ml)，并在氮气氛下搅拌几分钟。缓慢加入α-三噻吩(2.48g)(Aldrich Chem.Co.，Milwaukee，MI)之二甲基甲酰胺溶液，然后加热至70℃。并将温度升高至110℃，进一步搅拌2.5小时。冷却至室温，用氯仿(100ml)萃取。萃取液干燥，浓缩，并用硅胶色谱分离，用氯仿/正己烷(1∶4)洗脱，得到5-甲酰基-α-三噻吩(1.94g，74.2％)，其熔点为141-142℃。用氯仿/正己烷/乙酸乙酯(38∶1∶1)进一步洗脱，得到5，5″-二甲酰基-α-三噻吩(0.13g，4.3％)，其熔点为219-220℃。回收α-三噻吩(0.13g)。光谱数据5-甲酰基-α-三噻吩1H NMR(CDCl3)，δ9.86(s，1H，CHO)，7.67(d，1H，J＝4Hz)，7.25(d，2H，J＝4Hz)，7.21(d，2H，J＝4Hz)，7.10(d，1H，J＝4Hz)，7.02(t，1H，J＝4Hz)UVmaxλmax＝400nmIR(KBr)cm-11649(C＝O)，2930(C-H)质谱m/e276(M+)5，5″-二甲酰基-α-三噻吩1H NMR(CDCl3)，δ9.86(s，2H，CHO)，7.67(d，2H，J＝4Hz)，7.30(s，2H)，7.27(d，2H，J＝4Hz)UVmaxλmax＝400nmIR(KBr)cm-11649(C＝O)质谱m/e304(M+)(2)于氮气氛下在5-碘-2-甲酰基噻吩(1.0g)之乙腈(200ml)溶液中加入2，2′-二噻吩(0.7g)，并用100W汞灯照射12小时。用薄层色谱监控该反应，直至不再生成产物。除去溶剂，用二氯甲烷萃取。萃取液干燥，浓缩，并用硅胶色谱分离，首先用乙酸乙酯/正己烷(1∶9)洗脱以回收起始物，然后用乙酸乙酯/正己烷(3∶7)洗脱，得到5-甲酰基-α-三噻吩。
实施例6合成5-(丙-1-醇)-α-三噻吩(NSC编号649663)(1)5-(丙-1-酮)-α-三噻吩(0.6g)溶解在乙醇(150ml)中，然后加热至完全溶解。在室温下加入NaBH4(0.1g)，并搅拌3小时。通过薄层色谱监控溶液。反应完成后，加入50ml水，减压除去乙醇。由此得到黄绿色固体，熔点为89-90℃。产率几乎是定量的。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ7.20-6.84(m，7H，噻吩的质子)，4.80-4.77(t，1H，-CH(OH)-CH2CH3)，1.93-1.80(m，2H，-CH2CH3)，0.99-0.94(t，3H，-CH2CH3)IR(KBr)cm-13400(-OH)，2900(-CH)，1450(共轭C＝C)质谱，m/e(相对强度)304(M+，58)，277(100)(2)在氮气流下将5-甲酰基-α-三噻吩(3.5g)溶解在无水THF(200ml)中。在冰浴中缓慢滴加乙基Grignard试剂(7.9ml)，并在0℃下搅拌1小时。在油浴中将反应混合物加热至70℃4小时。通过薄层色谱监控溶液。反应完成后，加入50ml水和300ml乙酸乙酯，以萃取粗产物，该粗产物通过柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯/正己烷(1/9)洗脱。由此得到黄色固体，然后重结晶，得到颗粒状晶体。该产物的熔点是89-90℃，产率约为70％。制备5-(丙-1-酮)-α-三噻吩在α-三噻吩(5.0g)之苯(250ml)溶液中加入五氧化磷(3.1g)。然后在室温下缓慢加入丙酸。将反应混合物加热至回流，并用薄层色谱监控反应。再加入少量的五氧化磷，以使反应完全。加入碳酸钾水溶液，并用乙酸乙酯萃取。萃取液干燥，浓缩，并用硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/正己烷(1∶19)洗脱，得到黄色固体产物，该产物用乙酸乙酯/正己烷(1∶19)重结晶，得到黄色晶体(20％产率)，熔点为136-137℃。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ7.58-7.00(m，7H，噻吩的质子)，2.89(q，2H，CH2)，1.22(t，3H，CH3)IR(KBr)cm-12900(C-H)，1650(共轭C＝O)，1440(共轭C＝C)质谱，m/e(相对强度)304(M+，73)，275(100)，247(21)，203(59)实施例7合成5-甲酰基-5″-(丙-1-烯基)-α-三噻吩在氮气氛下于冰浴中缓慢将POCl3(2ml)加入至二甲基甲酰胺(30ml)中，并搅拌1小时。缓慢滴加5-(丙-1-烯基)-三噻吩(0.8g)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液。在室温下搅拌混合物半小时，然后将温度升高至60℃，并进一步搅拌2小时。通过薄层色谱监控反应。反应完成后，将反应溶液倾倒至碳酸钠冰水溶液中。用300ml乙酸乙酯萃取该溶液。干燥和蒸发溶剂后，用柱色谱纯化残留固体，用乙酸乙酯/正己烷(1/9)洗脱。得到桔色固体产物，该产物的熔点是146-148℃。产率约为70％。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ9.50(s，1H，-CHO)，7.65-6.74(m，6H，噻吩的质子)，6.47-6.43(dd，1H，-CH＝CHCH3)，6.11-6.02(m，1H，-CH＝CHCH3)，1.86-1.84(s，3H，CH3)
IR(KBr)cm-12900(CH)，1600(共轭C＝O)，1440(共轭C＝C)质谱，m/e(相对强度)316(M+，100)，149(58)制备5-(丙-1-烯基)-α-三噻吩将5-(丙-1-醇)-α-三噻吩(0.8g)溶解在苯/甲醇(1∶1)(100ml)中。在室温下加入盐酸(2N，5ml)。将混合物加热至50℃1小时，并用薄层色谱监控，直至无起始物存在。加入乙酸乙酯(250ml)和水进行分配。干燥有机层，浓缩，并用硅胶色谱分离，用正己烷洗脱，得到所希望的产物。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ7.19-6.72(m，7H，噻吩的质子)，6.45(d，1H，CH＝CHCH3)，6.08-5.99(m，1H，CH＝CHCH3)，1.85(s，3H，CH＝CHCH3)IR(KBr)cm-12850(C-H)，1430(共轭C＝C)实施例8合成5-羟甲基-5″-(丙-1-烯基)-α-三噻吩将5-(丙-1-烯基)-5″-甲酰基-α-三噻吩(0.4g)溶解在乙醇(50ml)中。在室温下加入NaBH4(0.1g)，并搅拌2小时。用薄层色谱监控溶液。反应完成后，加入水(50ml)，并减压除去乙醇。用200ml乙酸乙酯萃取固体沉淀物。浓缩残留的固体，并用柱色谱纯化，用乙酸乙酯/正己烷(3/7)洗脱。得到黄色固体产物，其熔点为132-134℃。产率约为100％。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ7.20-6.60(m，6H，噻吩的质子)，6.46-6.42(dd，1H，-CH＝CH-CH3)，6.06-6.01(m，1H，-CH＝CH-CH3)，4.79-4.78(d，2H，-CH2OH)，1.85-1.84(s，3H，CH3)IR(KBr)cm-13400(OH)，2900(CH)，1440(共轭C＝C)质谱，m/e(相对强度)318(M+，100)，301(26)，261(40)实施例9合成5-乙基-α-三噻吩基甲基醚(1)通过在室温下搅拌将5-甲酰基-α-三噻吩(0.3g)溶解在乙醇(20ml)中。向该溶液中缓慢加入0.04g的NaBH4。溶液在约20分钟内澄清，之后缓慢加入稀盐酸，直至无气泡。继续搅拌约12小，然后用氯仿萃取，用硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯/正己烷(1/19)洗脱。用氯仿/乙酸乙酯混合物重结晶产物，得到淡黄色片状晶体(熔点76-77℃)。产率约为41％。
(2)用无水乙醇代替醇，用浓盐酸代替稀盐酸，可将产率增加至85％。
(3)将5-甲酰基-三噻吩(2.9g)溶解在无水乙醇(75ml)中。加入NaNH4(0.5g)，并搅拌10分钟。溶液变成透明的黄色。在无水乙醇中加入磷酰氯(2.5ml)，然后滴加至上述混合物中，并在氮气氛下搅拌过夜。然后用乙酸乙酯萃取溶液。萃取液用水洗涤，在无水硫酸镁上干燥。减压除去溶剂。用柱色谱纯化残留固体。得到淡黄色晶体，其熔点为76-77℃。产率为85％。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ7.20-6.87(m，7H，噻吩的质子)，4.62(s，2H，-CH2OC2H5)，3.55(q，2H，-CH2OCH2CH3)，1.25(t，3H，-OCH2CH3)IR(KBr)cm-13050(芳香CH)，2971、2852(饱和CH)，1091(C-O)质谱，m/e(相对强度)306(M+，100)，261(M+-OC2H5，33)实施例10合成5-(2，2′-二噻吩基)-α-氰基丙烯酸乙酯在80-85℃下混合5-甲酰基-2，2′-二噻吩(3.9g)、氰基-乙酸乙酯(2.4ml)、吡啶(15ml)和哌啶(2.4ml)。冷却后，用稀盐酸酸化混合物，然后过滤。由此得到桔色固体，用乙醇进行重结晶，得到晶体产物(5.02g)。该产物的熔点是131℃。产物为86％。光谱数据IR(KBr)cm-12218，1687(-CN)，1699，1687(C＝O)，1630，839，796，729(噻吩)质谱，m/e(相对强度)289(M+)
