针对甲状腺癌的抗肿瘤剂的制作方法

专利名称：：针对甲状腺癌的抗肿瘤剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及含有抑制RET激酶活性的物质(以下也称"RET激酶抑制物质")的、针对下述疾病的治疗剂、治疗方法、RET激酶抑制物质在所述治疗剂的制造中的用途以及用于所述治疗剂的RET激酶抑制物质，所述疾病为选自下组中的至少一种多发性内分泌胂瘤症IIA型(multipleendocrineneoplasia,typeIIA)、多发性内分泌月中瘤症IIB型(multipleendocrineneoplasia,typeIIB)、家族性曱状&泉髓才羊癌(familialmedullarythyroidcarcinoma)、曱状月泉乳头癌(papillarythyroidcarcinoma)、散发性曱状&泉髓才羊癌(sporadicmedullarythyroidcarcinoma)、希尔施普龙病(Hirschsprungdisease)、口耆4各纟田月包瘤(Pheochromocytoma)、曱状旁腺增生(parathyroidhyperplasia)以及胃肠道(消化管)粘膜神经瘤(mucosalneuromasofthegastrointestinaltract)。此外，本发明涉及含有RET激酶抑制物质的、针对曱状腺癌(thyroidcarcinoma)的治疗剂、治疗方法、RET激酶抑制物质在所述治疗剂的制造中的用途以及用于所述治疗剂的RET激酶抑制物质。而且，本发明涉及用于施用于包含突变型RET表达细胞的生物体的、含有RET激酶抑制物质的药物组合物、以对包含突变型RET表达细胞的生物体进行给药为特征的疾病治疗方法、RET激酶抑制物质在所述药物组合物的制造中的用途以及用于所述药物组合物的RET激酶抑制物质。此外，本发明涉及RET激酶抑制剂。而且，本发明涉及以细胞中有无RET突变为指标来预测RET激酶抑制物质对于患者的效果的方法。
背景技术：
：RET是一种受体酪氨酸激酶，是传递细胞增殖、分化信号的细胞表面分子。已知RET的突变与多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性曱状腺髓样癌、散发性曱状腺髓样癌、曱状腺乳头癌、希尔施普龙病等疾病相关(1'2)。而且，提示RET激酶抑制物质可以成为针对所述疾病的有用治疗剂(1'2)。在93。/。至98。/o的多发性内分泌肿瘤症IIA型患者中，确认了RET密码子609、611、618、620、634这5个半胱氨酸残基中的一个有突变。而且，确认RET密码子634的突变是最多的(3'4)。另一方面，在95。/。的多发性内分泌肿瘤症IIB型患者中，确i人了RET密码子M918T的突变(密码子918的曱硫氨酸突变为酪氨酸)(4)。此外，在许多家族性曱状腺髓样癌患者中，确认了RET密码子609、611、618、620、634、768、790、791、804、891的一个有突变(4)。已知这些点突变均引起配体非依赖性的RET的恒常活性化(3'4)。这里，多发性内分泌肿瘤症IIA型是以曱状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤以及曱状旁腺增生为特征的综合征。另一方面，多发性内分泌肺瘤症IIB型是伴有曱状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、胃肠道粘膜神经瘤症状的综合征。此外，家族性曱状腺髓样癌是以曱状腺髓样癌为主要症状的综合征(5)。此外，在约40%的散发性曱状腺髓样癌患者中，确认了RET的体细胞点突变，这些突变基本上都发生在密码子918(6)。而且，在曱状腺乳头癌中，确认了因染色体倒位(chromosomalinversions)合基因，即RET基因的重排(再構築，rearrengement)。而且，已知由于RET基因的重排而生成的融合蛋白质引起配体非依赖性二聚化以及RET的恒常活性化(7)。希尔施普龙病(Hirschsprungdisease)是起因于大肠神经丛异常的、以新生儿肠扩张和顽固性便秘为特征的疾病。已知RET的突变是希尔施普龙病的原因之一(8)。有报道称RET的突变在NIH3T3细胞中引起贴壁非依赖性增殖以及致胂瘤性(2)。此外，有报道称RET激酶抑制物质ZD6474抑制突变型RET转化的NIH3T3细胞中的贴壁非依赖性增殖，抑制了给棵鼠注入该细胞后的肺瘤形成(2)。而且，有报道称在人曱状腺髓样癌细胞抹(TT)皮下移植模型中，RET激酶抑制物质BAY43-9006^(吏肿瘤减小(9)。这提示RET激酶抑制物质针对突变型RET表达细胞引起细胞增殖抑制，显示出针对含有所述细胞的肿瘤的抗肿瘤效果。此外，可以认为RET激酶抑制物质对于归因于RET突变的疾病是有效的。即，可以认为RET激酶抑制物质对于多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性曱状腺髓样癌、甲状腺乳头癌、散发性曱状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、曱状旁腺增生以及胃肠道粘膜神经瘤和曱状腺癌是有效的。这里，作为血管新生抑制物质，已知4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰壹啉及其类似化合物(1()-12)。然而，关于4-(3-氯—4_(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉及其类似化合物具有RET激酶抑制活性则没有任何报道。参考文献(1)Oncogene，19，5590-5597，2000.(2)CancerResearch,15,7284画72卯，2002.(3)CancerResearch,66，1177-1180，2006.(4)JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism,88,5438-5443,2003.(5)JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism,89,4142-4145，2004.(6)JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism,89，5823-5827，2004.(7)Endocrinology，145，5448-5451,2004.America,102，8949-8954,2005.(9)JoumaloftheNationalCancerInstitute,98,326-334，2006.(10)国际公开第02/32872号小册子(11)国际公开第2004/080462号小册子(12)国际公开第2005/063713号小册子
发明内容鉴于上述情况，本发明所要解决的问题是提供针对选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性曱状腺髓样癌、曱状腺乳头癌、散发性曱状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、曱状旁腺增生和胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病、以及曱状腺癌的治疗剂和治疗方法，并且提供针对含有表达突变型RET的细胞的生物体发挥更好效果的药物组合物和治疗方法。而且，本发明所要解决的另一个问题是提供RET激酶抑制剂。此外，本发明所要解决的另一个问题是提供预测4-(3-氯—4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉及其类似化合物的效果的方法。本发明人等为解决上述问题进行了创造性研究，结果发现4-(3-氯—4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉具有RET激酶抑制活性。而且，还发现4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰壹啉及其类似化合物针对选自多发性内分泌肿瘤症nA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性曱状腺髓样癌、曱状腺乳头癌、散发性曱状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、曱状旁腺增生和胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病、以及曱状腺癌发挥更好的效果。此外，还发现4-(3-氯-4_(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)_7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉及其类似化合4-(3-氯-4_(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)_7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉及其类似化合物的效果可以通过以细胞中有无RET突变为指标来预测。即，本发明涉及以下内容。(1)含有RET激酶抑制物质、且针对选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性曱状腺髓样癌、曱状腺乳头癌、散发性曱状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、曱状旁腺增生及胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病的治疗剂。(2)含有RET激酶抑制物质且针对曱状腺癌的治疗剂。(3)用于施用于包含突变型RET表达细胞的生物体的、且含有RET激酶抑制物质的药物组合物。(4)以对患者施用有效量的RET激酶抑制物质为特征的、选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性甲状腺髓样癌、曱状腺乳头癌、散发性曱状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、曱状旁腺增生及胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病的治疗方法。(5)以对患者施用有效量的RET激酶抑制物质为特征的曱状腺癌的治疗方法。(6)以对包含突变型RET表达细胞的生物体施用有效量的RET激酶抑制物质为特征的疾病治疗方法。(7)RET激酶抑制物质在针对选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性曱状腺髓样癌、曱状腺乳头癌、散发性曱状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、曱状旁腺增生及胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病的治疗剂的制造中的用途。(8)RET激酶抑制物质在针对曱状腺癌的治疗剂的制造中的用途。的、且含有RET激酶抑制物质的药物组合物的制造中的用途。(IO)用于针对选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性甲状腺髓样癌、曱状腺乳头癌、散发性曱状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、曱状旁腺增生及胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病的治疗剂的RET激酶抑制物质。(1l)用于针对曱状腺癌的治疗剂的RET激酶抑制物质。(12)用于下述药物组合物的RET激酶抑制物质，所述药物组合物用于施用于包含突变型RET表达细胞的生物体且含有RET激酶抑制物质。(13)以细胞中有无RET突变为指标来预测患者是否对RET激酶抑制物质高敏感性的方法。(14)对细胞对于RET激酶抑制物质的每文感性进行分析的方法，该方法包括测定细胞中有无RET突变。(15)选择对于RET激酶抑制物质显示高敏感性的细胞的方法，该方法包括测定细胞中有无RET突变。(16)选择对于RET激酶抑制物质显示高敏感性的患者的方法，该方法包括测定细胞中有无RET突变。(17)通过测定细胞中有无RET突变来分析对于RET激酶抑制物质的敏感性，并根据所得结果对患者进行分类的方法。(18)选择作为RET激酶抑制物质的施用对象的患者的方法，该方法包括测定细胞中有无RET突变，并根据所得测定结果来选择具有突变型RET表达细胞的患者。(19)预测RET激酶抑制物质对患者的治疗效果的方法，该方法包括测定细胞中有无RET突变。(20)测定患者来源的细胞中有无RET突变的方法，该方法用于预测该患者对于RET激酶抑制物质的敏感性程度；其中，所述RET激酶抑制物质可以列举出用下面的通式(I)表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者以上两者的溶剂合物通式(I)通式(I)中，R^为用式-VLV、V、该式中，VJ表示任选具有取代基的C,-6亚烷基；V2表示单键、氧原子、硫原子、羰基、亚磺酰基、磺酰基，或者用式-CONR6-表示的基团、用式-S02NR、表示的基团、用式-NI^S02-表示的基团、用式-NI^CO-表示的基团或用式-NR、表示的基团(式中，R"表示氬原子、任选具有取代基的(^.6烷基或任选具有取代基的(:3-8环烷基)；^表示氢原子、任选具有取代基的C,—6烷基、任选具有取代基的C2—6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C^环烷基、任选具有取代基的Cw。芳基、任选具有取代基的510员杂芳基或任选具有取代基的310员非芳香族杂环基)表示的基团；W为氰基、任选具有取代基的C,，6烷氧基、羧基、任选具有取代基的Cw烷氧基羰基或用式-CONVaUVa。(该式中、Va"表示氢原子、任选具有取代基的Cw烷基、任选具有取代基的<:2_6烯基、任选具有取代基的<:2.6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-H)芳基、任选具有取代基的510员杂芳基或任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基；Val2表示氢原子、任选具有取代基的C，-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的<:2.6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6」。芳基、任选具有取代基的5~10员杂芳基、任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基、轻基、任选具有取代基的Cw烷氧基或任选具有取代基的(:3-8环烷氧基)表示的基团；Y1为用式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>Ra>V、或(式中，W和rS彼此独立，表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、任选具有取代基的Cw烷基、任选具有取代基的Q-8环烷基、任选具有取代基的C,—6烷氧基、任选具有取代基的Cw烷硫基、曱酰基、任选具有取代基的Cw酰基、任选具有取代基的Cw烷氧基羰基或式-CONVd'V，式中，V"和V"彼此独立，表示氢原子或任选具有取代基的d—6烷基)表示的基团；W'和W^皮此独立，表示任选具有取代基的碳原子或氮原子)表示的基团；W和R"皮此独立，表示氢原子、任选具有取代基的Cw烷基、任选具有取代基的C^烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C^酰基或任选具有取代基的Cw烷氧基羰基；RS表示氢原子、任选具有取代基的CL6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的Cw炔基、任选具有取代基的Q-8环烷基、任选具有取代基的Cw。芳基、任选具有取代基的510员杂芳基、任选具有取代基的310员非芳香族杂环基。此外，所述RET激酶抑制物质可以列举出选自5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基曱基)-2，4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺、N-(2-氯-4-[(6，7-二曱氧基-4-喹啉基)氧]苯基卜N，-(5-曱基-3-异噁唑)脲以及4-[(4-氟-2-曱基吲哚-5-基)氧]-6-曱氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉中的至少一种化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者以上两者的溶剂合物。此外，本发明涉及以下内容。(21)含有用所述通式(I)表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者以上两者的溶剂合物的RET激酶抑制剂。