实施例11合成4-(2，2′-二噻吩-5-基)-2-氧-丁-3-烯酸甲酯将4-(二噻吩-5-基)-2-氧-丁-3-烯酸(0.62g)溶解在甲醇(25ml)和苯(15ml)的混合物中。添加痕量的对甲苯磺酸，并加热6小时。用薄层色谱监控反应。反应完成后，用乙酸乙酯萃取溶液，并用水和碳酸氢钠溶液洗涤萃取液。用柱色谱纯化蒸发后的残留固体，用乙酸乙酯/正己烷(1/9)洗脱。得到淡黄色晶体(0.63g)，该产物的熔点为78℃。产率为97％。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ7.90-7.94(d，1H，-CH＝CH-)，6.91-7.31(m，6H，-CH＝CH-，噻吩的质子)，3.89(s，3H，-COOCH3)IR(KBr)cm-11730，1690(C＝O)，1650，1600，1580(共轭不饱和键)质谱(75eV)，m/e(相对强度)278(M+，16)，265(100)，219(93)实施例12合成5-α-三噻吩基亚甲基丙二酸在50-60℃下混合5-甲酰基-α-三噻吩(1.30g)、丙二酸(1.04g)、吡啶(20ml)和哌啶(0.1ml)2小时。反应完成后加入水(100ml)。用稀盐酸酸化混合物，然后过滤。由此得到红色固体，并用乙醇重结晶，得到1.4g产物，其熔点为202-203℃。产率为84％。
实施例13合成5-(3-羟基-1-丙炔基)-2，2′-二噻吩将羟基-1-丙炔(48mg)溶解在苯(1ml)中。立即加入5-碘-2，2′-二噻吩(0.1g)，并搅拌。在室温下混合CuI(0.05g)、苄基三乙基氯化铵(0.05g)、催化剂Pd(PPh3)4(0.1g)和3ml氢氧化钠溶液(2.5N)的混合物，并搅拌2小时。然后加入氯化铵溶液(4ml)。用乙酸乙酯萃取反应溶液。萃取液用10ml盐酸(10％)洗涤3次，50ml水洗涤2次，然后用无水硫酸镁干燥。用硅胶柱色谱纯化残留固体，用乙酸乙酯/正己烷(3/1)洗脱，得到56mg产物(74％)。光谱数据1H NMR 400Hz(CDCl3)，δ2.3(b，1H，-OH)，4.5(s，2H，-CH2)，6.9-7.3(m，5H，噻吩的质子)13C NMR(CDCl3)，δ51.50，78.89，92.19，121.11，123.48，128.06，133.4，136.70，139.25IR(净)cm-13350(OH)，2250(C≡C)制备5-碘-2，2′-二噻吩和5，5′-二碘-2，2′-二噻吩在2，2′-二噻吩(33.2g)之乙醇(50ml)溶液中加入碘(20.3g)乙醇(200ml)溶液。然后滴加氧化碘(V)(6.7g)水溶液(30ml)。在室温下进一步搅拌反应混合物5小时。除去乙醇，将残留物溶解在二氯甲烷中。用碳酸氢钠水溶液(10％，150ml×2)、水(200ml×2)洗涤该溶液。用无色硫酸镁干燥，浓缩，得到粗产物。真空蒸馏(105-110℃/0.1mm Hg)，得到5-碘-2，2′-二噻吩(36.8g，63％)。然后用硅胶色谱分离残留物，用正己烷洗脱，得到5，5′-二碘-2，2′-二噻吩(5.36g，6.4％)，熔点为170℃。光谱数据5-碘-2，2′-二噻吩1H NMR(CDCl3)，δ7.20(m，噻吩的质子)质谱，m/e(相对强度)292(M+，100)，165(M+-I，14)5，5′-二碘-2，2′-二噻吩1H NMR(CDCl3)，δ7.05(d)，6.7(d)质谱，m/e(相对强度)418(M+，100)，291(M+-I，9)实施例14合成5-(2，2′-二噻吩-5-基)-丙-2-炔-1-醇乙酸酯在室温下将5-(3-羟基-1-丙炔)-2，2′-二噻吩(0.8g)溶解在乙酸酐(0.5ml)和吡啶(1.5ml)中，然后搅拌2小时。用乙酸乙酯萃取反应溶液。用10ml盐酸(10％)洗涤萃取液3次，10ml氢氧化钠溶液3次，50ml水2次，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发后的残留固体用硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯/正己烷(1/10)洗脱。得到淡棕黄色油状产物(0.71g，73％)。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ2.11(s，3H，-CH3)，4.90(s，2H，-CH2)，6.97-7.22(m，5H，噻吩的质子)IR(净)cm-12250(C≡C)，1745(C＝O)，1225质谱，m/e(相对强度)262(M+，100)，202(65)实施例15合成乙基-5-α-三噻吩基丙炔酸酯将丙炔酸乙酯(78mg)溶解在苯(3ml)中。立即加入5-碘-α-三噻吩(0.2g)，并搅拌。将CuI(0.05g)、苄基三乙基氯化铵(0.05g)、催化剂Pd(PPh3)4(0.1g)和5ml氢氧化钠溶液(2.5N)混合在一起。然后将混合物的温度升高至40℃，并搅拌5小时。加入5ml氯化铵溶液。用乙酸乙酯萃取反应溶液。萃取液用10ml盐酸(10％)洗涤3次，50ml水洗涤2次，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发后的残留物用硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯/正己烷(1/15)洗脱。由此得到淡棕色产物(78mg，42％)，其熔点为93℃。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ1.35(s，3H，-CH3)，4.31(s，2H，-CH2)，6.90-7.41(m，5H，噻吩的质子)IR(KBr)cm-12200(C≡C)，1705(C＝O)质谱，m/e(相对强度)344(M+，17)，248(100)制备5-碘-α-三噻吩将α-三噻吩(2.33g)溶解在乙醇(70ml)中。溶解碘(1.10g)之乙醇(25ml)溶液，然后滴加碘酸(0.47g)之水(1.0ml)溶液，并将温度保持低于31℃。进一步搅拌反应混合物4小时。过滤反应混合物中的沉淀物，并进行重结晶，得到产物(97.3％产率)，熔点为146-148℃。
实施例16合成5-α-三噻吩基丙烯酸(NSC编号637391)在水浴中使5-甲酰基-α-三噻吩(276mg)、丙二酸(0.212g)、吡啶(10ml)、和哌啶(1ml)反应2小时，并在油浴中回流30分钟，然后冷却至室温。将反应溶液倾倒至水中。用稀盐酸酸化混合物。在室温下静置3小时，之后过滤红棕色固体，用水洗涤，然后用95％乙醇重结晶，得到铜红色的针状晶体，其熔点为237-238℃。产率为78.6％。光谱数据UVλmax＝395nmIR(KBr)cm-13200-2300(OH)，1672(C＝O)，1616(CH＝CH)1H NMR(d6-DMSO)，δ6.13(1H，-CH＝CH-COOH，d，J＝16)，7.70(1H，-CH＝CH-COOH，d，J＝16)，7.1-7.6(m，7H，噻吩的质子)质谱，m/e(相对强度)318(M+)
实施例17合成4-(α-三噻吩-5-基)-2-氧-丁-3-烯酸甲酯将4-(α-三噻吩-5-基)-2-氧-丁-3-烯酸(0.2g)溶解在乙醇(20ml)中。加入痕量的对甲苯磺酸，然后回流过夜。用乙酸乙酯萃取溶液。萃取液用柱色谱纯化，用乙酸乙酯/正己烷(1/9)洗脱。得到深红色晶体产物。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ7.9-7.94(d，1H，-CH＝CH-)，7.01-7.32(m，6H，-CH＝CH-，噻吩的质子)，3.91(s，3H，-COOCH3)质谱(75eV)，m/e(相对强度)360(M+，53)，301(100)，282(23)制备4-(α-三噻吩-5-基)-2-氧-丁-3-烯酸于室温下在5-甲酰基-α-三噻吩(0.5g)之乙醇(200ml)溶液中加入丙酮酸钠(0.3g)之水(3ml)溶液。然后加入50％氢氧化钠溶液(1ml)，并在室温下搅拌过夜。用10％盐酸酸化后，所得混合物用乙酸乙酯(200ml×2)萃取。萃取液减压浓缩，得到深色固体，用于甲酯化。
实施例18合成5-甲酰基-α-四噻吩(NSC编号645273)搅拌二甲基甲酰胺(30ml)，并在冰浴中冷却10分钟。于0℃下在该溶液中添加POCl3(0.2ml)，并搅拌1小时。缓慢滴加α-四噻吩(0.5g)之二甲基甲酰胺(20ml)溶液。在0℃下搅拌溶液1小时，然后将温度升高至室温，并在70℃下进一步搅拌8小时。将冷反应溶液倾倒至氢氧化钠冰水溶液中，并用二氯甲烷萃取。萃取液用50ml水洗涤3次，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱进一步纯化残留固体，用正己烷/四氢呋喃(1/1)洗脱。用正己烷和四氢呋喃重结晶后得到深黄色固体(0.22g，41％)产物。该产物的熔点为215℃。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ7.00-7.66(m，9H，噻吩的质子)，9.84(s，1H，-CHO)IR(KBr)cm-11665(C＝O)质谱，m/e(相对强度)358(M+，100)制备α-四噻吩将5-碘-2，2′-二噻吩(10g，34.2mmol)和铜粉(2.8g，44.0mmol)混合在一起。加入二甲基甲酰胺(20ml)，然后加热回流6小时。用四氢呋喃萃取反应混合物，然后倾析分离未反应的铜粉。除去溶剂，用硅胶色谱分离残留物，首先用正己烷洗脱回收起始物，然后用正己烷/四氢呋喃(2∶1)洗脱，得到产物。重结晶后得到淡黄色晶体(34.8％产率)，熔点为208℃。
实施例19合成5-羟甲基-α-四噻吩(NSC编号645274)将5-甲酰基-α-四噻吩(180mg)溶解在二甲基甲酰胺(10ml)中。然后加入NaBH4(0.1g)。在室温搅拌反应混合物2小时。用二氯甲烷萃取溶液，并用10ml水洗涤2次，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发后，用硅胶柱色谱分离残留固体，并进一步用THF和正己烷重结晶。由此得到淡桔色固体(150mg，82.4％)，该产物的熔点为216℃。光谱数据IR(KBr)cm-13300(OH)质谱，m/e(相对强度)360(M+，100)，344(21)实施例20合成5-(4-羟基-1-丁炔基)-2，2′-二噻吩(1)将羟基-1-丁炔(0.23g)加入在苯(1ml)中。立即加入5-碘-2，2′-二噻吩(0.3g)，并搅拌。在室温下将CuI(0.05g)、苄基三乙基氯化铵(0.05g)、Pd(PPh3)4(0.1g)和氢氧化钠溶液(2.5N)(4ml)混合在一起，并搅拌2小时。然后加入氯化铵溶液(5ml)。用乙酸乙酯萃取反应溶液。萃取液用10ml盐酸(10％)洗涤3次，50ml水洗涤2次，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发后的残留固体用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/正己烷(1/3)洗脱。得到淡黄色产物(0.21g，75％)，其熔点为67℃。
(2)在带有冷凝器、温度计和氮气加入管的棕色三颈圆底烧瓶中加入5-碘-2，2′-二噻吩(17.07g)和吡啶(100ml)。快速加入3-丁炔-1-醇铜盐，并在氮气氛下回流3.5小时。然后蒸馏吡啶，用二氯甲烷(100ml×2)萃取反应混合物。萃取液用水(150×2)、10％碳酸氢钠水溶液(100ml×2)和水(150ml×2)洗涤，以除去水溶性化合物。有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩，并用硅胶色谱分离，首先用正己烷洗脱以回收起始物(3.56g)，然后用正己烷/乙酸乙酯(6∶1)洗脱，得到淡黄色晶体产物(8.49g，62％)。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ7.20-6.75(m，5H，噻吩的质子)，3.7(t，2H，-CH2OH)，2.7(t，2H，CH2CH2OH)IRcm-13300(br，O-H)，10325(C-O)质谱，m/e(相对强度)234(M+，17)，203(M+-CH2OH，10)，84(100)实施例21合成5-(4-乙酰氧基-1-丁炔基)-2，2′-二噻吩将4-(羟基-1-丁炔基)-2，2′-二噻吩(1.23g)溶解在吡啶(6ml)中。在室温下加入乙酸酐(1ml)，搅拌几分钟，然后静置过夜。加入水(20ml)，用30ml乙酸乙酯萃取油状产物。萃取液用10ml盐酸(1N)洗涤3次，10ml水洗涤1次，然后用10ml稀碳酸氢钾溶液洗涤1次。减压除去乙酸乙酯。用硅胶柱色谱纯化残留固体，用乙酸乙酯/正己烷(1/19)洗脱。除去溶剂后，得到淡黄色油状产物(1.3g)。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ7.3-6.8(m，5H，噻吩的质子)，4.16(t，2H，-CH2-CH2-O-)，2.7(t，2H，-CH2-CH2-O-)，2.0(t，3H，-OCOCH3)IRcm-13035(芳香C-H)，2960，2900(脂肪C-H)，1737，1232，1038(酯)质谱，m/e(相对强度)276(M+，46)，216(M+-AcOH，100)实施例22合成5-(4-异戊酰氧基-1-丁炔基)-2，2′-二噻吩将5-(4-羟基-1-丁炔基)-2，2′-二噻吩(1g)溶解在吡啶(10ml)中。在室温下加入异戊酰氯(1ml)，搅拌几分钟，并静置过夜。如实施例21所述处理反应混合物。由此得到淡黄色油状产物(1.06g)。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ6.95-7.1(m，5H，噻吩的质子)，4.2(t，2H，J＝7Hz，-CH2-CH2-O-)，2.72(t，2H，J＝7Hz，-CH2-CH2-O-)，2.18(br.s.，2H，-O-CO-CH2)，2.2-1.9(m，1H，-CH2-CH(CH3)2)，0.96(1，6H，J＝6Hz，-CH(CH3)2)
IRcm-13100，3070(芳香C-H)，2960-2870(脂肪C-H)，1730，1250，1150(酯)，1460，1380，1360(-CH(CH3)2)，834，795，692(2，2′-二噻吩)质谱，m/e(相对强度)318(M+，15)，216(M+-(CH3)2CHCH2COOH，100)实施例23合成5-(4-苄氧基-1-丁炔基)-2，2′-二噻吩将5-(4-羟基-1-丁炔基)-2，2′-二噻吩(0.8g)溶解在吡啶(8ml)中。在室温下加入苯甲酰氯(1ml)，搅拌几分钟，并静置过夜。如实施例21所述处理反应混合物。由此得到淡黄色晶体，其熔点为61℃。光谱数据1H NMR，δ6.86-8.28(m，10H，芳香H)，4.42(t，2H，-CH2-CH2-O-)，2.85(t，2H，-CH2-CH2-O-)IRcm-13090，3040(芳香C-H)，1695，1268，1109(芳香酯)质谱，m/e(相对强度)388(M+，16)，216(M+-C6H5COOH，100)实施例24合成5-(4-棕榈酰氧基-1-丁炔基)-2，2′-二噻吩将5-(4-羟基-1-丁炔基)-2，2′-二噻吩(0.6g)溶解在吡啶(10ml)中。在室温下添加棕榈酰氯(1ml)，搅拌几分钟，然后静置过夜。如实施例21所述处理反应混合物，由此得到1.2g淡黄色晶体，其熔点为68-69℃。光谱数据1H NMR，δ7.26-6.84(m，5H，噻吩的质子)，4.25(t，2H，-CH2-CH2-O-)，2.67(t，2H，-CH2-CH2-O-)，2.28(t，2H，-OCOCH2C14H29)，1.22(br.m，29H，-OCOCH2C14H29)IRcm-13030(芳香C-H)，2950，2840(脂肪C-H)，1730，1170(酯)质谱，m/e(相对强度)472(M+，25)，216(M+-C15H31COOH，100)实施例25合成5-(3-羟基-4-吡喃氧基)-1-丁炔基-2，2′-二噻吩将4-(四氢吡喃氧基)-3-羟基-丁炔(6.7g)溶解在苯(20ml)中。立即加入5-碘-2，2′-二噻吩(5.75g)，并搅拌。加入CuI(0.15g)和苄基三乙基氯化铵(0.14g，0.63mmol)的混合物。然后加入Pd(PPh3)4(0.46g，0.398mmol)。在室温下于水浴中向上述混合物中缓慢加入氢氧化钠溶液(30ml，2.5N)2小时。加入氯化铵溶液(10ml)。用乙酸乙酯萃取反应溶液。萃取液用10ml盐酸(10％)洗涤3次，50ml水洗涤3次，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发后的残留固体用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/正己烷(1/3)洗脱。由此得到红色油状产物(6.25g，95％)。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ1.4-1.9(m，6H，3CH3)，3.3-4.0(m，4H，2CH2)，4.5-4.7(m，1H，CH)，6.9-7.2(m，5H，噻吩的质子)IR(净)cm-13400(OH)，2950(C-H)，2250(C≡C)质谱，m/e(相对强度)334(M+，80)，304(41)，234(49)，190(51)，86(100)制备3-羟基-4-(四氢-2-吡喃氧基)-丁炔将乙炔气体吹入四氢呋喃(30ml)中30分钟。加入乙基溴化镁(25ml)。然后加入2-(四氢-2-吡喃乙基)-乙醛(5.0g，0.035mol)之四氢呋喃(25ml)溶液。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。加入饱和的氯化铵水溶液(30ml)，使未反应的乙炔停止，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用硅胶色谱分离，用正己烷/乙酸乙酯(5∶2)洗脱，得到无色油状产物(4.5g，76％)。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ4.6-4.4(m，2H，2CH)，3.8-3.6(m，2H，CH2)，3.5-3.4(m，2H，CH2)，2.4(s，1H，C≡C)，1.9-1.4(m，4H，2CH2)IR(净)cm-13600-3000(O-H)，2150(C≡C)质谱，m/e(相对强度)169(M+-1)，115(13)，97(19)，85(100)，56(48)制备2-(四氢-2-吡喃氧基)-乙醛将2-(四氢-2-吡喃氧基)-丙烯(20g，0.14mol)溶解在二氯甲烷(250ml)中。于-78℃下吹入臭氧约3小时，直至溶液变兰。温热至室温，然后加入锌粉(20g)。在用冰浴冷却的情况下缓慢加入乙酸(20ml)和水(3ml)。在室温下进一步搅拌反应混合物2小时，然后用二氯甲烷萃取。萃取液用碳酸氢钠水溶液(10ml×2)洗涤，在无水硫酸镁上干燥，浓缩。在真空(62-64℃/2mmHg)下蒸馏粗产物，得到无色油状产物(13.72g，68％)。在少量对甲苯磺酸存在下，直接由烯丙醇和二氢吡喃制备2-(四氢-2-吡喃氧基)-丙烯。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ9.7(s，1H，CHO)，4.6(t，1H，O-CH-O)，1.9-1.3(m，6H，CH2)13C NMR(CDCl3)，δ200.78，100.89，74.29，63.89，31.39，26.35，20.35IR(净)cm-12950(C-H)，1735(C＝O)实施例26合成5-(3-乙酰氧基-4-四氢吡喃氧基)-1-丁炔基-2，2′-二噻吩将3-乙酰氧基-4-四氢吡喃氧基-1-丁炔(4.73)溶解在苯(15ml)中。立即加入5-碘-2，2′-二噻吩(5.15g)，并搅拌。