(22)含有选自5-(5-氟-2-氧代-l，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺、N-(2-氯-4-[(6，7-二曱氧基-4-喹啉基)氧]苯基)-N，-(5-曱基-3-异噁唑)脲以及4-[(4-氟-2-曱基吲哚-5-基)氧]-6-曱氧基-7-[3-(吡咯烷-l-基)丙氧基]p奎唑啉中的至少一种化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者以上两者的溶剂合物的RET激酶抑制剂。此外，本发明优选涉及以下内容。(23)含有4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或者以上两者的溶剂合物的、且针对选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性曱状腺髓样癌、曱状腺乳头癌、散发性曱状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、曱状旁腺增生及胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病的治疗剂。(24)含有4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或者以上两者的溶剂合物的、且针对曱状腺癌的治疗剂。(25)用于施用于包含突变型RET表达细胞的生物体的、且含有4-(3-氯_4_(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或者以上两者的溶剂合物的药物组合物。(26)以给患者施用有效量的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或者以上两者的溶剂合物为特征的、选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肺瘤症IIB型、家族性曱状腺髓样癌、曱状腺乳头癌、散发性曱状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、曱状旁腺增生及胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病的治疗方法。(27)以给患者施用有效量的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或者以上两者的溶剂合物为特征的、曱状腺癌的治疗方法。(28)以对包含突变型RET表达细胞的生物体施用有效量的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或者以上两者的溶剂合物为特征的、疾病的治疗方法。(29)4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或者以上两者的溶剂合物在针对选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性曱状腺髓样癌、曱状腺乳头癌、散发性曱状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、曱状旁腺增生及胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病的治疗剂的制造中的用途。(30)4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或者以上两者的溶剂合物在针对曱状腺癌的治疗剂的制造中的用途。(31)4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或者以上两者的溶剂合物在用于施用于包含突变型RET表达细胞的生物体的、且含有RET激酶抑制物质的药物组合物的制造中的用途。(32)用于针对选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性甲状腺髓样癌、曱状腺乳头癌、散发性曱状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、曱状旁腺增生及胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病的治疗剂的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或者以上两者的溶剂合物。(33)用于针对曱状腺癌的治疗剂的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或者以上两者的溶剂合物。(34)用于下述药物组合物的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或者以上两者的溶剂合物，所述药物组合物用于施用于包含突变型RET表达细胞的生物体、且含有RET激酶抑制物质。(35)—种以细胞中有无RET突变为指标来预测患者是否对4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉或其药理学可接受的盐、或者以上两者的溶剂合物为高敏感性的方法。(36)分析细胞对于4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰p套啉、或其药理学可接受的盐、或者以上两者的溶剂合物的敏感性的方法，该方法包括测定细胞中有无RET突变。(37)选择对于4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰壹啉、或其药理学可接受的盐、或者以上两者的溶剂合物显示高敏感性的细胞的方法，该方法包括测定细胞中有无RET突变。(38)选择对于4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰壹啉、或其药理学可接受的盐、或者以上两者的溶剂合物显示高敏感性的患者的方法，该方法包括测定细胞中有无RET突变。基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨甲酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或者以上两者的溶剂合物的敏感性、并根据所得结果对患者进行分类的方法。(40)选择作为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或者以上两者的溶剂合物的施用对象的患者的方法，该方法包括测定细胞中有无RET突变、并根据所得测定结果来选择具有突变型RET表达细胞的患者。(41)预测4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或者以上两者的溶剂合物对于患者的治疗效果的方法，该方法包括测定细胞中有无RET突变。(42)为了预测患者对于4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰壹啉、或其药理学可接受的盐、或者以上两者的溶剂合物的敏感性程度，而对该患者来源的细胞中有无RET突变进行测定的方法。(43)含有4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或者以上两者的溶剂合物的RET激酶抑制剂。根据本发明，提供了含有RET激酶抑制物质且针对选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性曱状腺髓样癌、曱状腺乳头癌、散发性曱状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、曱状旁腺增生及胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病的治疗剂、治疗方法、RET激抑制物质。此外，根据本发明，提供了含有RET激酶抑制物质且针对曱状腺癌的治疗剂、治疗方法、RET激酶抑制物质在所述治疗剂的制造中的用途以及用于所述治疗剂的RET激酶抑制物质。而且，根据本发明，提供了下述药物组合物、以将该药物组合物施抑制物质在所述药物组合物的制造中的用途以及用于所述药物组合物的RET激酶抑制物质；其中，所述药物组合物用于施用于包含突变型RET表达细胞的生物体且含有RET激酶抑制物质。此外，根据本发明，提供了RET激酶抑制剂。而且，根据本发明，提供了预测RET激酶抑制物质的效果的方法。更具体地说，RET激酶抑制物质的效果可以通过以细胞中有无RET突变为指标来预测。根据本发明的方法，可以对效果进行预测，而无需给患者施用化合物，因此，能够选择该化合物的效果更令人期待的患者，对患者的QOL有所裨益。图1显示了在培养人曱状腺髓样癌细胞林(TT)的条件下，4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉对于RET激酶和Erkl/2的活性化(以磷酸化为指标)的效果。而且，最左边的泳道是未添加受试物质而对RET激酶和Erkl/2的活性化(以磷酸化为指标)进行测定。图2显示了人曱状腺髓样癌细胞林(TT)皮下移植模型中4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨曱酰喹啉的抗肿瘤效果。图3显示了人曱状腺髓样癌细胞抹(TT)皮下移植模型中、4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉对于肿瘤组织内的RET激酶的效果。(A)显示了以各施用量(IO，30或100mg/kg)口服施用受试物质2小时后对于RET磷酸化的效果，(B)显示了以100mg/kg施用受试物质2、8、12或24小时后对于RET磷酸化的效果。发明的具体实施例方式以下对本发明的实施方式进行说明。以下的实施方式仅为用于说明本发明的示例，并不意味本发明限于这些实施方式。本发明只要不脱离其要旨，可以以各种方式加以实施。而且，本说明书中引用的文献、以及公开公报、专利公报和其它专利文献均并入本说明书作为参考。此外，本说明书中包括作为本申请优先权基础的美国临时申请60/747,570号的公开内容。l.本发明的治疗剂、药物组合物、治疗方法(l)RET在本发明中，RET是指由ret原癌基因(retproto-oncogene)编码的蛋白质，可以列举出例如由SEQIDNO:2(GenBank登录号NMJ)20975)所表示的氨基酸序列或SEQIDNO:4(GenBank登录号NM—020630)所表示的氨基酸序列构成的多肽。SEQIDNO:2所表示的氨基酸序列的长度为1114aa，SEQIDNO:4所表示的氨基酸序列的长度为1072aa。此外，ret原癌基因可以列举出例如由SEQIDNO:l(GenBank登录号NM—020975)所表示的碱基序列中的第1813522位的碱基序列构成的多核苷酸、或者由SEQIDNO:3(GenBank登录号NM—020630)所表示的碱基序列中的第181~3396位的碱基序列构成的多核苷酸。在本发明中，这些RET有时也称为"野生型RET"。(2)突变型RET在本发明中，突变型RET可以列举出下述多肽所述多肽包含因在野生型RET的氨基酸序列例如SEQIDNO:2或4所表示的氨基酸序列中、一个或数个氨基酸发生欠失、取代或增加、或者这些情况的组合而突变成的氨基酸序列，且所述多肽具有RET激酶活性。此外，突变型RET可以优选列举出下述多肽所述多肽包含在野生型RET的氨基酸序列例如SEQIDNO:2或4所表示的氨基酸序列中、一个氨基酸被取代而成的氨基酸序列，且所述多肽具有RET激酶活性。这里，"RET激酶活性"是指RET磷酸化自身或其它蛋白质的酪氨酸残基的活性。突变型RET可以列举出例如包含下述(i)(xix)所表示的序列的多肽。(i)SEQIDNO:2或4所表示的氨基酸序列中、第321位的甘氨酸被其它氨基酸优选精氨酸取代而成的氨基酸序列(JournalofEndocrinologyInvestigation,28，905-909，2005.),(ii)SEQIDNO:2或4所表示的氨基酸序列中、第533位的甘氨酸被其它氨基酸优选半胱氨酸取代而成的氨基酸序列(JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism,88，5438-5443,2003.),(iii)SEQIDNO:2或4所表示的氨基酸序列中、第609位的半胱氨酸被其它氨基酸优选丝氨酸取代而成的氨基酸序列(ClinEndocrinol,63，676-682,2005.)，(iv)SEQIDNO:2或4所表示的氨基酸序列中、第611位的半胱氨酸被其它氨基酸优选丝氨酸、酪氨酸或苯丙氨酸取代而成的氨基酸序列(EuropeanJournalofHumanGenetics,11,364-368,2003.、JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism,86，1104-1109，2001.)，(v)SEQIDNO:2或4所表示的氨基酸序列中、第618位的半胱氨酸被其它氨基酸优选精氨酸、丝氨酸、甘氨酸或苯丙氨酸取代而成的氨基酸序歹'J(AmericanJournalofPathology,168，1262-1275,2006.、JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism,86，1104-1109，2001.)，(vi)SEQIDNO:2或4所表示的氨基酸序列中、第620位的半胱氨酸被其它氨基酸优选精氨酸或丝氨酸取代而成的氨基酸序列(AmericanJournalofPathology,168，1262-1275，2006.、JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism,86，1104-1109,2001.)、(vii)SEQIDNO:2或4所表示的氨基酸序列中、第630位的半胱氨酸被其它氨基酸优选精氨酸或酪氨酸取代而成的氨基酸序列(Thyroid,15，668-671,2005.、BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications,255，587-590,1999.),(viii)SEQIDNO:2或4所表示的氨基酸序列中、第631位的天冬氨酸被其它氨基酸优选酪氨酸、甘氨酸、天冬酰胺或丙氨酸取代而成的氨基酸序歹寸(BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications,255，587-590,1999.)，(ix)SEQIDNO:2或4所表示的氨基酸序列中、第634位的半胱氨酸被其它氨基酸优选精氨酸、甘氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸或色氨酸耳又而成的氨基酉吏序歹寸(BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications,255,587-590，1999.、JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism,86，1104-1109,2001.、BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications,207,1022-1028，1995.)、(x)SEQIDNO:2或4所表示的氨基酸序列中、第691位的甘氨酸被其它氨基酸优选丝氨酸取代而成的氨基酸序列(CancerResearch，66，1177-1180，2006.)，(xi)SEQIDNO:2或4所表示的氨基酸序列中、第768位的谷氨酸被其它氨基酸优选天冬氨酸取代而成的氨基酸序列(ClinicalChemistry,50,522-529，2004.、JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism,86,1104-1109,2001.),(xii)SEQIDNO:2或4所表示的氨基酸序列中、第790位的亮氨酸被其它氨基酸优选苯丙氨酸取代而成的氨基酸序列(JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism,83,770-774，1998.、JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism,86，1104-1109，2001.)，(xiii)SEQIDNO:2或4所表示的氨基酸序列中、第791位的酪氨酸净皮其它氨基酸优选苯丙氨酸取代而成的氨基酸序列(JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism,83,770-774,1998.)，(xiv)SEQIDNO:2或4所表示的氨基酸序列中、第804位的缬氨酸一皮其它氨基酸优选曱石克氨酸取代而成的氨基酸序列(JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism,86，1104-1109，2001.)，(xv)SEQIDNO:2或4所表示的氨基酸序列中、第806位的酪氨酸被其它氨基酸优选半胱氨酸取代而成的氨基酸序列(JapaneseJournalofCancerResearch,90,1-5,1999.)、(xvi)SEQIDNO:2或4所表示的氨基酸序列中、第844位的精氨酸被其它氨基酸优选亮氨酸取代而成的氨基酸序列(ExpClinEndocrinolDiabetes,108,128-132,2000.)，(xvii)SEQIDNO:2或4所表示的氨基酸序列中、第883位的丙氨酸被其它氨基酸优选苯丙氨酸或酪氨酸取代而成的氨基酸序列(EuropeanJournalofEndocrinology,142,573-575，2000.、JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism,89，5823-5827，2004.)，(xviii)SEQIDNO:2或4所表示的氨基酸序列中、第891位的丝氨酸被其它氨基酸优选丙氨酸取代而成的氨基酸序列(JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism,89，4142-4145，2004.)，(xix)SEQIDNO:2或4所表示的氨基酸序列中、第918位的曱硫氨酸被其它氨基酸优选苏氨酸取代而成的氨基酸序歹'J(ClinicalCancerResearch,8，457-463，2002.)。此外，突变型RET可以列举出下述多肽，所述多肽在SEQIDNO:2或4的氨基酸序列中包含至少一种上述(i)(xix)所示的取代，即包含密码子321、533、609、611、618、620、630、631、634、691、768、7卯、791、804、806、844、883、891及918的氨基酸中的至少一种氨基酸被取代成其它氨基酸而成的突变部位。例如包含下述氨基酸序列的多肽包含在突变型RET中，所述氨基酸序列含有SEQIDNO:2所表示的氨基酸序列中第804位的缬氨酸被其它氨基酸取代而成的突变部位、以及第806位的酪氨酸被其它氨基酸取代而成的突变部位。这里，对于突变型RET中所包含的上述(i)(xix)所示取代的个数以及组合没有特殊限制。在本发明中，突变型RET优选为包含上述(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(ix)、(xi)、(xii)、(xiii)、(xiv)、(xviii)或(xix)所表示的序列的多肽，更优选为包含(ix)或(xix)所表示的序列的多肽。而且，本说明书中，有些情况下，氨基酸的字母符号通常采用三字母或单字母。此外，有些情况下，示于数字前的字母表示取代前的氨基酸的单文字符号，示于数字后的字母表示取代后的氨基酸的单字母符号，数字表示该氨基酸在氨基酸序列中的存在位置。例如，如上述(xix)所示，有些情况下，当第918位的曱硫氨酸被苏氨酸取代时，表示为"M918T"。此外，有些情况下，紧跟密码子的数字表示氨基酸在氨基酸序列中的存在位置。例如，"密码子918的氨基酸"表示氨基酸序列中第918位的氨基酸。此外，在本发明中，突变型RET可以列举出由下述基因编码、且具有RET激酶活性的多肽，所述基因是编码野生型RET的基因(以下，也称"RET基因")与其它基因之间发生重排而得的基因。此外，在本发明中，突变型RET可以列举出例如由下述多核苷酸编码、且具有RET激酶活性的多肽，所述多核苷酸是在由SEQIDNO:1或3的碱基序列构成的多核苷酸中、一部分多核苷酸与其它基因之间发生重排而得的多核苷酸。而且，在本发明中，突变型RET可以列举出例如由下述多核苷酸编码、且具有RET激酶活性的多肽，所述多核香酸是由SEQIDNO:1的第1813522位碱基序列构成的多核苷酸、或者由SEQIDNO:3的1813396位石威基序列构成的多核苷酸与其它基因之间发生重排而得的多核苷酸。这里，"基因重排"是指基因之间发生重组，其结果是产生新基因。突变型RET可以列举出例如下述(i)(xi)的多肽。下述(i)(xi)的多肽中基因重排的方式记载于括号内的各文献中。(i)由RET基因与H4(也称CCDC6(coiled-coildomaincontaining6)或D10S170，GenBank登录号NM—005436)基因重排而成的基因(也称"RET/PTCl，，)编码的多肽(EuropeanJournalofCancer,41,816-821,2005.、Cell,60，557-563，1990.)，(ii)由RET基因与RIa(也称PRKARlA(cAMP隱dependentregulatorytypeIalpha),GenBank登录号NM_212471)基因重排而成的基因(也称"RET/PTC2，，)编码的多肽(EurJEndocrinology,147,741-745,2002.),(iii)由RET基因与ELE1(也称NCOA4(nuclearreceptorcoactivator4)或RFG，GenBank登录号NM—005437)基因重排而成的基因(也称"RET/PTC3")编码的多肽(EuropeanJournalofCancer,41，816-821,2005.),(iv)由RET基因与ELE1(也称NCOA4(nuclearreceptorcoactivator4)或RFG，GenBank登录号NMJ)05437)基因重排而成的基因(也称"RET/PTC4")编码的多肽(Oncogene，13,1093-1097，1996.)，(v)由RET基因与RFG5(也称GOLGA5、golgin-84，GenBank登录号NM—005113)基因重排而成的基因("RET/PTC5")编码的多肽(CancerResearch,58，198-203，1998.),(vi)由RET基因与hTIF(也称TRIM24(tripartitemotif-containing24)或PTC6，GenBank登录号NMJ)03852)基因重排而成的基因(也称"RET/PTC6")编码的多肽(Oncogene，18,4388-4393,1999.)、(vii)由RET基因与RFG7(也称TRIM33(tripartitemotif-containing33)、PTC7，GenBank登录号NM—(B3020)基因重排而成的基因(也称"RET/PTC7")编码的多肽(CancerResearch,60，2786-2789，2000.)，(viii)由RET基因与起动蛋白(kinectin)(也称KTNl(kinectin1)，GenBank登录号NM—182926)基因重排而成的基因(也称"RET/PTC8")编码的多肽(CancerResearch,60，7028-7032,2000.、CancerResearch,60，2786-2789，2000.),(ix)由RET基因与ELKS(也称RAB6IP2或RAB6interactingprotein2，GenBank登录号NM—178037)基因重排而成的基因(也称"RET/ELKS")编码的多肽(GenesChromosomesCancer,25，97-103,1999.)，(x)由RET基因与PCM-1(也称PCM1或pericentriolarmaterial1,GenBank登录号NM—006197)基因重排而成的基因(也称"RET/PCM-l")编码的多肽(Oncogene，19，4236-4242,2000.)。(xi)由RET基因与RFP(也称retfingerprotein,GenBank登录号NM—006510)基因重排而成的基因(也称"RFP-RET")编码的多肽(Endocrinology,145,5448-5451,2004.)。RET突变的有无，可以通过分析RET基因序列或RET基因的转录产物即mRNA的序列来考察。序列的分析方法可以列举出例如双脱氧核苷酸链终止法(Sangeretal.(1977)Proc.Natl.Acad.Sci.USA74:5463)等。可以利用合适的DNA测序仪对序列进行分析。此外，RET突变的有无可以采用例如原位(insitu)杂交、Northern杂交分析、DNA微阵列、RT-PCR、SSCP-PCR(SingIe-StrandConformationPolymorphism-PCR)等方法来分析。这些方法可以按照常规进行(ClinicalCancerResearch,8,457-463，2002.)。而且，RET突变的有无可以采用例如免疫化学方法(例如、免疫组织化学方法、免疫沉淀法、western印迹、流式细胞术、ELISA、RIA等)来分析。这些方法可以按照常规进行。为了采用PCR来分析突变型RET的有无，可以按照常规来设计引物序歹'j。引物序歹'J例i口可以4吏用PrimerExpression(Perkin-ElmerAppliedBiosystems)来设计。此外，为了采用PCR分析突变型RET的有无，可以使用例如表l中的引物。例如，为了对RET/PTC1进行分析，可以将由SEQIDNO:5及6的序列构成的多核苷酸作为引物。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>表1示出了针对作为分析对象的突变型RET的引物的例子。以下示出SEQIDNO:520的碱基序列SEQIDNOSEQIDNOSEQIDNOSEQIDNOSEQIDNOSEQIDNOSEQIDNOSEQIDNOSEQIDNOSEQIDNOSEQIDNOSEQIDNOSEQIDNOSEQIDNOSEQIDNOSEQIDNO5ATTGTCATCTCGCCGTTC6TGCTTCAGGACGTTGAAC7TATCGCAGGAGAGACTGTGAT8TGGAGAAGAGAGGCTGTATC9CGTTGCCTTGACTTTTC10TGCCCCTTCAGTGTTCCTACT11CTTGATAACACTGGCAGGTT12GAGGCGTTCTCTTTCAGCAT13TGGAAGAACTTCGGCATGAG14GAATTCACAGCCACCAAGTG15CTACTTAGCTTTCCAAGTGG16GGGACAGACACCTTTGGAAATA17GTTGAAGGAGTCCTTGACTG18CTTTCAGCATCTTCACGG19AGTGAAGTTTCTACCATCC20GGCGTTCTCTTTCAGCATCT(3)表达突变型RET的细胞(突变型RET表达细胞)在本发明中，突变型RET表达细胞优选为多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性曱状腺髓样癌、曱状腺乳头癌、散发性曱状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、曱状旁腺增生及胃肠道粘膜神经瘤的细胞。此外，在本发明中，突变型RET表达细胞优选为曱状腺癌的细月包。(4)本发明的RET激酶抑制物质在本说明书中，"卣素原子"指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。作为"卣素原子，，的优选例子，可以列举出氟原子、氯原子。在本说明书中、"C,.6烷基"是指碳原子数为1~6个的直链状或支链状烷基，作为具体的例子，可以列举出曱基、乙基、l-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基)、2-曱基-l-丙基(异丁基)、2-曱基-2-丙基(叔丁基)、l-丁基(正丁基)、2-丁基(仲丁基)、l-戊基、2-戊基、3-戊基、2-曱基-l-丁基、3-曱基-l-丁基、2-曱基-2-丁基、3-曱基-2-丁基、2，2-二曱基-1-丙基、l-己基、2-己基、3-己基、2-曱基-l-戊基、3-曱基-l-戊基、4-曱基-1-戊基、2-曱基-2-戊基、3-曱基-2-戊基、4-曱基-2-戊基、2-曱基-3-戊基、3-曱基-3-戊基、2,3-二曱基-l-丁基、3,3-二曱基-1-丁基、2,2-二曱基-1-丁基、2-乙基-l-丁基、3,3-二曱基-2-丁基、2,3-二曱基-2-丁基等。作为"Cw烷基"的优选例，可以列举出曱基、乙基、l-丙基、2-丙基、2-甲基-l-丙基、2-曱基-2-丙基、l-丁基、2-丁基。在本说明书中，"C,.6亚烷基"是指在上述定义的"C,-6烷基"中再去掉任意1个氢原子而衍生出的二价基团，作为具体的例子，可以列举出亚曱基、1，2-亚乙基、l，l-亚乙基、1，3-亚丙基、四亚曱基、五亚曱基、六亚曱基等。在本说明书中，"<:2.6烯基"是指具有i个双键的、碳原子数为26个的直链状或支链状烯基，作为具体的例子，可以列举出乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基、己烯基等。在本说明书中，"<:2.6炔基"是指具有1个三键的、碳原子数为26个的直链状或支链状炔基，作为具体的例子，可以列举出乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基等。在本说明书中，"Q-8环烷基"是指碳原子数为38个的单环或二环饱和脂肪族烃基，作为具体的例子，可以列举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.1.0]戊基、双环[3.1.0]己基、双环[2丄1]己基、双环[4丄0]庚基、双环[2.2.1]庚基(降水片烷基)、双环[3.3.0]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基等。'作为"C3-8环烷基"的优选例，可以列举出环丙基、环丁基、环戊基。在本说明书中，"Q-n)芳基"是指碳原子数为610个的芳香性环烃基，作为具体的例子，可以列举出苯基、l-萘基、2-萘基、茚基、奧基等。作为"(:6-1()芳基"的优选例，可以列举出苯基。在本说明书中，"杂原子"是指氮原子、氧原子或硫原子。在本说明书中，"5~10员杂芳基"是指成环原子数为5~10个、且成环原子中包含15个杂原子的芳香性环基，作为具体的例子，可以列举出呋喃基、漆吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋咱基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、嘌呤基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、会喔啉基、。普啉基、喹唑啉基、酞。秦基、咪哇并P比咬基、咪唑P塞唑基、咪唑噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异。引咮基、口引哇基、P比咯并P比咬基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吡啶并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、噻吩并呋喃基等。作为"510员杂芳基"的优选例，可以列举出^^喃基、塞吩基、吡咯基、咪唑基、口塞唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、异噢唑基、吡啶基、嘧啶基。在本说明书中、"310员非芳香族杂环基"是指满足下述条件的非芳香性环基(a)成环原子数为3~10个(b)成环原子中包含1~2个杂原子(c)环中任选包含12个双键(d)环中任选包含13个羰基、亚磺酰基或磺酰基(e)单环或二环，当成环原子中含有氮原子时，氮原子上也可以有半键(結合手)。作为具体的例子，可以列举出氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环辛烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、吗啉基、硫代吗啉基、l，l-二氧代硫代吗啉基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、二氧杂环己烷基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基等。作为"310员非芳香族杂环基"优选例，可以列举出氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基。在本说明书中，"d.6烷氧基"是指在上述定义的"C^烷基"的末端键合氧原子后所成的基团，作为具体的例子，可以列举出曱氧基、乙氧基、l-丙氧基(正丙氧基)、2-丙氧基(异丙氧基)、2-曱基-l-丙氧基(异丁氧基)、2-甲基-2-丙氧基(叔丁氧基)、l-丁氧基(正丁氧基)、2-丁氧基(仲丁氧基)、1-戊基氧基、2-戊基氧基、3-戊基氧基、2-曱基-l-丁氧基、3-曱基-l-丁氧基、682-曱基-2-丁氧基、3-曱基-2-丁氧基、2，2-二曱基-1-丙氧基、l-己基氧基、2-己基氧基、3-己基氧基、2-曱基-l-戊基氧基、3-曱基-l-戊基氧基、4-曱基-1-戊基氧基、2-曱基-2-戊基氧基、3-曱基-2-戊基氧基、4-曱基-2-戊基氧基、2_甲基_3_戊基氧基、3-曱基-3-戊基氧基、2,3-二曱基-1-丁氧基、3,3-二曱基-l-丁氧基、2,2-二曱基-1-丁氧基、2-乙基-l-丁氧基、3,3-二曱基-2-丁氧基、2,3-二曱基-2-丁氧基等。作为"d—6烷氧基"的优选例，可以列举出曱氧基、乙氧基、l-丙氧基、2-丙氧基、2-曱基-l-丙氧基、2-曱基-2-丙氧基、l-丁氧基、2-丁氧基。在本说明书中，"CN6烷硫基"是指在上述定义的"d.6烷基"的末端键合硫原子后所成的基团，作为具体的例子，可以列举出曱基硫基、乙基硫基、l-丙基硫基(正丙基硫基)、2-丙基硫基(异丙基碌u基)、2-曱基-l-丙基石克基(异丁基硫基)、2-曱基-2-丙基硫基(叔丁基硫基)、l-丁基硫基(正丁基硫基)、2-丁基硫基(仲丁基疏基)、l-戊基硫基、2-戊基硫基、3-戊基硫基、2-曱基-1-丁基硫基、3-曱基-l-丁基硫基、2-曱基-2-丁基硫基、3-曱基-2-丁基硫基、2,2-二曱基-1-丙基硫基、l-己基硫基、2-己基硫基、3-己基硫基、2-曱基-1-戊基硫基、3-曱基-l-戊基硫基、4-曱基-l-戊基硫基、2-曱基-2-戊基硫基、3-曱基-2-戊基硫基、4-曱基-2-戊基硫基、2-曱基-3-戊基硫基、3-曱基-3-戊基硫基、2，3-二曱基-1-丁基硫基、3,3-二曱基-1-丁基硫基、2，2-二曱基-1-丁基硫基、2-乙基-l-丁基硫基、3,3-二曱基-2-丁基硫基、2，3-二曱基-2-丁基硫基等。