然后加入CuI(0.13g)、苄基三乙基氯化铵(0.12g)和催化剂Pd(PPh3)4(0.4g)的混合物。在室温下向上述混合物中缓慢加入氢氧化钠溶液(20ml，2.5N)2小时。加入饱和氯化铵溶液(8ml)。反应混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用10ml盐酸(10％)洗涤2次，50ml水洗涤2次，然后在无水硫酸镁上干燥。蒸发后的残留固体用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/正己烷(1/3)洗脱。得到淡桔色产物(4.1g，67％)。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ1.4-1.9(m，6H，3CH2)，2.1(s，3H，CH3)，3.7-4.0(m，4H，2CH2)，4.7-4.8(s，1H，OCHO)，5.7-5.9(m，1H，CH)，7.0-7.3(m，5H，噻吩的质子)IR(净)cm-12950(O-H)，2225(C＝C)，1750(C＝O)质谱，m/e(相对强度)376(M+，69)，333(21)，275(30)，234(100)制备3-乙酰氧基-4-(四氢-2-吡喃氧基)-丁炔使3-羟基-4-(四氢-2-吡喃氧基)-丁炔(8.0g，0.047mol)与乙酸酐(10g，0.098mol)和吡啶(8g，0.098mol)混合。在室温下搅拌该溶液1小时，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液顺序用10％盐酸(10ml×5)、饱和碳酸氢钠水溶液(10ml×5)和水(50ml×3)洗涤。萃取液在无水硫酸镁上干燥，浓缩，并用硅胶色谱分离，用正己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脱，得到无色油状产物(9.0g，90％)。
实施例27合成5-(3-乙酰氧基-4-羟基-1-丁炔基)-2，2′-二噻吩(NSC编号645277)将5-(3-乙酰氧基-4-四氢吡喃氧基-1-丁炔基)-2，2′-二噻吩(2.8g)溶解在甲醇(40ml)中。在冰浴中加入硫酸溶液(3ml，2N)，并在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯萃取反应溶液。萃取液用10ml碳酸氢钠溶液洗涤3次，50ml水洗涤2次，然后在无水硫酸镁上干燥。除去溶剂后，用硅胶柱色谱纯化残留固体，用乙酸乙酯/正己烷(1/3)洗脱。得到淡棕色产物(1.83g，84％)。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ2.15(s，3H，-CH3)，3.90(d，2H，-CH2)，5.71(t，1H，CH)，7.0-7.3(m，5H，噻吩的质子)IR(净)cm-13450(OH)，2250(C≡C)，1730(C＝O)实施例28合成5-(3，4-二乙酰氧基-1-丁炔基)-2，2′-二噻吩在室温下将5-(3-乙酰氧基-4-羟基)-丁炔基-2，2′-二噻吩(1.83g)溶解在吡啶(1.5g)和乙酸酐(1.27g)中2小时。用乙酸乙酯萃取反应溶液。萃取液用10ml盐酸(10％)洗涤3次，10ml碳酸氢钾溶液洗涤3次，用50ml水洗涤2次。然后在无水硫酸镁上干燥。除去溶剂后，用硅胶柱色谱分离残留固体，用乙酸乙酯/正己烷(1/5)洗脱。由此得到绿黄色油状产物(1.91g，91％)。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ2.07(s，3H，-CH3)，2.12(s，3H，-CH3)，4.25-4.45(m，2H，CH2)，5.80-5.87(m，1H，CH)，7.0-7.3(m，5H，噻吩的质子)IR(净)cm-12250(C＝C)，1755(C＝O)，1735(C＝O)质谱，m/e(相对强度)334(M+，75)，274(100)，232(55)实施例29合成5，5′-二羟甲基-2，2′-噻吩(NSC编号647452)(1)将5-羟甲基-5′-甲酰基-2，2′-二噻吩(0.2g)溶解在乙醇(50ml)中。在室温下加入NaBH4(0.1g)，并搅拌1小时。通过薄层色谱监控反应。反应完成后，加入水(50ml)，并减压除去乙醇。得到淡黄色固体产物。产率几乎是定量的，产物的熔点是158-160℃。光谱数据1H NMR(d6-丙酮)，δ7.03-6.87(m，4H，噻吩的质子)，4.73(s，4H，-CH2OH)IR(KBr)cm-13500-3300(OH)，3050(芳香CH)，2909，2850(脂肪CH)质谱，m/e(相对强度)226(M+，100)，209(M+-OH，73)(2)将5-羟甲基-5′-甲酰基-2，2′-二噻吩(0.6g)溶解在四氢呋喃(30ml)中，加入NaBH4(0.16g)，然后在室温下搅拌溶液2小时。减压除去溶剂。用水洗涤得到的白色固体，减压干燥。产率是定量的。产物的熔点为155-156℃。
(3)用NaBH4(0.3g)在乙醇(75ml)中还原5-羟甲基-5′-甲酰基-2，2′-二噻吩(0.5g)。在室温下搅拌混合物3小时。浓缩溶液，然后加入正己烷，得到白色产物。用水洗涤产物，减压干燥，产率是定量的。该产物的熔点是155-156℃。
(4)用在二甲基甲酰胺中的铜粉回流2-羟甲基-5-碘噻吩。Ullmann缩合产生5，5′-二羟基-甲基-2，2′-二噻吩，产率较低。
(5)2-乙酰氧基-5-碘噻吩的Ullmann缩合产生5，5′-二乙酰氧基甲基-2，2′-二噻吩。碱性水解该二乙酰氧基化合物得到5，5′-二羟甲基-2，2′-二噻吩，然后通过柱色谱进行纯化。产率为约20％。
实施例30合成5，5′-二乙酰氧基甲基-2，2′-二噻吩混合5，5′-二羟甲基-2，2′-二噻吩(0.23g)、吡啶(1.2ml)和乙酸酐(0.3ml)，搅拌，并放置过夜。用乙酸乙酯萃取混合物。分别用弱碱、弱酸和水洗涤，以除去吡啶和乙酸。在乙酸乙酯溶液中添加硅胶粉末，减压除去溶剂。将经涂敷的硅胶粉末添加在硅胶柱中，并进行色谱分离。洗脱剂为乙酸乙酯/正己烷(7/3)。用乙酸乙酯/正己烷混合物进一步重结晶如此得到的白色片状晶体。产物的熔点为60℃。光谱数据IRcm-11725(C＝O)质谱，m/e(相对强度)310(M+，37)，251(M+-CH3CO2，100)，192(M+-2CH3CO2，34)实施例31合成5-羟甲基-5′-甲酰基-2，2′-二噻吩(NSC编号647073)将磷酰氯(POCl3)(1ml)在氮气氛和冰浴下缓慢加至二甲基甲酰胺(20ml)中，并搅拌1小时。缓慢滴加5-羟甲基-2，2′-二噻吩(0.5g)之二甲基甲酰胺(5ml)溶液。在室温下搅拌混合物半小时，然后将温度升高至50℃，并进一步搅拌3小时。将反应溶液倾倒至碳酸钾冰水溶液中。用100ml乙酸乙酯萃取该溶液。萃取液用水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用柱色谱纯化残留固体，用乙酸乙酯/正己烷(3/7)洗脱。用乙酸乙酯/正己烷混合物重结晶淡黄色产物。产物的熔点为123-124℃。产率为85％。光谱数据1H NMR 400Hz(CDCl3)，δ9.91(s，1H，-CHO)，7.73-7.02(m，4H，噻吩的质子)，4.91-4.90(d，2H，-CH2OH)
IR(KBr)cm-13300(OH)，1640(C＝O)质谱，m/e(相对强度)224(M+，100)，207(M+-OH，57)，195(M+-OH-CHO，22)制备5-羟甲基-2，2′-二噻吩在5-甲酰基-2，2′-二噻吩(20g)之甲醇(50ml)溶液中加入硼氢化钠。在室温下搅拌反应混合物，通过薄层色谱监控反应，直至反应完全。除去甲后醇，加入水以溶解无机盐，然后用二氯甲烷萃取。萃取液用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，浓缩，得到产物(20.1g，99％)，熔点为52-53℃。光谱数据1H NMR(DMSO-d6)，δ7.4-6.6(m，5H)，5.51(t，2H)，4.5(d，2H)UVmax320-300nmIRcm-13250(O-H)质谱，m/e(相对强度)196(M+)实施例32合成5-乙酰氧基甲基-5′-甲酰基-2，2′-二噻吩(NSC编号647453)将5-羟甲基-5′-甲酰基-2，2′-二噻吩(0.2g)和吡啶(1ml)混合在一起。在搅拌下向该混合物中缓慢加入乙酸酐(1ml)。2小时后加入乙酸乙酯(200ml)和水(50ml)。用弱碱、弱酸和水洗涤乙酸乙酯层。浓缩产物，用柱色谱纯化，用乙酸乙酯/正己烷(1/9)洗脱。得到淡黄色晶体。该晶体的熔点为89-91℃。产率为95％。光谱数据1H NMR 400Hz(CDCl3)，δ9.83(s，1H，-CHO)，7.64-7.01(m，4H，噻吩的质子)，5.20(s，2H，-CH2OAc)，2.08(s，3H，-COCH3)IR(KBr)cm-11740，1660(C＝O)实施例33合成5-羟甲基-5″-甲酰基-α-三噻吩(NSC编号647455)在氮气流和冰浴中将POCl3(1ml)缓慢加入至二甲基甲酰胺(30ml)中。搅拌溶液0.5小时，然后缓慢滴加5-羟甲基-α-三噻吩(0.3g)之二甲基甲酰胺(20ml)溶液。在室温下搅拌该混合物1小时，然后将温度升高至60℃，并继续搅拌2小时。将反应溶液倾倒至碳酸钾冰水溶液中。用300ml乙酸乙酯萃取该溶液，然后用水洗涤萃取液。减压除去溶剂，通过柱色谱纯化残留固体，用乙酸乙酯/正己烷(3/7)洗脱。得到桔色晶体，该产物的熔点为176-177℃。产率为80％。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ9.86(s，1H，-CHO)，7.65-6.91(m，6H，噻吩的质子)，4.80(s，2H，-CH2OH)IR(KBr)cm-13400(OH)，1660(C＝O)质谱，m/e(相对强度)306(M+，100)，289(M+，-OH，56)制备5-羟甲基-α-三噻吩在5-甲酰基-α-二噻吩(0.5g)之四氢呋喃(20ml)溶液中加入硼氢化化钠(0.034g)。