作为"d-6烷硫基"的优选例，可以列举出曱基硫基、乙基硫基、1-丙基硫基(正丙基硫基)、2-丙基疏基(异丙基硫基)、2-曱基-l-丙基硫基(异丁基硫基)、2-曱基-2-丙基硫基(叔丁基硫基)、l-丁基硫基(正丁基硫基)、2-丁基硫基(仲丁基硫基)。在本说明书中，"C3.8环烷氧基"是指在上述定义的"C^环烷基"的末端键合氧原子后所成的基团，作为具体的例子，可以列举出环丙氧基、环丁氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基、环辛基氧基、双环[2丄0]戊基氧基、双环[3丄0]己基氧基、双环[2.1.1]己基氧基、双环[4.1.0]庚基氧基、双环[2.2.1]庚基氧基(降冰片烷基氧基)、双环[3.3.0]辛基氧基、双环[3.2.1]辛基氧基、双环[2.2.2]辛基氧基等。作为"C3-8环烷氧基，，的优选例，可以列举出环丙氧基、环丁氧基、环戊基氧基。在本说明书中，"单C^6烷基氨基"是指将氨基中的1个氢原子用上述定义的"C,-6烷基"取代后而成的基团，作为具体的例子，可以列举出曱基氨基、乙基氨基、l-丙基氨基(正丙基氨基)、2-丙基氨基(异丙基氨基)、2-曱基-l-丙基氨基(异丁基氨基)、2-曱基-2-丙基氨基(叔丁基氨基)、l-丁基氨基(正丁基氨基)、2-丁基氨基(仲丁基氨基)、l-戊基氨基、2-戊基氨基、3-戊基氨基、2-曱基-l-丁基氨基、3-曱基-l-丁基氨基、2-曱基-2-丁基氨基、3-曱基-2-丁基氨基、2,2-二曱基-1-丙基氨基、l-己基氨基、2-己基氨基、3-己基氨基、2-曱基-l-戊基氨基、3-曱基-l-戊基氨基、4-曱基-l-戊基氨基、2-曱基-2-戊基氨基、3-曱基-2-戊基氨基、4-曱基-2-戊基氨基、2-曱基-3-戊基氨基、3-曱基-3-戊基氨基、2,3-二曱基-1-丁基氨基、3,3-二曱基-1-丁基氨基、2，2-二曱基-l-丁基氨基、2-乙基-l-丁基氨基、3，3-二曱基-2-丁基氨基、2,3-二曱基-2-丁基氨基等。在本说明书中，"二C,-6烷基氨基"是指将氨基中的2个氢原子分别用相同或不同的上述定义的"CV6烷基"取代后而成的基团，作为具体的例子，可以列举出N,N-二曱基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二-正丙基氨基、N，N-二-异丙基氨基、N，N-二-正丁基氨基、N，N-二-异丁基氨基、N，N-二-仲丁基氨基、N，N-二-叔丁基氨基、N-乙基-N-曱基氨基、N-正丙基-N-曱基氨基、N-异丙基-N-曱基氨基、N-正丁基-N-曱基氨基、N-异丁基-N-曱基氨基、N-仲丁基-N-曱基氨基、N-叔丁基-N-曱基氨基等。在本说明书中，"C2.7酰基"是指键合有上述定义的"Cb6烷基"的羰基，作为具体的例子，可以列举出例如乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三曱基乙酰基等。在本说明书中，"C2_7烷氧基羰基"是指键合有上述定义的"d-6烷氧基"的羰基，作为具体的例子，可以列举出例如曱氧基羰基、乙氧基羰基、1-丙基氧羰基、2-丙基氧羰基、2-曱基-2-丙氧基羰基等。在本说明书中，"任选具有取代基的，，是指"任选在可取代的部位上以任意组合的形式具有1个或数个取代基，，，作为取代基的具体例子，可以列举出例如卣素原子、羟基、巯基、硝基、氰基、曱酰基、羧基、氨基、曱硅烷基、曱磺酰基、Cw烷基、<:2.6烯基、<:2.6炔基、<:3.8环烷基、<:6.1()芳基、510员杂芳基、310员非芳香族杂环基、C!-6烷氧基、d-6烷錄o基、<:3_8环烷氧基、单CL6烷基氨基、二C"6烷基氨基、C^酰基或Cw烷氧基羰基等。这里，C^烷基、(32.6烯基、<:2.6炔基、Q.s环烷基、C6-u)芳基、5~10员杂芳基、3~10员非芳香族杂环基、Cw烷氧基、CL6烷硫基、C3—8环烷氧基、单C,，6烷基氨基、二Cw烷基氨基、C2.7酰基以及C2.7烷氧基羰基彼此独立，任选具有选自下迷取代基群中的1~3个基团。<取代基群>卤素原子、羟基、巯基、硝基、氰基、c卜6烷基、<:3.8环烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、Cw。芳基、510员杂芳基、310员非芳香族杂环基、C,-6烷氧基以及C,_6烷石克基。在本发明中，RET激酶抑制物质可以列举出例如下面的通式(I)所表示的化合物通式(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>R1为用式-V'-V、V、式中，V1表示任选具有取代基的Cw亚烷基；V2表示单键、氧原子、硫原子、羰基、亚磺酰基、磺酰基、式-CONR、表示的基团、式-S02NR、表示的基团、式-NI^S02-表示的基团、式-NRtO-表示的基团或式-NR、表示的基团(式中，W表示氢原子、任选具有取代基的Cw烷基或任选具有取代基的(:3-8环烷基)；V表示氢原子、任选具有取代基的d—6烷基、任选具有取代基的(:2-6烯基、任选具有取代基的C^炔基、任选具有取代基的C3—8环烷基、任选具有取代基的C6-U)芳基、任选具有取代基的5~10员杂芳基或任选具有取代基的310员非芳香族杂环基)表示的基团。作为W的优选例，可以列举出Q-6烷基。而且，该情况下，RM壬选具有选自任选具有Cw烷基的310员非芳香族杂环基、羟基、Cw烷氧基、氨基、单C^烷基氨基及二d-6烷基氨基中的取代基。作为R'的更优选例，可以列举出曱基或式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>(式中，R"表示曱基；R"表示氢原子或羟基；R"表示曱氧基、乙氧基、l-吡咯烷基、l-哌啶基、4-吗啉基、二曱基氨基或二乙基氨基)中的任何一个所表示的基团。作为R'的更优选例，可以列举出曱基或2-甲氧基乙基。W为氰基、任选具有取代基的C，—6烷氧基、羧基、任选具有取代基的C2-7烷氧基羰基或式-CONVa'Va、式中，V^表示氢原子、任选具有取代基的C"6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2，6炔基、任选具有取代基的<:3.8环烷基、任选具有取代基的<:6.1()芳基、任选具有取代基的510员杂芳基或任选具有取代基的310员非芳香族杂环基；V^表示氢原子、任选具有取代基的C,—6烷基、任选具有取代基的C2—6烯基、任选具有取代基的Cw炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的(:6.1()芳基、任选具有取代基的5~10员杂芳基、任选具有取代基的310员非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的d-6烷氧基或任选具有取代基的c3_8环烷氧基)表示的基团。作为W的优选例，可以列举出氰基或式-CONVa"vau(式中，V"以和Val2同前述定义)表示的基团。作为R2的更优选例，可以列举出氰基或式-CONHV^(式中，Val6表示氢原子、Cw烷基、(33.8环烷基、Cw烷氧基或(33.8环烷氧基，而且Val6任选具有选自卤素原子、氰基、羟基及Q-6烷氧基中的取代基)表示的基团。作为R"的更优选例，可以列举出式-CONHVa"(式中，Va"表示氢原子、Cw烷基或d—6烷氧基)表示的基团。作为W的最优选例，可以列举出式-CONHV^(式中，V"s表示氢原子、甲基或曱氧基)表示的基团。(式中，117和118彼此独立，表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、任选具有取代基的C,-6烷基、任选具有取代基的C3，8环烷基、任选具有取代(iii)Y'Y'为式基的d—6烷氧基、任选具有取代基的d-6烷硫基、曱酰基、任选具有取代基的C2.7酰基、任选具有取代基的C2.7烷氧基羰基或式-CONVd"(式中，和V"彼此独立，表示氢原子或任选具有取代基的d-6烷基)表示的基团；W'和W"皮此独立，表示任选具有取代基的碳原子或氮原子)表示的基团。作为Y'的优选例，可以列举出式R71(式中，R"表示氢原子或卤素原子)表示的基团。(iv)R3和R4W和R"皮此独立，表示氢原子、任选具有取代基的C,-6烷基、任选具有取代基的C^烯基、任选具有取代基的C^炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的02.7酰基或任选具有取代基的C^烷氧基羰基。作为R^和R"的优选例，可以列举出氢原子。(v)R5RS表示氢原子、任选具有取代基的C,-6烷基、任选具有取代基的C2—6烯基、任选具有取代基的Q-6炔基、任选具有取代基的C^环烷基、任选具有取代基的Cwo芳基、任选具有取代基的510员杂芳基、任选具有取代基的310员非芳香族杂环基。作为RS的优选例，可以列举出氢原子、任选具有取代基的C^烷基、任选具有取代基的Cw烯基、任选具有取代基的Q-6炔基、任选具有取代基的<:3.8环烷基、任选具有取代基的C^。芳基、任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基。作为RS的更优选例，可以列举出氢原子、d—6烷基、Q-s环烷基或C6.1()芳基(而且，RS任选具有选自囟素原子和曱磺酰基中的至少一种取代基)。作为RS的更优选例，可以列举出曱基、乙基或环丙基。此外，作为通式(I)所表示的化合物的优选例，可以列举出^^4-(6-氰基-7-(2-曱氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)^，-(4-氟苯基)脲、73N-P-氯4-((6-氰基々-((l-曱基-4-哌啶，)曱氧基)-4-喹啉基)氧)苯基)-1^，-环丙基脲、N-(4-((6-氰基-7-(((2R)-3-(二乙基氨基)-2-羟基丙基)氧)-4-喹啉基)氧)苯基)-N，-(4-氟苯基)脲、N-(4-((6-氰基-7-(((2R)-2-羟基-3-(l-吡咯烷基)丙基)氧)-4-喹啉基)氧)苯基)-N'-(4-氟苯基)脲、4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-曱氧基乙氧基)-6-氨曱酰会啉、N6-环丙基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰壹啉、N6-(2-曱氧基乙基)-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰壹啉、N6-(2-氟乙基)-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰p全啉、N6-曱氧基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰p奎啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨曱酰p奎啉、N6-乙基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰唾啉、4-(3-氟-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-曱氧基乙氧基)-6-氨曱酰p奎淋、4-(3_氯_4_(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-羟基乙氧基)-6-氨曱酰喹4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-((28)-2,3-二羟基丙基)氧-6-氨曱酰喹啉、4_(3_氯_4-(曱基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-曱氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰p奎啉、4_(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-6-氨曱酰查啉、4_(4-((环丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-(2-曱氧基乙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N-(2-氟-4-((6-氨基曱酰基-7-曱氧基-4-喹啉基)氧)苯基)-N，-环丙基脲、N6-(2-羟基乙基)-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4_(3_氯—4-(1-丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-((^-2-氟-环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-(2-曱氧基乙氧基)-6-氨曱酰。奎啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨曱酰p套啉、4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-(4-吗啉基)乙氧基)-6-氨曱酰会啉、4-(3-氯-4-(2-氟乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-(pR)四氢J-呋喃基曱基M-(3-氯4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氟-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羟基-3-(l-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨基-2-羟基丙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨基-2-羟基丙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((211)-2-羟基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羟基-3-(l-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((1-曱基-4-哌啶々)曱氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((l-曱基-4-哌啶々)曱氧基)-6-氨曱酰喹啉、N-(4-(6-氰基-7-(2-曱氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N，-环丙基脲、N-(4-(6-氰基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N，-(3-(曱基磺酰基)苯基)脲、4-(4-((环丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氟-4-((2-氟乙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-(2-乙氧基乙基)-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(4-(3-乙基脲基)-3-氟-苯氧基)-7-曱氧基喹啉-6-羧酸(2-氰基乙基)酰胺以及N—(4-(6-(2-氰基乙基)氨基曱酰基-7-曱氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N，-环丙基脲。而且，作为通式(I)所表示的化合物的更优选例，可以列举出4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-曱氧基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰壹啉、4-(3-氯-4-(曱基氨基羰基)氨基笨氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉以及N6-曱氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰p奎淋。此外，作为通式(I)所表示的化合物的更优选例，可以列举出4-(3-氯—4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉(参见式(II))。作为RET激酶抑制物质的最优选例，可以列举出4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨曱酰喹啉的曱磺酸盐。通式(I)所表示的化合物可以采用已知方法制造，例如可以根据国际公开第02/32872号小册子(WO02/32872)以及国际公开第2005/063713号小册子(wc^oos/o^":3)中描述的方法来制造。此外，在本发明中，RET激酶抑制物质可以列举出例如5-(5-氟-2-氧代-l,2-二氢p引哚-3-亚基曱基)-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(以下也称"SU11248",ClinicalCancerResearch,9，327-337，2003、JournalofMedicinalChemistry.,46:1116-9，2003.、WOO1/060814)(参见式(ni))、N-(2-氯-4-[(6，7-二曱氧基-4-喹淋基)氧]苯基)-N，-(5-曱基-3-异噁唑)脲(以下也称"KRN951"，WO02/088110)(参见式(IV))、4-[(4-氟-2-曱基吲哚-5-基)氧]-6-曱氧基-7-[3-(吡咯烷-l-基)丙氧基]喹唑啉(以下，也称"AZD2171"，CancerResearch.65:4389-400，2005、WO00/47212)(参见式(V))、H等等。SU11248、KRN951和AZD2171可以采用已知方法制造，例如可以才艮据上述每个文献中描述的方法来制造。在本发明中，有些情况下，RET激酶抑制物质与酸或i威形成药理学可接受的盐。本发明的上述RET激酶抑制物质还包含这些药理学可接受的盐。作为与酸形成的盐可以列举出例如与盐酸盐、氬溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等形成的无机酸盐以及与曱酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、安息香酸、曱磺酸、苯磺酸、对曱苯磺酸酸、三氟乙酸等形成的有机酸盐等。此外，作为与碱形成的盐，可以列举出钠盐、钾盐等碱金属盐，4丐盐、镁盐等碱土金属盐，三曱基胺、三乙基胺、吡啶、曱基吡啶、二环己基胺、N，N，-二苄基亚乙基二胺、精氨酸、赖氨酸等有机碱盐，氨盐等。此外，在本发明中，当存在这些化合物的溶剂合物及光学异性体时，RET激酶抑制物质包括它们的溶剂合物及光学异性体。溶剂合物可以列举出例如水合物、非水合物等，优选可以列举出水合物。溶剂可以列举出例如水、醇(例如、曱醇、乙醇、正丙醇)、二曱基曱酰胺等。而且，在本发明中，RET激酶抑制物质可以是晶体也可以是非晶体，此外，当存在晶体同质多晶时，可以是它们之中任意一种晶形的单一物纯品，也可以是这些晶形的混合物。此外，在本发明中，RET激酶抑制物质还包括在生物体内受到氧化、还原、水解、结合(抱合)等代谢的RET激酶抑制物质。此外，在本发明中，RET激酶抑制物质还包括在生物体内受到氧化、还原、水解等代谢、生成RET激酶抑制物质的化合物。而且，本发明的RET激酶抑制物质具有抑制RET激酶活性的活性(也称"RET激酶抑制活性)。本发明的RET激酶抑制物质只要具有抑制RET的激酶活性的作用即可，对其抑制程度没有限制。RET激酶抑制物质的RET78激酶抑制活性的测定方法可以列举出例如无细胞(Cellfree)激酶试验、western印迹、细胞增殖试验、生存试验等。细胞增殖试验可以列举出例如氚胸苷(卜！J于々厶于$-y)摄入法、MTT法、XTT法(cellcountingkit-8(同仁化学公司))、阿拉玛蓝(7，7—:/^一)法、中性红法、BrdU法、Ki67染色法、PCNA染色法等。生存试验可以列举出例如TUNNEL染色法、Caspase-3切割检测法、PARP切割检测法等。这些方法可以按常规进行(Blood.2005,105，2941-2948.,MolecularCancerTherapeutics.2005，4，787-798.)。以下，描述RET激酶抑制活性测定方法的一个例子。RET激酶抑制活性可以通过无细胞激酶试验来测定。RET可以按常规通过基因工程方法来制备。例如，采用杆状病毒表达系统(BaculovirusExpressionSystem)方法，可以使昆虫细胞(草地夜蛾(S/w"tfo//e"/rMgz>e^/a)9(Sf9))以人重组体GST融合蛋白质、人重组体组氨酸标签融合蛋白质等的形式来表达。此外，表达出的重组体蛋白质可以采用亲合柱层析(例如、GSH-琼脂糖(SIGMA公司制)或Ni-NTH-琼脂糖(QIAGEN公司制)等)进行纯化。蛋白质的纯度以及鉴定可以采用SDS-PAGE、银染色以及使用针对RET的特异抗体的western印迹来确认。无细胞激酶试验可以如下述地进行。首先，可以在板(例如、96孔、384孔等)的各孔中依次添加标准反应液20|il、ATP溶液5|il、受试物质5(il、含RET重组体蛋白质50ng的溶液lO(il以及含生物素化修饰Poly(Glu,Tyr)4:,125ng的溶液10|il的混合溶液。该激酶反应液50pl中可以含有60mMHEPES-NaOH(pH7.5)、3mMMgCl2、3mMMnCl2、3fiM原石凡酸钠、1.2mMDTT、50)ig/mlPEG20000、lpMATP等。此时，ATP可以使用[y-"P]-ATP、[y-33P]-ATP等放射性同位素标i己的ATP。将反应液温育一定时间后，可以添加2%(v/v)H3P04溶液50^1来终止反应。可以适宜地对各孔进行清洗操作。通过测定ATP摄入量，可以评价RET激酶抑制活性。当使用上述放射性同位素标记ATP时，ATP的摄入量可以通过用闪烁计数器测定板上捕捉的放射活性来评价。79通过上述方法，可以评价化合物的RET激酶抑制活性。(5)治疗剂、药物组合物、治疗方法
技术领域：
：本发明的治疗剂是含有RET激酶抑制物质、且针对选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性曱状腺髓样癌、曱状腺乳头癌、散发性曱状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、曱状旁腺增生及胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病的治疗剂。此外，本发明的治疗剂是含有RET激酶抑制物质、且针对曱状腺癌的治疗剂。本发明的治疗剂优选用于包含突变型RET表达细胞的疾病。乳动物(例如人、大鼠、兔、羊、猪、牛、猫、狗、猴等)。此外，本发明的药物组合物是用于施用于包含突变型RET表达细胞的生物体的、含有RET激酶抑制物质的药物组合物。本发明的药物组合物可以作为针对以表达突变型RET为特征的疾病的治疗剂使用。作为以表达突变型RET为特征的疾病，可以列举出例如多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性曱状腺髓样癌、曱状腺癌、曱状腺乳头癌、散发性曱状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、曱状旁腺增生、胃肠道粘膜神经瘤等。本发明的药物组合物可以施用于生物体，即哺乳动物(例如人、大鼠、兔、羊、猪、牛、猫、狗、猴等)。在本发明中，该生物体为包含突变型RET表达细胞的生物体。在本发明中，治疗剂包括预后改善剂以及复发预防剂等。当为癌或肿瘤的治疗剂时，治疗剂还包括抗肿瘤剂以及癌转移移抑制剂等。治疗的效果可以通过放射线照片、CT等的观察结果、活检的病理组织诊断来确认，或者通过疾病标志物的值来确认。当使用本发明的治疗剂或药物组合物时，RET激酶抑制物质的施用量因症状程度、患者年龄、性别、体重、敏感性差异、施用方法、施用时期、施用间隔、药物制剂的性质、调剂、种类、有效成分的种类等而异，并非特殊限制，但通常成人(体重60Kg)每日为0.1~1000mg、优选0.5100mg、更优选130mg，这些通常1日分13次施用。含有本发明的RET激酶抑制物质作为有效成分的治疗剂或药物组合物可以直接使用，通常，可以使用混合了适当添加剂的制剂化后的制品。作为上述添加剂，可以列举出一般在药物中使用的赋形剂、粘合剂、滑润剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、乳化剂、表面活性剂、增溶剂、悬助剂、等渗剂、緩沖剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂等，根据需要，它们可以适宜地组合使用。以下举出上述添加剂的例子。赋形剂乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨醇、淀粉、a化淀粉、糊精、结晶纤维素、轻质无水硅酸、硅酸铝、硅酸钓、偏硅酸铝酸镁、磷酸氬4丐粘合剂例如聚乙烯醇、曱基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、紫胶、羟基丙基曱基纤维素、羟基丙基纤维素、羧曱基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇滑润剂硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马酸硬脂基钠、滑石、聚乙二醇、胶体二氧化硅崩解剂结晶纤维素、琼脂、明胶、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、低取代度羟基丙基纤维素、羧基曱基纤维素、羧基曱基纤维素钙、交联羧曱基纤维素钠、羧基曱基淀粉、羧基曱基淀粉钠着色剂氧化铁、黄色氧化铁、肌苷、焦糖、P-胡萝卜素、氧化钛、滑石、磷酸核黄素钠、黄色铝色淀等允许在药品中添加的着色剂矫味剂可可粉、薄荷脑、芳香粉、薄荷油、龙脑、桂皮粉乳化剂或表面活性剂硬脂酰三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、十二烷基氨基丙酸、卵磷脂、单硬脂酸甘油、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯增溶剂聚乙二醇、丙二醇、苯曱酸苯曱酯、乙醇、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、聚山梨酯80、烟酰胺悬助剂除所述表面活性剂之外，例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、曱基纤维素、羟基曱基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素等亲水性高分子等渗剂葡萄糖、氯化钠、甘露醇、山梨醇緩冲剂磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等的緩沖液防腐剂尼泊金曱酯、尼泊金丙酯、三氯叔丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸抗氧化剂硫酸盐、抗坏血酸、a-生育酚稳定剂一般用于药物的吸收促进剂一般用于药物的此外，根据需要，还可以配合维生素类、氨基酸等成分。此外，作为上述制剂，可以列举出片剂、散剂、颗粒剂、细粒剂、胶嚢剂、糖浆剂、含片剂、吸入剂等口服剂；栓剂、软膏剂、眼软膏剂、带剂(于-/剂)、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、罨剂、洗剂等外用剂或注射剂。上述口服剂可以与上述添加剂适宜组合而制剂化。而且，视需要，可以对它们的表面进行包衣。上述外用剂可以与上述添加剂中的、特别是赋形剂、粘合剂、矫味矫臭剂、乳化剂、表面活性剂、增溶剂、悬助剂、等渗剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂或吸收促进剂适宜组合而制剂化。上述注射剂可以与上述添加剂中的、特别是乳化剂、表面活性剂、增溶剂、悬助剂、等渗剂、緩冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂或吸收促进剂适宜组合而制剂化。注射剂可以以点滴、月几肉注射、皮下注射、皮内注射、静脉注射等方法使用。本发明包括以将有效量的RET激酶抑制物质施用于患者为特征的、选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性曱状腺髓样癌、曱状腺乳头癌、散发性曱状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、曱状旁腺增生及胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病的治疗方法。此外，本发明包括以将有效量的RET激酶抑制物质施用于患者为特征的针对曱状腺癌的治疗方法。而且，本发明包括以对包含突变型RET表达细胞的生物体施用有效量的RET激酶抑制物质为特征的疾病治疗方法。在本发明中，上述疾病优选为选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性曱状腺髓样癌、曱状腺癌、曱状腺乳头癌、散发性曱状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生及胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病。在本发明的治疗方法中，对于RET激酶抑制物质的施用途径和施用方法没有特别限制，可以参照上述关于本发明的治疗剂或药物组合物的描述。本发明包括RET激酶抑制物质在制造针对选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性曱状腺髓样癌、曱状腺乳头癌、散发性曱状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、曱状旁腺增生及胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病的治疗剂中的用途。此外，本发明包括RET激酶抑制物质在制造针对曱状腺癌的治疗剂中的用途。而且，还包括RET激酶抑制物质在制造用于施用于包含突变型RET表达细胞的生物体的、含有RET激酶抑制物质的药物组合物的制造中的用途。在本发明的应用中，上述药物组合物作为针对选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性曱状腺髓样癌、曱状腺癌、曱状腺乳头癌、散发性曱状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、曱状旁腺增生及胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病的治疗剂是有用的。本发明包括用于针对选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性曱状腺髓样癌、曱状腺乳头癌、散发性曱状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、曱状旁腺增生及胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病的治疗剂的RET激酶抑制物质。此外，本发明包括用于针对曱状腺癌的治疗剂的RET激酶抑制物质。而且，包括用于下述药物组合物的RET激酶抑制物质，所述药物组合物用于施用于包含突变型RET表达细胞的生物体且含有RET激酶抑制物质。在本发明中，上述药物组合物作为针对选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性曱状腺髓样癌、曱状腺癌、曱状腺乳头癌、散发性曱状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、曱状旁腺增生及胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病的治疗剂是有用的。此外，本发明提供含有用通式(I)表示的化合物、或其药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物的RET激酶抑制剂。用通式(I)表示的化合物如上述，其中，好选4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉。而且，本发明提供含有选自5-(5-氟-2-氧代-l，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺(SU11248)、N-(2-氯-4-[(6，7-二曱氧基-4-喹啉基)氧]苯基卜N，-(5-曱基-3-异噁唑)脲(KRN951)以及4—[(4_氟_2-曱基吲哚-5-基)氧]-6-曱氧基-7-[3-(吡咯烷-l-基)丙氧基]喹唑啉(AZD2171)中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物的RET激酶抑制剂。83本发明的RET激酶抑制剂所具有的RET激酶抑制活性可以如前述地进行测定。本发明的RET激酶抑制剂可以以化合物状态直接使用，也可以使用与所述的适当添加剂混和而制剂化的制品。本发明RET激酶抑制剂的用法、用量可以参照上述对治疗剂或药物组合物的描述。此外，本发明还包4舌选自用通式(I)表示的化合物、SU11248、KRN951以及AZD2171中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物在制造RET激酶抑制剂中的用途。而且，本发明还包括通过选自用通式(I)表示的化合物、SU11248、KRN951以及AZD2171中的至少一种化合物、或其药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物的RET激酶抑制方法。本发明的方法中，对于该化合物等的用法、用量没有特殊限制，可以参照上述的关于治疗剂或药物组合物的描述。2.预测敏感性的方法
技术领域：