在室温下搅拌反应混合物2小时，并通过薄层色谱监控该反应，直至反应完全。缓慢加入水(50ml)，并用氯仿萃取。萃取液在无水硫酸镁上干燥，浓缩，得到黄色粉末，其熔点为151-152℃，产率为97％。光谱数据1H NMR(DMSO-d6)，δ7.51(d，1H，J＝4Hz)，7.31(dd，1H，J1＝1，4Hz)，7.24(d，1H，J＝4Hz)，7.20(d，1H，J＝4Hz)，7.15(d，1H，J＝4Hz)，7.09(dd，1H，J＝3.5，4Hz)，6.91(d，1H，J＝4Hz)，5.52(d，1H，J＝6Hz)，4.60(d，2H，J＝6Hz)UVmaxλmax＝355nmIR(KBr)cm-13300(O-H)，3061(＝C-H)，2950(-C-H)，1060(C-O)质谱，m/e278(M+)实施例34合成5，5″-二羟甲基-α-三噻吩(NSC编号646270)将5，5″-二甲酰基-α-三噻吩(1g)添加至四氢呋喃(150ml)中。将温度升高至50℃，直至固体完全溶解，然后加入硼氢化钠(0.25g)，并在50℃下搅拌3小时。减压除去溶剂。添加乙酸乙酯和水，以溶解残留固体。用水洗涤乙酸乙酯层，在无水硫酸镁上干燥。过滤乙酸乙酯层，并浓缩，得到淡黄色晶体(0.95g)，该产物的熔点为182-183℃。光谱数据1H NMR 400Hz(CDCl3)，δ7.04-6.89(m，6H，噻吩的质子)，4.79(d，4H，-CH2OH)，1.51(br.s.，OH)质谱，m/e(相对强度)308(M+，58)，306(M+-2H，100)实施例35合成5-羟甲基-5″-(1-羟基丙基)-α-三噻吩(1)在氮气流和冰浴中将POCl3(0.5ml)缓慢加入至二甲基甲酰胺(30ml)中。搅拌溶液1小时，然后缓慢滴加5-羟甲基-α-三噻吩(0.8g)之二甲基甲酰胺(200ml)溶液。然后用油浴加热至70℃2小时。在0℃下将该反应溶液放入1ml的碳酸钾水溶液中。用500ml乙酸乙酯萃取该溶液。残留固体用柱色谱纯化，用乙酸乙酯/正己烷(3/7)洗脱。除去溶剂后，将残留物于氮气流下溶解在50ml四氢呋喃中，然后滴入1ml乙基Grignard试剂，并在室温下搅拌3小时。通过薄层色谱监控溶液。反应完成后，用300ml乙酸乙酯和50ml水萃取溶液。除去溶剂后，残留固体用柱色谱纯化，用乙酸乙酯/正己烷(3/7)洗脱。由此得到桔色粉末，该产物的熔点为131℃。
(2)将5-羟甲基-5″-甲酰基-α-三噻吩(0.5g)溶解在无水四氢呋喃(50ml)中。在氮气流下向该溶液中添加略微过量的乙基溴化镁(2.0M)。在室温下搅拌溶液3小时。添加氯化铵水溶液，以水解上述反应溶液，得到粗产物。收集粗产物，用柱色谱分离，用乙酸乙酯/正己烷(3/7)洗脱。浓缩洗脱液，得到桔色粉末(0.3g)。其熔点为131-132℃。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ7.03-6.85(m，6H，噻吩的质子)，4.79-4.78(m，3H，-CH2OH和-CHC2H5)，1.91-1.77(m，2H，-CH2CH3)，0.99-0.95(t，3H，-CH3)IR(KBr)cm-13400(OH)，2900(不饱和CH)实施例36合成5-琥珀酰氧基甲基-2，2′-二噻吩将5-羟甲基-2，2′-二噻吩(2.5g)、吡啶(20ml)和琥珀酸酐(1.2g)混合在一起，并在40℃下搅拌。用薄层色谱监控反应。反应完成后，加入乙酸乙酯和稀盐酸。浓缩反应溶液，然后与正己烷混合进行重结晶。由此得到白色晶体(2.43 g)，其熔点为112℃。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ7.20-6.90(m，5H，噻吩的质子)，5.23(s，2H，-CH2O)，2.69-2.61(m，4H，-COCH2CH2CO-)，2.40(br，OH)IR(KBr)cm-13200-2500(OH)，1720，1690(C＝O)
实施例37合成5，5′-二琥珀酰氧基甲基-2，2′-二噻吩将5，5′-二羟甲基-2，2′二噻吩(0.5g)、吡啶(10ml)和琥珀酸酐(2g)混合在一起。在40℃下搅拌混合物。用薄层色谱监控反应。反应完成后，加入乙酸乙酯，萃取产物。用稀盐酸和水洗涤乙酸乙酯层，以完全除去吡啶。由硅胶过滤产物，并用乙酸乙酯/正己烷进行重结晶。得到白色晶体(0.45g)。该晶体的熔点为137℃。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ7.00-6.90(m，4H，噻吩的质子)，5.28-5.23(m，4H，-CH2O)，4.78-4.75(m，4H，-CH2O-)，2.69-2.64(m，8H，-CO-CH2CH2-CO-)IR(KBr)cm-13600-2500(OH)，1718，1688(C＝O)实施例38合成5-琥珀酰氧基-5′-甲酰基-2，2′-二噻吩将5-羟甲基-5′-甲酰基-2，2′-二噻吩(0.63g)、吡啶(10ml)和琥珀酸酐(0.12g)混合在一起。在40℃下搅拌混合物。用薄层色谱监控反应。反应完成后，加入乙酸乙酯和稀盐酸。用水洗涤乙酸乙酯溶液，以完全除去吡啶。用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层，然后由硅胶层过滤。除去溶剂后，用乙酸乙酯/正己烷对产物进行重结晶，由此得到淡黄色晶体(0.6g)，其熔点为127℃。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ9.84(s，1H，-CHO)，7.65-7.02(m，4H，噻吩的质子)，5.25(s，2H，-CH2O-)，2.72-2.64(m，4H，-COCH2CH2CO-)，2.40(br，OH)IR(KBr)cm-13200-2500(OH)，1730，1705，1650(C＝O)实施例39合成5-甲酰基-2，2′5′，3″-三噻吩(NSC编号660643)在一个两颈圆底烧瓶中添加5-二甲氧基甲基-5′-三丁基-甲锡烷基-2，2′-二噻吩(5.6g)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.32g)、3-溴-噻吩(1.5g)(Aldrich Chem.Co.，Milwaukee，WI)和四氢呋喃(20ml)。回流反应混合物16小时。然后在该反应混合物中加入盐酸(1N，3ml)，并进一步回流3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液至中性，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并浓缩。残留物用硅胶色谱分离，用正己烷/乙酸乙酯(9∶1-1∶1梯度)洗脱，得到棕色固体产物(0.7g，40％)，其熔点为155-157℃。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ9.86(s，1H)，7.67(d，1H，J＝3.8Hz)，7.44-7.23(m，5H)，7.15(d，1H，J＝3.8Hz)IR(CH2Cl2)cm-11695(C＝O)质谱，m/e(相对强度)276(M+，100)，270(12)，247(8)，203(24)，127(6)制备5-二甲氧基甲基-5′-三丁基甲锡烷基-2，2′-二噻吩在5-二甲氧基甲基-2，2-二噻吩(1.0g)之四氢呋喃(20ml)溶液中于冰浴冷却下加入正丁基锂(1.6M己烷溶液，3.0ml)。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时。再用冰浴冷却，并加入三丁基氯化锡(1.14ml)。在室温下进一步搅拌反应混合物4小时。除去溶剂，用氧化铝快速过滤残留物，用正己烷洗脱，得到所希望的产物(1.6g)。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ7.28-7.26(m，1H)，7.06-7.04(m，2H)，6.97-6.94(m，1H)，5.61(s，1H)，3.38(s，6H)，1.62-0.87(m，27H)制备5-二甲氧基甲基-2，2′-二噻吩混合原甲酸三甲基酯(7.5ml)和蒙脱石K-10(5.0g)(AldrichChem.Co.，Milwaukee，WI)，并在室温下搅拌10分钟。加入5-甲酰基-2，2′-二噻吩(5.0g)(Aldrich Chem.Co.，Milwaukee WI)之正己烷(10ml)溶液，并在室温下搅拌。通过薄层色谱监控反应，直至反应完成。过滤蒙脱石K-10。滤液加入至饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯(15ml×3)萃取。萃取液用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，浓缩，得到淡黄色油状产物(6.4g)。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ7.19-7.13(m，2H)，7.05(d，1H，J＝4.0Hz)，7.00-6.94(m，2H)，5.59(d，1H，J＝0.5Hz)，3.37(s，6H)实施例40合成5-羟甲基-2，2′5′，3″-三噻吩(NSC编号660644)在5-甲酰基-2，2′5′，3″-三噻吩(0.5g)之甲醇(15ml)溶液中加入过量的硼氢化钠。在室温下搅拌反应混合物40分钟。除去甲醇，并加入水。用乙酸乙酯萃取溶液，用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，浓缩，得到棕色固体产物(0.5g)，其熔点为158-160℃。