：本发明提供以细胞中有无RET突变为指标，来预测患者对本发明的RET激酶抑制物质是否高敏感性的方法。对RET激酶抑制物质敏感性高的患者是使用该物质的治疗效果更令人期待的患者。在本发明的方法中，患者优选为选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性曱状腺髓样癌、曱状腺癌、曱状腺乳头癌、散发性曱状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、曱状旁腺增生及胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病的患者。(1)测定细胞中有无RET突变的步骤在本步骤中，细胞优选为取自患者的细胞。而且，例如，细胞可以通过采用外科的处置(例如，活组织检查等)从患者取出而得到。此外，在多发性内分泌肺瘤症IIA型、多发性内分泌肺瘤症IIB型、家族性曱状腺髓样癌、曱状腺癌、曱状腺乳头癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、曱状旁腺增生及胃肠道粘膜神经瘤等起因于遗传学突变的疾病中，细胞优选使用血液细胞。RET突变的有无可以采用前述方法测定。(2)预测患者对RET激酶抑制物质是否高敏感性的步骤本步骤中，可以优选以(l)中测定的细胞中有无RET突变为指标，来预测患者对RET激酶抑制物质是否为高敏感性。即，当测定的细胞中表达突变型RET时，可以判定患者对RET激酶抑制物质为高敏感性。作为本发明的其它实施方式，可以列举出以(l)的测定结果为指标，来分析细胞对RET激酶抑制物质的敏感性的方法。即，根据(l)的测定结果，当细胞表达突变型RET时，判定为与不表达突变型RET的细胞相比，该细胞对RET激酶抑制物质显示高敏感性。此外，作为本发明的其它实施方式，可以列举出将(l)测定结果用作指标，来选择对于RET激酶抑制物质显示高敏感性的细胞或患者的方法。即，根据(l)的测定结果，当细胞表达突变型RET时，判定为该细胞或具有该细胞的患者对RET激酶抑制物质显示高敏感性。因此，可以选4奪这样的细胞或患者作为对RET激酶抑制物质显示高敏感性的细胞或患者。此外，作为本发明的其它实施方式，可以列举出以(l)的测定结果为指标来分析对于RET激酶抑制物质的敏感性，并根据分析结果对患者进行分类的方法。即，在本发明的方法中，可以根据(l)的测定结果，如上述地分析对于RET激酶抑制物质的敏感性，并基于该分析结果，对包含指定细胞的患者进行分类。例如，可以将患者分成包含突变型RET表达细胞的组和包含不表达细胞的组。或者，可以将患者分成对于RET激酶抑制物质显示高壽丈感性的组和其它组。此外，作为本发明的其它实施方式，可以列举出选择作为RET激酶抑制物质的施用对象的患者的方法，该方法包括根据(l)的测定结果，选择具有突变型RET表达细胞的患者。具有突变型RET表达细胞的患者是RET激酶抑制物质的施用对象。此外，作为本发明的其它实施方式，可以列举出根据(l)的测定结果，来预测RET激酶抑制物质对患者的治疗效果的方法。在本发明的方法中，当(l)的测定结果为细胞表达突变型RET时，可以判定对RET激酶抑制物质显示高敏感性，因此，可以预测该细胞或具有该细胞的患者中的该物质的治疗效果好。此外，本发明包括为预测患者对RET激酶抑制物质的敏感性程度而测定该患者来源的细胞中有无RET突变的方法。该测定方法如上述(1)所示。通过测定RET突变的有无，可以预测患者对RET激酶抑制物质的敏感性程度。在本步骤中，RET激酶抑制物质如前述，优选4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基笨氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、或其药理学可接受的盐、或者以上两者的溶剂合物。本发明的方法可以用于在给患者施用RET激酶抑制物质前、对该患者中RET激酶抑制物质的有效性程度进行预测。而且，可以选择RET激酶抑制物质具有的效果更令人期待的患者，来进行疾病的治疗。因此，本发明在临床上是非常有价值的。本发明提供用于本发明的方法的、用于测定RET突变的有无的检查用试剂盒。本发明的检查用试剂盒含有在测定中使用的上述试剂。采用本发明的检查用试剂盒，可以预测患者对RET激酶抑制物质是否为高敏感性。此外，本发明还包括上述用于预测的该检查用试剂盒的用途。以下举出具体的例子来说明本发明，但本发明并不受它们的限制。RET激酶抑制物质的RET激酶抑制活性的测定受试物质的RET激酶抑制活性委托ProQinase公司(Freiburg,德国、GmbH)实施。具体地，RET激酶抑制活性是如下述地测定的。1.RET的表达和纯化采用BaculovirusExpressionSystem方法，在昆虫纟田月包(Spondopteafrugiperda9(Sf9))中以人重组体GST融合蛋白质的形式表达了RET(以下也称"RET重组体蛋白质")。表达的RET重组体蛋白质通过使用GSH-琼脂糖(SIGMA公司制)或Ni-NTH-琼脂糖(QIAGEN公司制)的亲合柱层析进行了纯化。蛋白质的纯度及鉴定，通过SDS-PAGE银染色以及使用针对RET的特异抗体的western印迹进4亍了确_〖人。2.对RET激酶活性的抑制活性的测定的各孔中依次添加标准反应液20)iL、ATP溶液(用H20稀释)5)iL、受试物质5(iL(10。/。二曱基亚砜水溶液)、以及下述混合溶液，所述混合溶液由含RET重组体蛋白质50ng的溶液10pL与含生物素化修饰Poly(Glu，Tyr)4:,125ng的溶液10jaL混合而成。该激酶反应液50pL中包含60mMHEPES-NaOH(pH7.5)、3mMMgCl2、3mMMnCl2、3fiM原石凡酸钠、1.2mMDTT、50吗/mlPEG扁。0、l(iM[y-33P]-ATP。作为受试物质使用了4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉(曱磺酸盐)、6-[2-(曱基氨基曱酰基)苯基对氨基苯磺酰基(7》77二小)]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑(以下也称"AG013736")、SU11248,KRN951或AZD2171。而且，4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉是基于国际公开第02/32872号小册子(WO02/32872)以及国际公开第2005/063713号小册子(WO2005/063713)的描述制造的。此外，AG01W3G是基于国际公开第01/002369号小册子(W001/002369)的描述制造的。而且，SU11248是基于国际公开第01/060814号小册子(WO01/060814)的描述制造的。此外，KRN951是基于国际公开第02/088110号小册子(WO02/088110)的描述制造的。AZD2171是基于国际公开第00/47212号小册子(WO00/47212)的描述制造的。接着，将反应液在30。C温育80分钟，然后添加2%(v/v)H3P04溶液终止了反应。对96孔板的各孔进行2次清洗和吸取，每次使用0.9。/。(w/v)的NaCl溶通过用微板闪烁计数器(Microbeta，Wallac制)测定在板上捕捉到的放射活性，评价了"Pi的摄入量。该操作通过BeckmanCoulter/Sagianroboticsystem进行。利用各浓度(10iiM0.0003nM,10个点)下的"P比放射活性，使用Prism3.03(Windows,Graphpad，SanDiego，California,USA)计算出了抑制50%的RET激酶活性所必需的受试物质浓度(IC50)。此时，将仅加入不含RET重组体蛋白质的底物Poly(Glu，Tyr)4:,时的值设定为0%值，将未加入受试物质但加入了RET重组体蛋白质和底物Poly(Glu，Tyr)4:!时的值设定为100°/。值。通过如下计算算出各浓度的受试物质存在下的激酶活性计算出从各分之多少。通过该比率(％)计算出了抑制50%的RET激酶活性所必需的受试物质的浓度(IC一。结果表明4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰87壹啉具有RET激酶抑制活性(IC5『35nM)。此外，可知SU11248、KRN951、AZD2171具有RET激酶抑制活性(各IC5Q=64，92，75nM)。AGO13736的IC5()=5600nM。而且，可知各受试物质的RET激酶抑制活性存在程度上的差别。RET激酶抑制物质对人曱状腺髓样癌细胞抹(TT)中配体非依赖性RET磷酸化的效果1.细胞提取液的制备将人曱状腺髓样癌细胞林(TT，购自ATCC)悬浮于含15%FBS的RPMI1640培养基(购自Sigma公司)。而且，TT是表达在野生型RET的氨基酸序列中、密码子634的半胱氨酸突变成色氨酸后的RET的细胞(BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications,207,1022-1028,1995.)。将该细胞悬浮液(4xl()S个/mL)以2mL/孔的量添加到细胞培养用6孔板(购自FALCON公司)，在5。/oC02培养箱中(37。C)培养一夜。培养后，从各孔中去除上清，添加1.8mL的含15%FBS的RPMI1640培养基。再向其中添加溶解于二曱基亚砜的受试物质4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基笨氧基)-7_甲氧基_6-氨甲酰会啉(甲磺酸盐)(用含15%FBS的RPMI1640培养基稀释)0.2mL,在5。/。C02培养箱中(37。C)培养1小时。从各孔中除去上清，将各孔用PBS400(aL清洗，再向其中添加可溶化緩冲液(50mMHepes(pH7.4)，150mMNaCl，10。/。(v/v)甘油、1%TritonX-100,1.5mMMgCl2,lmMEDTA(pH8.0),lOOmMNaF,lmMPMSF,10昭/mL抑肽酶，50|iig/mL亮抑酶肽，ljag/mL胃蛋白酶抑制剂A,lmMNa3VO4)100(aL。用刮器(scraper)回收包含该溶液的细胞，4°C、15，000rpm处理15分钟，向上清中加入SDS緩冲液，然后94°C、处理5分钟，从而使蛋白质可溶化，将其制备成20|ag/10|iL,作为细胞^是取液。2.电泳及Western印迹用4-20%梯度聚丙烯酰胺凝胶(购自第一化学药品公司)对所述细胞提取液20昭/1OpL进行电泳。电泳后，按常规方法转印至PVDF膜(购自AmershamPharmaciabiotech公司)。而且，对于转印后的膜，使用抗RET抗体(anti-RET,购自CellSignaling公司)、抗磷酸化RET抗体(购自anti-phosphoRET(Tyr905)，CellSignaling公司)、抗Erkl/2抗体(anti陽Erk1/2,购自CellSignaling公司)或抗磷酸化Erkl/2抗体(anti-phospho-Erk1/2，购自CellSignaling公司)作为第一抗体、使用辣根过氧化物酶标记抗兔IgG抗体(anti-rabbitIgG,HRP-linkedAntibody(购自CellSignaling公司))作为第二抗体进行了免疫印迹。对膜进行清洗后，使用SuperSignal(购自PIERCE公司)进行了显色。以添加未加入受试物质的细胞提取液的孔的吸光度为100%的RET自磷酸化活性，求出了各泳道的RET自磷酸化活性(％)。分数个等级改变受试物质的浓度，求出各情况下的RET自磷酸化活性(％)，计算出受试物质抑制50%的RET自磷酸化活性所必需的受试物质浓度(ICso)。其结果，4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉浓度依赖性地抑制了RET的磷酸化(IC5『27nM)(图1)。此外，可知对于与细胞增殖信号相关的Erkl/2(RET的下游分子之一)的磷酸化，4-(3-氯—4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉以与RET激酶等同的浓度对其进行了抑制(图1)。RET激酶抑制物质对于人曱状腺髓样癌细胞林(TT)的细胞增殖的效果将人曱状腺髓样癌细胞抹(TT,购自ATCC)悬浮于含15%FBS的RPMI1640培养基(购自Sigma公司)。将细胞悬浮液(3x104个/mL)以O.lmL/孔添加到细胞培养用96孔板(购自NUNC公司)，在5。/。C02培养箱中(37。C)培养一夜。培养后，向各孔中添加用含15%FBS的RPMI1640培养基稀释的受试物质4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉(曱磺酸盐)0.1mL,再于5。/。C02培养箱中P7。C)培养10日。培养后，向各孔中添加CellCountingKit-l(购自DOJINDO公司)10jaL，在5。/。C02培养箱中(37。C)显色，然后，以415nm为测定波长、以660nm为对照波长，使用读板器MTP-500(KORONA电气公司制)对各孔的吸光度进行了测定。求出相对于未加受试物质的孔的吸光度的、添加了受试物质的各孔的吸光度的比率(％)，由该比率计算出抑制50%的细胞增殖所必需的受试物质浓度(IC50)。结果表明对于人曱状腺髓样癌细胞抹(TT)的增殖，4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉具有IC50=78nM的抑制活性。人曱状腺髓样癌细胞抹(TT)皮下移植模型中RET激酶抑制物质的抗肿瘤效果将人曱状腺髓样癌细胞株(TT，购自ATCC)在37°C、5%二氧化碳培养箱内用RPMI1640(含15。/。FBS)培养至铺满约80%，按常规方法使用胰蛋白酶-EDTA回收了细胞。将细胞悬浮于磷酸緩冲液，制备了lxl()S细胞/mL的悬浮液。而且，将所得细胞悬浮液以每只O.lmL的量移植到了棵鼠(购自CHARLESRIVER公司)体侧皮下。移植后，当肿瘤体积为约100200mn^时，按下述方案口服施用了受试物质4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉(曱磺酸盐)一次施用10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg，1日1次，施用4周。使用数字式测径仪(fy7于:y夕年亇IJ八。)(Mitsutoyo)测定肿瘤长径和短径，用下式计算出肿瘤体积。肺瘤体积(TV"肿瘤长径(mm)x肿瘤短径2(mm2)/2结果表明在人曱状腺髓样癌细胞抹(TT)皮下移植模型中，4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉具有用量依赖性的抗肿瘤效果(图2)。人曱状腺髓样癌细胞抹(TT)皮下移植模型中RET激酶抑制物质对于RET的磷酸化的效果将人曱状腺髓样癌细胞抹(TT，购自ATCC)在37°C、5%二氧化碳培养箱内用RPMI1640(含15。/。FBS)培养至铺满约80%,按常规方法使用胰蛋白酶-EDTA回收了细胞。将细胞悬浮于磷酸緩沖液，制备了lxl()S细胞/mL的悬浮液。而且，将所得细胞悬浮液以每只O.lmL的量移植到了棵鼠(CHARLESRIVER公司购自)体侧皮下。移植后，在肿瘤体积为约100~200mm3时，以10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg的量口服施用了受试物质4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉(曱磺酸盐)。施用后，在第2、8、12或24小时摘取肺瘤，向摘取的肿瘤加入可溶化緩冲液(50mMHepes(pH7.4)，150mMNaCl,100/0(v/v)甘油、l%TritonX-100，1.5mMMgCl2，lmMEDTA(pH8.0)，90lOOmMNaF，lmMPMSF，10|ig/mL抑肽酶，50|ig/mL亮抑酶肽，lpg/mL胃蛋白酶抑制剂A,lmMNa3V04)、25mMp-磷酸甘油，磷酸酶抑制剂鸡尾酒II(SIGMA)),进行了匀浆。4°C、15,000rpm处理15分钟，向上清添加SDS緩冲液，然后94。C处理5分钟，从而使蛋白质可溶化，将其制备成20ng/10pL,作为细胞提取液。采用与实施例2相同的方法，用所述细胞才是耳又液进4于了电泳和免疫印迹。结果表明在人曱状腺髓样癌细胞抹(TT)皮下移植模型中，确认具有抗肿瘤效果的施用量的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉具有RET自磷酸化抑制活性(图3)。这些结果显示对于包含突变型RET表达细胞的生物体，本发明的RET激酶抑制物质可以期待更有效的效果。而且，显示本发明的RET激酶抑制物质作为针对选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性曱状腺髓样癌、曱状腺乳头癌、散发性曱状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生及胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病以及曱状腺癌的治疗剂是有用的。[参考例〗以下，作为参考例，说明RET激酶抑制物质之一即4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉的制剂的制造方法。(药物组合物的制造)(l)lmg片将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉曱磺酸盐的晶体(C)(以下也称"晶体(C)"，而且晶体(C)是按照WO2005/063713的实施例7中记载的方法制造的)24g与无水轻质硅酸(防凝胶化剂、商品名AEROSIL(注册商标)200、日本AEROSIL公司)192g在20L的超级混合器混合，然后再添加D-甘露醇(赋形剂，东和化成工业公司)1236g、结晶纤维素(赋形剂，商品名AVICELPH101，旭化成工业公司)720g、羟基丙基纤维素(粘合剂，商品名HPC-L,日本曹达公司)72g并混合。其后，添加适量的无水乙醇，得到了含有晶体(C)的制粒物(造粒物)。将该制粒物用架式(架式)干燥机(60。C)干燥，然后，使用动力磨(/《7—S/K)进行整粒，得到了颗粒。将该颗粒与交联羧曱基纤维素钠(崩解剂、商品名Ac-Di-Sol、FMCInternationalInc.)120g、富马酸硬脂基钠(滑润剂、JRSPharmaLP)36g—起装入20L的转鼓混合机并进行混合，然后用制片机进行制片，得到了每l片总质量为100mg的片剂。然后，使用片剂包衣机，用作为包衣液的10°/。欧巴代YELLOW(才八。K，Y^工口一)(OPADRY03F42069YELLOW、日本COLORCON公司)水溶液对片剂进行包衣，得到了每1片总质量为105mg的包衣片。(2)10mg片晶体(C)60g和无水轻质硅酸(防凝胶化剂，商品名AEROSIL(注册商标)200、日本AEROSIL公司)192g在20L的超级混合器中混合，然后再添加D-甘露醇(赋形剂，东和化成工业公司)1200g、结晶纤维素(赋形剂，商品名AVICELPH101、旭化成工业公司)720g、羟基丙基纤维素(粘合剂，商品名HPC-L，日本曹达公司)72g并混合。其后，添加适量的无水乙醇，得到了含有晶体(C)的制粒物。将该制粒物用架式干燥机(60。C)干燥，然后使用动力磨进行整粒，得到了颗粒。将该颗粒与交联羧曱基纤维素钠(崩解剂，商品名Ac-Di-Sol,FMCInternationalInc.)120g、富马酸硬脂基钠(滑润剂，JRSPharmaLP)36g—起在20L的转鼓混合机中混合，然后用制片机制片，得到了每1片总质量为400mg的片剂。然后，使用片剂包衣机，用作为包衣液的10%欧巴代YELLOW(OPADRY03F42069YELLOW、日本COLORCON公司)水溶液对片剂进行包衣，得到了每1片总质量为411mg的包衣片。(3)100mg片将晶体(C)31.4g与无水轻质硅酸(防凝胶化剂、商品名AEROSIL(注册商标)200、日本AEROSIL公司)4g在1L的超级混合器中混合，然后，再添加无水磷酸氬4丐(赋形剂，协和化学工业公司)40.1g，低取代度羟基丙基纤维素(粘合剂，商品名L-HPC(LH-21),信越化学工业公司)10g、羟基丙基纤维素(粘合剂，商品名HPC-L,日本曹达公司)3g并混合。其后，添加适量的无水乙醇，得到了含有晶体(C)的制粒物。将该制粒物用架式干燥机(6(TC)干燥后，使用动力磨进行整粒，得到了颗粒。将该颗粒与交联羧曱基纤维素钠(崩解剂，商品名Ac-Di-Sol，FMCInternationalInc.)10g、富马S交硬脂基钠(滑润剂、JRSPharmaLP)1.5g—起混合，然后，用制片机制片，得到了每l片总质量为400mg的片剂。工业实用性本发明提供含有RET激酶抑制物质、且针对选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性曱状腺髓样癌、曱状腺乳头癌、散发性曱状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、曱状旁腺增生及胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病的治疗剂、治疗方法、RET激酶抑制质,、''''—此外，本发明提供含有RET激酶抑制物质的、针对曱状腺癌的治疗剂、治疗方法、RET激酶抑制物质在制造所述治疗剂中的用途以及用于所述治疗剂的RET激酶抑制物质。而且，本发明提供用于施用于包含突变型RET表达细胞的生物体的、含有RET激酶抑制物质的药物组合物，以施用于包含突变型RET表达细胞的生物体为特征的疾病治疗方法、RET激酶抑制物质在制造所述药物组合物中的用途以及用于所述药物组合物的RET激酶抑制物质。此外，本发明提供RET激酶抑制剂。而且，本发明提供预测RET激酶抑制物质的效果的方法。更具体地，通过以细胞中有无RET突变为指标，可以预测RET激酶抑制物质的效果。通过本发明的方法可以对效果进行预测，而无需给患者施用化合物，因此，能够选择该化合物的效果更令人期待的患者，对患者的QOL做出贡献。序列表单独文本(7U—亍年7卜)SEQIDNO:520引物权利要求1.一种治疗剂，该治疗剂含有RET激酶抑制物质、且针对选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性甲状腺髓样癌、甲状腺乳头癌、散发性甲状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生和胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病；其中，所述RET激酶抑制物质为用下面的通式(I)表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物通式(I)通式(I)中，R1为用式-V1-V2-V3表示的基团；该式中，V1为任选具有取代基的C1-6亚烷基；V2为单键、氧原子、硫原子、羰基、亚磺酰基或磺酰基，或者为用式-CONR6-表示的基团、用式-SO2NR6-表示的基团、用式-NR6SO2-表示的基团、用式-NR6CO-表示的基团或用式-NR6-表示的基团——这些式中，R6为氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基或任选具有取代基的C3-8环烷基；V3为氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的5～10员杂芳基或任选具有取代基的3～10员非芳香族杂环基；R2为氰基、任选具有取代基的C1-6烷氧基、羧基、任选具有取代基的C2-7烷氧基羰基或者用式-CONVa11Va12表示的基团，该式中，Va11为氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的5～10员杂芳基或任选具有取代基的3～10员非芳香族杂环基，而Va12为氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的5～10员杂芳基、任选具有取代基的3～10员非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的C1-6烷氧基或任选具有取代基的C3-8环烷氧基；Y1为用式或表示的基团；该式中R7和R8彼此独立，表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C1-6烷氧基、任选具有取代基的C1-6烷硫基、甲酰基、任选具有取代基的C2-7酰基或任选具有取代基的C2-7烷氧基羰基，或者表示用式-CONVd1Vd2表示的基团——该式中，Vd1和Vd2彼此独立，表示氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基，W1和W2彼此独立，表示任选具有取代基的碳原子或氮原子；R3和R4彼此独立，表示氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C2-7酰基或任选具有取代基的C2-7烷氧基羰基；R5为氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的5～10员杂芳基、任选具有取代基的3～10员非芳香族杂环基。2.权利要求1的治疗剂，其中，Ri是任选具有下述取代基的C^烷基，所述取代基为选自任选具有d，6烷基的310员非芳香族杂环基、羟基、C"烷氧基、氨基、单CL6烷氨基和二d-6烷氨基中的至少一种。3.权利要求1的治疗剂，其中，Ri为曱基或下列各式中的任何一个所表示的基团式中，R"表示曱基；Ra'表示氢原子或羟基；R"表示曱氧基、乙氧基、l-吡咯烷基、l-哌啶基、4-吗啉基、二曱基氨基或二乙基氨基。4.权利要求1的治疗剂，其中，W为曱基或2-甲氧基乙基。5.权利要求i的治疗剂，其中，re为氰基或用式-coNva'V^表示的基团，式中，Va"表示氢原子、任选具有取代基的C,-6烷基、任选具有取代基的C2—6烯基、任选具有取代基的C2，6炔基、任选具有取代基的C3，8环烷基、任选具有取代基的Cwo芳基、任选具有取代基的510员杂芳基或任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基；V^表示氢原子、任选具有取代基的C,.6烷基、任选具有取代基的Cw烯基、任选具有取代基的C^炔基、任选具有取代基的C3，8环烷基、任选具有取代基的C6—1()芳基、任选具有取代基的5~10员杂芳基、任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的c,-6烷氧基或任选具有取代基的<:3.8环烷氧基。6.权利要求1的治疗剂，其中，R"为氰基或用式-CONHVa"表示的基团，式中，V^表示任选具有选自囟素原子、氰基、羟基以及C,-6烷氧基中的至少一种取代基的氢原子、C卜6烷基、C3-8环烷基、C!-6烷氧基或Cw环烷氧基。7.权利要求1的治疗剂，其中，R^为用式-CONHVa"表示的基团，式中，V^表示氢原子、C,-6烷基或CL6烷氧基。8.权利要求1的治疗剂，其中，R"为用式-CONHVa"表示的基团，式中，V^为氢原子、曱基或曱氧基。9.权利要求1的治疗剂，其中，Y'为用式表示的基团，式中，R"表示氢原子或卤素原子。10.权利要求1的治疗剂，其中113和114为氢原子。11.权利要求1的治疗剂，其中，115为任选具有选自卣素原子和甲磺酰基中的至少一种取代基的氢原子、Cw烷基、C3.8环烷基或C6-,o芳基。12.权利要求1的治疗剂，其中，RS为曱基、乙基或环丙基。13.权利要求1的治疗剂，其中，RET激酶抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物N-(4-(6-氰基-7-(2-曱氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N，-(4-氟苯基)脲、^(2_氯_4_((6-氰基-7-((1-曱基-4-哌啶基)曱氧基)-4-喹啉基)氧)苯基)-N'-环丙基脲、N-(4-((6-氰基-7-(((2R)-3-(二乙基氨基)-2-羟基丙基)氧)-4-喹啉基)氧)苯基)—N，-(4-氟苯基)脲、N-(4-((6-氰基-7-(((2R)-2-羟基-3-(l-吡咯烷基)丙基)氧)-4-喹啉基)氧)苯基)-N，-(4-氟苯基)脲、4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-曱氧基乙氧基)-6-氨曱酰奮啉、N6-环丙基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰p套啉、N6-(2-曱氧基乙基)-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-(2-氟乙基)-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰壹啉、N6-曱氧基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰会啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰会啉、N6-乙基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰p套啉、4-(3-氟-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-曱氧基乙氧基)-6-氨曱酰p奎啉、4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-羟基乙氧基)-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-((2S)-2,3-二羟基丙基)氧-6-氨曱酰p奎啉、4_(3-氯_4_(曱基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-曱氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰会啉、4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-6-氨甲酰喹啉、4-(4-((环丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-(2-曱氧基乙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N-(2-氟-4-((6-氨基曱酰基-7-曱氧基-4-喹啉基)氧)苯基)-N，-环丙基脲、N6-(2-羟基乙基)-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(1-丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(顺-2-氟-环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-(2-曱氧基乙氧基)-6-氨曱酰p奎啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰p奎啉、4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-(4-吗啉代)乙氧基)-6-氨曱酰会啉、4-(3-氯-4-(2-氟乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-((2R)四氢-2-呋喃基曱基)-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰壹啉、4-(3-氟-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羟基-3-(l—吡咯烷基)丙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨基-2-羟基丙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨基-2-羟基丙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羟基-3-(l-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羟基-3-(l-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((1-曱基-4-哌啶基)曱氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((l-曱基-4-哌啶基)甲氧基)-6-氨曱酰全啉、>4-(4-(6-氰基-7-(2-曱氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N，-环丙基脲、N-(4-(6-氰基-7-(3-(4-吗啉代)丙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N，-(3-(曱基磺酰)苯基)脲、4-(4-((环丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氟-4-((2-氟乙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-(2-乙氧基乙基)-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰p奎啉、4—(4_(3_乙基脲基)-3-氟-苯氧基)-7-曱氧基喹啉-6-羧酸(2-氰基乙基)酰胺以及N-(4-(6-(2-氰基乙基)氨基曱酰基-7-曱氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N，-环丙基脲。14.权利要求1的治疗剂，其中，RET激酶抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-曱氧基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰会啉、4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉以及N6-曱氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰p奎啉。15.权利要求1的治疗剂，其中，RET激酶抑制物质为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物。16.权利要求1的治疗剂，其中，RET激酶抑制物质为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉的曱磺酸盐。17.—种治疗剂，该治疗剂针对选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性曱状腺髓样癌、曱状腺乳头癌、散发性曱状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、曱状旁腺增生以及胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病、且含有RET激酶抑制物质；其中，所述RET激酶抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物5-(5-氟-2-氧代-l，2-二氢吲咮-3-亚基曱基)-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺、N-(2-氯-4-[(6,7-二曱氧基-4-喹啉基)氧]苯基》-N，-(5-曱基-3-异噁唑)脲以及4-[(4-氟-2-曱基吲哚-5-基)氧]-6-曱氧基-7-[3-(吡咯烷-l-基)丙氧基]喹唑啉。