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ7.40-7.27(m，3H)，7.11-7.03(m，2H)，6.92(d，1H，J＝3.49Hz)，4.81(s，2H)，1.62(brs，OH)IR(CHCl3)cm-13650(O-H)质谱，m/e(相对强度)278(M+，100)，261(55)，245(9)，203(15)，127(5)实施例41合成4-甲酰基-5-羟甲基-2，2′5′，2″-三噻吩(NSC编号663562)在-个两颈圆底烧瓶中添加5-三丁基-甲锡烷基-2，2′-二噻吩(2.04g)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.19g)、3-甲酰基-2-羟甲基-5-碘-噻吩(1.0g)和四氢呋喃(20ml)。回流反应混合物16小时。用乙酸乙酯萃取，萃取液用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并浓缩。残留物用硅胶色谱分离，用正己烷/乙酸乙酯(9∶1-1∶1梯度)洗脱，得到棕色固体产物(0.43g，38％)，其熔点为108-110℃。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ10.01(s，1H)，7.56(s，1H)，7.45(d，1H，J＝1.0，5.2Hz)，7.32(dd，1H，J＝1.06，4.7Hz)，7.25(q，2H)，7.09(dd，1H，J＝5.04，5.2Hz)，5.21-5.15(m，3H)IR(CH2Cl2)cm-13630(O-H)，1690(C＝O)质谱，m/e(相对强度)306(M+，100)，277(22)，249(29)，216(21)，171(13)，127(13)，108(10)制备3-甲酰基-2-羟甲基-5-碘噻吩在3-二甲氧基甲基-2-甲酰基噻吩(8.8g)之甲醇溶液中加入过量的硼氢化钠，并在室温下搅拌2小时。除去甲醇，将残留物溶解在乙酸乙酯中。用水洗涤溶液，在无水硫酸镁上干燥，并浓缩。将粗中间产物溶解在甲醇(40ml)中。加入碘(4.5g)，然后滴加碘酸(2.2g)的水(10ml)溶液。在室温下搅拌溶液混合物4小时。除去甲醇，添加硫代硫酸钠以停止碘反应。用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，浓缩，并用硅胶色谱分离，得到黄色油状产物(10.4g，70％)。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ9.87(s，1H)，7.61(s，1H)，4.98(s，2H)，3.49(s，1H)制备3-二甲氧基甲基-2-甲酰基噻吩在3-二甲氧基甲基噻吩(14g)之四氢呋喃(80ml)溶液中于-10℃下在搅拌中缓慢加入正丁基锂(1.6M正己烷溶液，47.8ml)。在相同的温度下进一步搅拌反应混合物1小时。然后加入在四氢呋喃(40ml)中的N，N-二甲基甲酰胺(11.9g)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。加入冰水，并用乙酸乙酯萃取。萃取液在无水硫酸镁上干燥，并浓缩，得到棕色油状产物(13g，80％)。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ10.25(d，1H，J＝1.16Hz)，7.65(dd，1H，J＝1.05，4.03Hz)，7.24(d，1H，J＝5.12Hz)，5.82(s，2H)，3.38(s，6H)实施例42合成4，5-二羟甲基-2，2′5′，2″-三噻吩(NSC编号663561)在4-甲酰基-5-羟甲基-2，2′5′，2″-三噻吩(0.1g)之甲醇(10ml)溶液中加入过量的硼氢化钠。在室温下搅拌反应混合物40分钟。除去甲醇，并加入水。用乙酸乙酯萃取溶液，用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，浓缩，得到棕色固体产物(0.1g)，其熔点为99-101℃。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ7.42(dd，1H，J＝6.29Hz)，7.28(dd，1H，J＝1.13，3.61Hz)，7.20-7.13(m，3H)，7.07(dd，1H，J＝4.92，5.29Hz)，4.77(d，2H，J＝5.64Hz)，4.57(d，2H，J＝5.70Hz)，4.28(t，OH)，3.68(t，OH)IR(CHCl3)cm-13630(O-H)质谱，m/e(相对强度)308(M+，100)，291(34)，262(24)，261(23)，217(18)，216(12)，171(10)，127(11)实施例43合成5-甲酰基-4″-羟甲基-2，2′5′，2″-三噻吩(NSC编号658879)在一个两颈圆底烧瓶中添加5-二甲氧基甲基-5′-三丁基-甲锡烷基-2，2′-二噻吩(2.12g，4.0mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(140mg，0.2mmol)、2-碘-4-羟甲基噻吩(0.96g，4.0mmol)[在四氢呋喃中由硼氢化钠还原2-碘-4-甲酰基-噻吩制得(R.Guilard，P.Fournari，和M.Person，Bulletin De La Societe ChimiqueDe France，11，4121，1967)，产率95％]和四氢呋喃(25ml)。回流反应混合物16小时。然后在该反应混合物中加入盐酸(1N，3ml)，并进一步回流3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液至中性，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并浓缩。残留物用硅胶色谱分离，用正己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到黄色固体产物(420 mg，34％)，其熔点为133-135℃。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ9.86(s，1H)，7.67(d，1H，J＝8Hz)，7.26-7.22(m，3H)，7.16-7.11(m，2H)，4.68(s，2H)IR(CH2Cl2)cm-13620(O-H)，1680(C＝O)质谱，m/e(相对强度)306(M+，100)，233(9)，69(8)，28(15)实施例44合成5，4″-二羟甲基-2，2′5′，2″-三噻吩(NSC编号658878)在5-甲酰基-4″-羟甲基-2，2′5′，2″-三噻吩(140mg)之甲醇(10ml)溶液中加入硼氢化钠(0.1g)。在室温下搅拌反应混合物40分钟。除去甲醇，并加入水。用乙酸乙酯萃取溶液，用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，浓缩，得到棕色固体产物(140mg)，其熔点为111-113℃。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ7.18-7.02(m，5H)，6.96-6.89(m，1H)，5.30(s，1H)，4.81(brs，2H)，4.67(s，3H)IR(CHCl3)cm-13650(O-H)质谱，m/e(相对强度)308(M+，100)，292(14)，291(60)，275(10)
实施例45合成5-甲酰基-3″-羟甲基-2，2′5′，2″-三噻吩(NSC编号658876)在一个两颈圆底烧瓶中添加5-二甲氧基甲基-5′-三丁基-甲锡烷基-2，2′-二噻吩(0.77 g)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.06g)、3-羟甲基-2-碘噻吩(0.38g)和四氢呋喃(20ml)。回流反应混合物16小时。然后在该反应混合物中加入盐酸(1N，10ml)，并进一步回流3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液至中性，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并浓缩。残留物用硅胶色谱分离，用正己烷/乙酸乙酯(9∶1-1∶1梯度)洗脱，得到棕色固体产物(0.24g，50％)，其熔点为133-135℃。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ9.86(s，1H)，7.68(d，1H，J＝1.46，3.96Hz)，7.32-7.24(m，3H)，7.18-7.16(m，2H)，4.80(s，2H)，1.64(bs，OH)IR(CH2Cl2)cm-13630(O-H)，1680(C＝O)质谱，m/e(相对强度)306(M+，100)，289(23)，273(13)，227(11)，203(11)，171(18)，121(15)制备3-羟甲基-2-碘噻吩将3-羟甲基噻吩(2.3g，20mmol)(Aldrich Chem. Co.，Milaukee，MI)和碘(2.39g，9.4mmol)溶解在乙醇(80ml)中。在0℃下滴加碘酸(1.09g，6.2mmol)的水(2ml)溶液，并在相同的温度下进一步搅拌反应混合物1小时。通过薄层色谱监控反应，直至反应完全。然后加入硫代硫酸钠水溶液，并用二氯甲烷萃取。萃取液用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，浓缩，并通过硅胶色谱分离，用正己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到淡黄色油状产物(3.9g，81％)。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ7.43(d，1H，J＝5.2Hz)，6.96(d，1H，J＝5.2Hz)，4.54(s，2H)实施例46合成5，3″-二羟甲基-2，2′5′，2″-三噻吩(NSC编号658875)在5-甲酰基-3″-羟甲基-2，2′5′，2″-三噻吩(60mg)之四氢呋喃(5ml)溶液中加入硼氢化钠(15mg)。在室温下搅拌反应混合物40分钟。除去四氢呋喃，并加入水。用乙酸乙酯萃取溶液，用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，浓缩，得到棕色固体产物(60mg)，其熔点为93-95℃。光谱数据1H NMR(CDCl3)，δ7.38(d，1H，J＝5.3Hz)，7.21-7.13(m，3H)，6.92(d，1H，J＝2.65Hz)，4.76(d，2H，J＝6.0Hz)，4.71(d，2H，J＝5.53Hz)，4.59(t，1H，J＝5.5Hz，OH)，4.35(t，1H，J＝5.43Hz，OH)IR(CHCl3)cm-13640(O-H)质谱，m/e(相对强度)308(M+，100)，291(44)，277(13)，227(11)，171(13)，121(13)
实施例47制备氨基甲基三噻吩的酒石酸盐在包含氨基甲基三噻吩(300mg，1.08mmol)的乙醇(20ml)溶液中在搅拌的同时滴加L-酒石酸(2.160ml，05M水溶液，该溶液由L-酒石酸(600mg，4.0mmol)溶解在8ml水中制得)。真空除去乙醇，冻干残留物，得到盐(460mg)。氨基甲基三噻吩酒石酸盐的羟丙基-β-环糊精复合物(2∶1)的制备在包含羟丙基-β-环糊精(3.60g)的水(50ml)溶液中加入一份氨基甲基三噻吩酒石酸盐(460mg，1.08mmol)，并进行超声处理10分钟。将非均相的混合物加热至接近沸腾，并同时搅拌，直至形成澄清溶液。将溶液冷却至室温，过滤，并冻干，得到氨基甲基三噻吩酒石酸盐的羟丙基-β-环糊精复合物(2∶1)。氨基甲基三噻吩酒石酸盐的羟丙基-β-环糊精复合物(2∶1)中氨基甲基三噻吩量的定量计算在25.21mg的(2∶1)环糊精复合物中加入1.10mg(0.0079mmol)硝基苯酚，然后溶解于用于1H NMR的D2O(1ml)中。从1H NMR积分中计算出的氨基甲基三噻吩与硝基苯酚的比例是89％。
0.0079mmol(硝基苯酚)×0.89＝0.00704mmol(氨基甲基三噻吩)0.00704mmol×277g/mol(氨基甲基三噻吩的分子量)＝1.95mg
因为1.95mg氨基甲基三噻吩是在25.21mg环糊精复合物中，所以1.0mg氨基甲基三噻吩是在12.93mg环糊精复合物中。
环糊精复合物在水中的溶解度是通过在30mg环糊精中滴加水并搅拌来测定的。结果表明，包含2.32mg氨基甲基三噻吩的30mg环糊精复合物可溶解在30μl水中，形成透明的糖浆。该结果提示出，1ml水可溶解最多至77mg氨基甲基三噻吩(1000mg环糊精复合物)，并形成透明的糖浆。
实施例48根据本发明制得的其他多噻吩化合物以以下结构式表示。
实施例49下表示出了国家癌症研究所的其它数据，这些数据表明了多噻吩对人癌症细胞系的生长抑制作用。化合物必须具有低于-4.00的Log10GI50值，才能被认为对测试细胞系是活性的。
NSC659567-F/0-1/34
<
<p>NSC660642-W/O-1/11
<p>NSC647452-L/1
<
<p>NSC660644-Y/0-2/12
<p>NSC663561-U/0-1/17
<p>NSC663562-V/O-1/18
<p>NSC666165-Z/0-1/30
<p>NSC658112-W/0-1/20
<p>NSC658878-G/0-1/16
<p>NSC652866-U/1
<p>NSC647455-O/1
<
NSC637388-V/1
<p>NSC637933-A/1
<
<p>NSC647455-O/1
<
NSC646270-Z/1
<
<p>NSC666710-S/0-1/9
<p>NSC666711-T/0-1/10
<
<p>NSC665150-W/0-1/15
<p>实施例50体内抗肿瘤活性在Purdue University无胸腺鼠实验室进行了以下实验。购得无胸腺鼠并在致病条件下放养在无胸腺鼠实验室中。从正常人支气管上皮细胞得到肿瘤细胞(TBE)，所述上皮细胞已通过裸细胞融合转染了血浆H1运送的v-Harvey-ras(H-ras)癌基因(G.H.Yoakum，J.F.Lechner，E.W.Gabrielson，B.E.Korba，L.Malan-Shibley，J.C.Willey，M.G.Valerio，A.M.Shamsuddin，B.F.Trump和C.C.Harris，Science 227，1174，1985；T.C.K.Chan，C.-j.Chang，N.M.Koonchanok和R.L.Geahlen，Biochem.Biophys.Res.Commun.，193，1152，1993)。TBE细胞在实验当天进行皮下移植。各实验组由5只小鼠组成。测试化合物溶解在盐水溶液或包含5％二甲基亚砜和10％Cremphor EL(Sigma Chemical Company，St.Louis，MO)的盐水溶液中，并在第2天开始腹膜内给药。每4天给药一次溶液，总共进行4次治疗。每周测量肿瘤体积。以％生长抑制来测定抗肿瘤活性，该百分数定义为治疗小鼠每周平均肿瘤尺寸减小除以对照小鼠每周平均肿瘤尺寸减小的百分数(表9和10)。表95-氨基甲基-α-三噻吩酒石酸盐-羟丙基-β-环糊精复合物(NSC编号660641)的抗肿瘤功效肿瘤细胞ras-转化人支气管上皮细胞(2.5×106细胞/鼠)制剂盐水溶液1、对照
2、12mg/kg
肿瘤生长抑制(％)＝斜率(对照)-斜率(治疗)/斜率(对照)×100表105-羟甲基-5″-甲酰基-α-三噻吩(NSC编号647455)的抗肿瘤功效肿瘤细胞ras-转化人支气管上皮细胞(4.0×106细胞/鼠)制剂5％DMSO和10％Cremphor的盐水溶液1、对照
2、25mg/kg
*肿瘤生长抑制(％)＝斜率(对照)-斜率(治疗)/斜率(对照)×100
实施例51将各种来源(肾、皮肤、卵巢和肺细胞系)的人肿瘤细胞移植入无胸腺小鼠中，并腹膜内注射本发明的多噻吩化合物。肿瘤细胞移植在各种部位皮下、腹膜内和肾下。在肿瘤移植后的预定时间时，根据表11所示的药物程序编号向实验组小鼠腹膜内给药多噻吩化合物。编号的第一个数字表示治疗的间隔，第二个数字表示总的给药次数，上标字母表示治疗的第1天。因此，Q4d×3d表示移植后15天开始治疗，以4天的间隔给药总共3次。肿瘤生长抑制是通过实验组中治疗小鼠的肿瘤体积/重量与对照组小鼠中的肿瘤相比较来确定的。数据以治疗的肿瘤体积/重量与对照的肿瘤体积/重量比的百分数(T/C％)来表示，测量时的天数表示在括号中。
表11多噻吩之体内抗重量功效的评估
>a.6606412-氨基羟基-α-三噻吩酒石酸盐的羟丙基-β-环糊精包含复合物(2∶1摩尔比；FW3428)(估计50％致死剂量1500mg/kg)6474552-甲酰基-5″-羟甲基-α-三噻吩6373882-羟甲基-α-三噻吩6588782，4″-二羟甲基-α-三噻吩667102-羟甲基-α-三噻吩β-D-葡糖甙b.SC皮下，IP腹膜内，SR肾下c.腹膜内给药d-j.给药的第1天，d第15天；e第12天；f第3天；g第1天h第2天；i第14天；j第10天k.T/C治疗鼠的肿瘤体积/重量与对照鼠的肿瘤体积/重量之比。括号中的数字表示测量时的天数。
权利要求
1.下式的化合物
其中n是0、1或2；R1是H、CH2OH、CHO、CH2NH2；R2和R3独立地选自于以下基团2-噻吩基、3-噻吩基、单或二取代的2-噻吩基、或者单或二取代的3-噻吩基，其中所述噻吩基的取代基选自于氰基、氯、溴、碘、C1-C7烷基或卤烷基、C1-C7烯基或卤烯基、C1-C4烷氧基氧基甲基、CH2OR4、COR5、CH2NR6R7、CH(OR4)R8、CH＝CR9R10、CH＝NR11、CH2SC(NH)NH2和C≡CR12，其中R4是H、CO(CH2)2CO2H、(CH2)2OCH3、C1-C4烷基、COC1-C17烷基或四氢吡喃基；R5是H或C1-C7烷基；R6和R7独立地是H、或者单或二羟基-C2-C4烷基；R8是C1-C7烷基或C1-C7烯基；R9和R10独立地是H、C1-C7烷基、COOR5、CN、CH(OR4)COOR5、Br、CO-噻吩基、或者COC6H4OH(p)；R11是NHR4或OR5；R12是COOR5、CH(OR4)CH2OR13或CH(OCOC1-C4烷基)CH2OR5；R13是H、COCH2CH2COOH、或COC1-C17烷基；该化合物的环糊精复合物，以及当R2或R3是被CH2NR6R7取代的噻吩基时，所代表的化合物的药物学上可接受的盐；其条件是当R1是H时，R2选自于3-噻吩基、二取代的2-噻吩基、羟甲基-或氨基甲基-取代的2-噻吩基、3-甲酰基-2-噻吩基以及单或二取代的3-噻吩基，而R3选自于3-噻吩基、二取代的2-噻吩基、羟甲基-或氨基甲基取代的2-噻吩基、单或二取代的3-噻吩基和甲酰基取代的2-噻吩基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，n＝1，R1是H，R2是3-噻吩基或经取代的3-噻吩基，而R3是2-噻吩基或经取代的2-噻吩基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中，R2是3-噻吩基、R3是被选自CH2NH2、CH2OH或CHO的基团取代的2-噻吩基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中，n＝1，R1是氢，R2是羟甲基2-噻吩基，而R3是被选自CH2NH2、CH2OH或CHO的基团取代的2-噻吩基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中，n＝2。
6.如权利要求1所述的化合物，其中，n＝0。
7.如权利要求1所述的化合物，其中，R2是2-噻吩基或经取代的2-噻吩基，而R3是3-或4-取代的2-噻吩基，所述取代基选自于CH2NH2、CH2OH或CHO。
8.下式的化合物
其中n是0、1或2；R1是H、CH2OH、CHO、CH2NH2；R2选自于2-噻吩基、3-噻吩基、单或二取代的2-噻吩基、以及单或二取代的3-噻吩基，而R3选自于3-噻吩基、单或二取代的3-噻吩基、以及二取代的2-噻吩基，其中所述噻吩基的取代基选自于氰基、氯、溴、碘、C1-C7烷基或卤烷基、C1-C7烯基或卤烯基、C1-C4烷氧基氧基甲基、CH2OR4、COR5、CH2NR6R7、CH(OR4)R8、CH＝CR9R10、CH＝NR11、CH2SC(NH)NH2和C≡CR12，其中R4是H、CO(CH2)2CO2H、(CH2)2OCH3、或者COC1-C17烷基；R5是H或C1-C7烷基；R6和R7独立地是H、C1-C4烷基、或者单或二羟基-C2-C4烷基；R8是C1-C7烷基或C1-C7烯基；R9和R10独立地是H、C1-C7烷基、COOR5、CN、CH(OR4)COOR5、Br、CO-噻吩基、COC6H4OH(p)；R11是NHR4或OR5；R12是COOR5、CH(OR4)CH2OR13或CH(OCOC1-C4烷基)CH2OR5；R13是H、COCH2CH2COOH、或COC1-C17烷基；该化合物的环糊精复合物，以及当R2或R3是被CH2NR6R7取代的噻吩基时，所代表的化合物的药物学上可接受的盐。
9.包含抗肿瘤有效量之下式化合物以及药物学上可接受的载体的组合物
其中n是0、1或2；R1是H、CH2OH、CHO、CH2NH2；R2和R3独立地选自于以下基团2-噻吩基、3-噻吩基、单或二取代的2-噻吩基、或者单或二取代的3-噻吩基，其中所述噻吩基的取代基选自于氰基、氯、溴、碘、C1-C7烷基或卤烷基、C1-C7烯基或卤烯基、C1-C4烷氧基氧基甲基、CH2OR4、COR5、CH2NR6R7、CH(OR4)R8、CH＝CR9R10、CH＝NR11、CH2SC(NH)NH2和C≡CR12，其中R4是H、CO(CH2)2CO2H、(CH2)2OCH3、或者COC1-C17烷基；R5是H或C1-C7烷基；R6和R7独立地是H、C1-C4烷基、或者单或二羟基-C2-C4烷基；R8是C1-C7烷基或C1-C7烯基；R9和R10独立地是H、C1-C7烷基、COOR5、CN、CH(OR4)COOR5、Br、CO-噻吩基、或COC6H4OH(p)；R11是NHR4或OR5；R12是COOR5、CH(OR4)CH2OR13或CH(OCOC1-C4烷基)CH2OR5；R13是H、COCH2CH2COOH、或者COC1-C17烷基；该化合物的环糊精复合物，以及当R2或R3是被CH2NR6R7取代的噻吩基时，所代表的化合物的药物学上可接受的盐；其条件是当R1是H时，R2选自于2-噻吩基、3-噻吩基、单或二取代的2-噻吩基、或者单或二取代的3-噻吩基，而R3选自于3-噻吩基、单或二取代的2-噻吩基、或者单或二取代的3-噻吩基。
10.如权利要求9所述的组合物，其中，n＝1，R1是H，R2是3-噻吩基或经取代的3-噻吩基，而R3是2-噻吩基或经取代的2-噻吩基。
11.如权利要求9所述的组合物，其中，R2是3-噻吩基、R3是被选自CH2NH2、CH2OH或CHO的基团取代的2-噻吩基。
12.如权利要求9所述的组合物，其中，n＝1，R1是氢，R2是羟甲基2-噻吩基，而R3是被选自CH2NH2、CH2OH或CHO的基团取代的2-噻吩基。
13.如权利要求9所述的组合物，其中，n＝2。
14.如权利要求9所述的组合物，其中，n＝0。
15.如权利要求9所述的组合物，其中，R2是2-噻吩基或经取代的2-噻吩基，而R3是3-或4-取代的2-噻吩基，所述取代基选自于CH2NH2、CH2OH或CHO。
16.包含抗肿瘤有效量的下式化合物以及药物学上可接受的载体的组合物
其中n是0、1或2；R1是H、CH2OH、CHO、CH2NH2；R2选自于2-噻吩基、3-噻吩基、单或二取代的2-噻吩基、或者单或二取代的3-噻吩基，而R3选自于3-噻吩基、单或二取代的3-噻吩基、以及二取代的2-噻吩基，其中所述噻吩基的取代基选自于氰基、氯、溴、碘、C1-C7烷基或卤烷基、C1-C7烯基或卤烯基、C1-C4烷氧基氧基甲基、CH2OR4、COR5、CH2NR6R7、CH(OR4)R8、CH＝CR9R10、CH＝NR11、CH2SC(NH)NH2和C≡CR12，其中R4是H、CO(CH2)2CO2H、(CH2)2OCH3、C1-C4烷基、或者COC1-C17烷基；R5是H或C1-C7烷基；R6和R7独立地是H、C1-C4烷基、或者单或二羟基-C2-C4烷基；R8是C1-C7烷基或C1-C7烯基；R9和R10独立地是H、C1-C7烷基、COOR5、CN、CH(OR4)COOR5、Br、CO-噻吩基、COC6H4OH(p)；R11是NHR4或OR5；R12是COOR5、CH(OR4)CH2OR13或CH(OCOC1-C4烷基)CH2OR5；R13是H、COCH2CH2COOH、或COC1-C17烷基；该化合物的环糊精复合物，以及当R2或R3是被CH2NR6R7取代的噻吩基时，所代表的化合物的药物学上可接受的盐。
17.治疗肿瘤患者的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量之下式化合物的步骤
其中n是0、1或2；R1是H、CH2OH、CHO、CH2NH2；R2和R3独立地选自于以下基团2-噻吩基、3-噻吩基、单或二取代的2-噻吩基、或者单或二取代的3-噻吩基，其中所述噻吩基的取代基选自于氰基、氯、溴、碘、C1-C7烷基或卤烷基、C1-C7烯基或卤烯基、C1-C4烷氧基氧基甲基、CH2OR4、COR5、CH2NR6R7、CH(OR4)R8、CH＝CR9R10、CH＝NR11、CH2SC(NH)NH2和C≡CR12，其中R4是H、CO(CH2)2CO2H、(CH2)2OCH3、C1-C4烷基或者COC1-C17烷基；R5是H或C1-C7烷基；R6和R7独立地是H、C1-C4烷基、或者单或二羟基-C2-C4烷基；R8是C1-C7烷基或C1-C7烯基；R9和R10独立地是H、C1-C7烷基、COOR5、CN、CH(OR4)COOR5、Br、CO-噻吩基、或COC6H4OH(p)；R11是NHR4或OR5；R12是COOR5、CH(OR4)CH2OR13或CH(OCOC1-C4烷基)CH2OR5；R13是H、COCH2CH2COOH、或COC1-C17烷基；该化合物的环糊精复合物，以及当R2或R3是被CH2NR6R7取代的噻吩基时，所代表的化合物的药物学上可接受的盐；其条件是当R1是H时，R2选自于2-噻吩基、3-噻吩基、单或二取代的2-噻吩基、或者单或二取代的3-噻吩基，而R3选自于3-噻吩基、单或二取代的2-噻吩基、或者单或二取代的3-噻吩基。
18.如权利要求17所述的方法，其中，n＝1，R1是H，R2是3-噻吩基或经取代的3-噻吩基，而R3是2-噻吩基或经取代的2-噻吩基。
19.如权利要求17所述的方法，其中，R2是3-噻吩基、R3是被选自CH2NH2、CH2OH或CHO的基团取代的2-噻吩基。
20.如权利要求17所述的方法，其中，n＝1，R1是氢，R2是羟甲基2-噻吩基，而R3是被选自CH2NH2、CH2OH或CHO的基团取代的2-噻吩基。
21.如权利要求17所述的方法，其中，n＝2。
22.如权利要求17所述的方法，其中，n＝0。
23.如权利要求17所述的方法，其中，R2是2-噻吩基或经取代的2-噻吩基，而R3是3-或4-取代的2-噻吩基，所述取代基选自于CH2NH2、CH2OH或CHO。
24.治疗肿瘤患者的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量之下式化合物的步骤
其中n是0、1或2；R1是H、CH2OH、CHO、CH2NH2；R2选自于2-噻吩基、3-噻吩基、单或二取代的2-噻吩基、或者单或二取代的3-噻吩基，而R3选自于3-噻吩基、单或二取代的3-噻吩基、以及二取代的2-噻吩基，其中所述噻吩基的取代基选自于氰基、氯、溴、碘、C1-C7烷基或卤烷基、C1-C7烯基或卤烯基、C1-C4烷氧基氧基甲基、CH2OR4、COR5、CH2NR6R7、CH(OR4)R8、CH＝CR9R10、CH＝NR11、CH2SC(NH)NH2和C≡CR12，其中R4是H、CO(CH2)2CO2H、(CH2)2OCH3、C1-C4烷基、或者COC1-C17烷基；R5是H或C1-C7烷基；R6和R7独立地是H、C1-C4烷基、或者单或二羟基-C2-C4烷基；R8是C1-C7烷基或C1-C7烯基；R9和R10独立地是H、C1-C7烷基、COOR5、CN、CH(OR4)COOR5、Br、CO-噻吩基、COC6H4OH(p)；R11是NHR4或OR5；R12是COOR5、CH(OR4)CH2OR13或CH(OCOC1-C4烷基)CH2OR5；R13是H、COCH2CH2COOH、或COC1-C17烷基；该化合物的环糊精复合物，以及当R2或R3是被CH2NR6R7取代的噻吩基时，所代表的化合物的药物学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及作为抗肿瘤剂的新型多噻吩化合物。优选的式(Ⅰ)化合物是其中:n是0—2,R
文档编号C07D333/30GK1253500SQ96180518
公开日2000年5月17日 申请日期1996年11月26日 优先权日1996年11月26日
发明者张锦得, 张锦哲, 李珍涛, 林芬兰, 蔡技达, 柯蒂斯·L·阿申德尔, 托马斯·C·K·张, 罗伯特·L·吉连, 戴维·J·沃特斯 申请人:普渡研究基金会, 工业技术研究院