18.权利要求117中任一项的治疗剂，其中，所述疾病为包含表达突变型RET的细"包的疾病。19.权利要求18的治疗剂，其中，所述突变型RET包含在SEQIDNO:2或4的氨基酸序列中、选自密码子321、533、609、611、618、620、630、631、634、691、768、7卯、791、804、806、844、883、891以及918的氨基酸中的至少一个氨基酸被其它氨基酸取代而成的突变部位。20.权利要求18的治疗剂，其中，所述突变型RET是由下述基因编码的多肽，所述基因为RET基因与选自H4基因、RIa基因、ELEl基因、RFG5基因、hTIF基因、RFG7基因、ELKS基因、起动蛋白基因、PCM-1基因以及RFP基因中的至少一种基因之间发生重排而得的基因。21.—种治疗剂，该治疗剂针对曱状腺癌且含有RET激酶抑制物质；其中，所述RET激酶抑制物质为用下面的通式(I)表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物通式(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(I)通式(I)中，R'为用式-VLV、VS表示的基团；该式中，￥1表示任选具有取代基的C，.6亚烷基，V表示单键、氧原子、硫原子、羰基、亚磺酰基、磺酰基，或者表示用式-CONR、表示的基团、用式-s02nr、表示的基团、用式-NI^s02-表示的基团、用式-NI^CO-表示的基团或用式-NR、表示的基团——这些式中，W表示氢原子、任选具有取代基的d，6烷基或任选具有取代基的(23.8环烷基，W表示氢原子、任选具有取代基的Cw烷基、任选具有取代基的(32-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的Q.,o芳基、任选具有取代基的510员杂芳基或任选具有取代基的310员非芳香族杂环基；R"为氰基、任选具有取代基的CL6烷氧基、羧基、任选具有取代基的C2—7烷氧基羰基或者用式-CONV3"VaU表示的基团；该式中，V^表示氢原子、任选具有取代基的Cw烷基、任选具有取代基的C2，6烯基、任选具有取代基的C2—6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6_10芳基、任选具有取代基的5~10员杂芳基或任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基，V^表示氢原子、任选具有取代基的d-6烷基、任选具有取代基的02.6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C^环烷基、任选具有取代基的Cwo芳基、任选具有取代基的510员杂芳基、任选具有取代基的310员非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的C^烷氧基或任选具有取代基的(:3-8环烷氧基；yi为用式r7r7表示的基团；该式中R"和rS彼此独立，表示氬原子、卣素原子、氰基、硝基、氨基、任选具有取代基的C,—6烷基、任选具有取代基的<:3.8环烷基、任选具有取代基的C卜6烷氧基、任选具有取代基的Cw烷硫基、曱酰基、任选具有取代基的C2_7酰基、任选具有取代基的C2.7烷氧基羰基或者用式-CONVd'Vd2表示的基团——该式中，V"和V"彼此独立，表示氢原子或任选具有取代基的Cw烷基；W'和WM皮此独立，表示任选具有取代基的碳原子或氮原子；RS和R"皮此独立，表示氬原子、任选具有取代基的Q-6烷基、任选具有取代基的C2，6烯基、任选具有取代基的C2，6炔基、任选具有取代基的C^环烷基、任选具有取代基的C2.7酰基或任选具有取代基的Cw烷氧基羰基；RS表示氢原子、任选具有取代基的Q，6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2—6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C^。芳基、任选具有取代基的510员杂芳基、任选具有取代基的310员非芳香族杂环基。22.权利要求21的治疗剂，其中，R1为任选具有下述取代基的d-6烷基，所述取代基为选自任选具有C,-6烷基的310员非芳香族杂环基、羟基、d-6烷氧基、氨基、单C,—6烷氨基和二d-6烷氨基中的至少一种。23.权利要求21的治疗剂，其中R'为曱基或下列各式中的任何一个所表示的基团式中，R"表示曱基；R"表示氢原子或羟基；R"表示曱氧基、乙氧基、l-吡咯烷基、l-哌啶基、4-吗啉基、二曱基氨基或二乙基氨基。24.权利要求21的治疗剂，其中，R'为曱基或2-曱氧基乙基。25.权利要求21的治疗剂，其中，le为氰基或者用式-CONVaUv^表示的基团，式中，V"表示氢原子、任选具有取代基的C,-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C^环烷基、任选具有取代基的Q.u)芳基、任选具有取代基的510员杂芳基或任选具有取代基的310员非芳香族杂环基；V^表示氢原子、任选具有取代基的C,，6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的Cw炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的Cwo芳基、任选具有取代基的5~10员杂芳基、任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的d-6烷氧基或任选具有取代基的Cw环烷氧基。26.权利要求21的治疗剂，其中，R"为氰基或者用式-CONHVa"表示的基团，式中，V^表示任选具有选自卣素原子、氰基、羟基和C,-6烷氧基中的至少一种取代基的氢原子、d-6烷基、C^环烷基、d-6烷氧基或C3_8环烷氧基。27.权利要求21的治疗剂，其中，W为用式-CONHVa"表示的基团，式中，V^表示氢原子、C,-6烷基或d-6烷氧基。28.权利要求21的治疗剂,其中，R2为用式-CONHV"s表示的基团，式中，V^表示氢原子、曱基或曱氧基。29.权利要求21的治疗剂，其中yi为用式表示的基团，式中，R"为氢原子或卤素原子。30.权利要求21的治疗剂，其中，R和W为氢原子。31.权利要求21的治疗剂，其中，RS为任选具有选自卣素原子和曱磺酰基中的至少一种取代基的氢原子、d-6烷基、(33-8环烷基或(:6.1()芳基。32.权利要求21的治疗剂，其中，W为曱基、乙基或环丙基。33.权利要求21的治疗剂，其中，RET激酶抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物N画(4-(6-氰基-7-(2-曱氧基乙氧基M-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N，-(4-氟苯基)脲、N-(2-氯-4-((6-氰基-7-((1-曱基-4-哌啶基)曱氧基)-4-喹啉基)氧)苯基)-N，-环丙基脲、N-(4-((6-氰基-7-(((2R)-3-(二乙基氨基)-2-羟基丙基)氧)-4-喹啉基)氧)苯基)-N，-(4-氟苯基)脲、N-(4-((6-氰基-7-(((2R)-2-羟基-3-(l-他咯烷基)丙基)氧)-4-喹啉基)氧)苯基)-N，-(4-氟苯基)脲、4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-曱氧基乙氧基)-6-氨曱酰p套啉、N6-环丙基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰p套啉、N6-(2-曱氧基乙基)-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-(2-氟乙基)-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰p套啉、N6-曱氧基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰p奎啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰p奎淋、N6-乙基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰p奎啉、4-(3-氟-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-曱氧基乙氧基)-6-氨曱酰p奎啉、4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-羟基乙氧基)-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-((28)-2，3-二羟基丙基)氧-6-氨曱酰p奎啉、4-(3-氯-4-(曱基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-曱氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰壹啉、4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-6-氨曱酰p奎淋、4_(4_((环丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N-(2-氟-4-((6-氨基曱酰基-7-曱氧基-4-喹啉基)氧)苯基)-N，-环丙基脲、N6-(2-羟基乙基)-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(1-丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(顺-2-氟-环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹淋、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-(2-曱氧基乙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-(4-吗啉代)乙氧基)-6-氨曱酰p奎啉、4-(3-氯-4-(2-氟乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-((2R)四氢-2-呋喃基曱基)-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氟-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羟基-3-(l-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨基-2-羟基丙氧基)-6-氨甲酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨基-2-羟基丙氧基)-6-氨曱酰壹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羟基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨曱酰奮啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羟基-3-(l-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((1-曱基-4-哌啶基)曱氧基)-6-氨曱酰壹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((1-曱基-4-哌啶基)曱氧基)-6-氨曱酰喹啉、N-(4-(6-氰基-7-(2-曱氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N，-环丙基脲、N-H-(6-氰基；(3-(4-吗啉代)丙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N，-(3-(曱基磺酰)苯基)脲、4-(4-((环丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氟-4-((2-氟乙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-(2-乙氧基乙基)-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4—(4-(3-乙基脲基)-3-氟-苯氧基)-7-曱氧基喹啉-6-羧酸(2-氰基乙基)酰胺以及N-(4-(6-(2-氰基乙基)氨基曱酰基-7-曱氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N，-环丙基脲。34.权利要求21的治疗剂，其中，RET激酶抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-曱氧基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰p奎啉、4-(3-氯-4-(曱基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉以及N6-曱氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰口奎啉。35.权利要求21的治疗剂，其中，RET激酶抑制物质为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物。36.权利要求21的治疗剂，其中，RET激酶抑制物质为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉的曱磺酸盐。37.—种治疗剂，该治疗剂针对曱状腺癌且含有RET激酶抑制物质；其中，所述RET激酶抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物5-(5-氟-2-氧代-l,2-二氬吲咮-3-亚基曱基)-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺、N-(2-氯-4-[(6,7-二曱氧基-4-喹啉基)氧]苯基》-N，-(5-曱基-3-异噁唑)脲以及4-[(4-氟-2-曱基吲哚-5-基)氧]-6-曱氧基-7-[3-(吡咯烷-l-基)丙氧基]喹唑啉。38.权利要求2137中任一项的治疗剂，其中，所述曱状腺癌为包含表达突变型RET的细胞的甲状腺癌。39.权利要求38的治疗剂，其中，所述突变型RET包含在SEQIDNO:2或4的氨基酸序列中、选自密码子321、533、609、611、618、620、630、631、634、691、768、7卯、791、804、806、844、883、891以及918的氨基酸中的至少一种氨基酸被其它氨基酸取代而成的突变部位。40.权利要求38的治疗剂，其中，所述突变型RET为下述基因编码的多肽，所述基因为RET基因与选自H4基因、RIa基因、ELE1基因、RFG5基因、hTIF基因、RFG7基因、ELKS基因、起动蛋白基因、PCM-1基因和RFP基因中的至少一种基因之间发生重排而得的基因。41.一种药物组合物，该药物组合物用于施用于含有表达突变型RET的细胞的生物体，且该药物组合物含有RET激酶抑制物质；其中，所述RET激酶抑制物质为用下面的通式(I)表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物通式(I)中，R1为用式-V'-V、V3表示的基团，该式中，V1表示任选具有取代基的d—6亚烷基；V表示单键、氧原子、硫原子、羰基、亚磺酰基、磺酰基，或者V2表示用式-CONR、表示的基团、用式-S02NR、表示的基团、用式-NI^S02-表示的基团、用式-NI^CO-表示的基团或用式-NR、表示的基团——这些式中，W表示氢原子、任选具有取代基的d-6烷基或任选具有取代基的C3，8环烷基；V表示氢原子、任选具有取代基的C^烷基、任选具有取代基的(32.6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的Cw。芳基、任选具有取代基的5~10员杂芳基或任选具有取代基的310员非芳香族杂环基；W为氰基、任选具有取代基的d-6烷氧基、羧基、任选具有取代基的C2-7烷氧基羰基或用式-CONVa"V^表示的基团，该式中，V"表示氢原子、任选具有取代基的Cw烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C^炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的Q-,o芳基、任选具有取代基的5~10员杂芳基或任选具有取代基的310员非芳香族杂环基；V^表示氢原子、任选具有取代基的d-6烷基、任选具有取代基的通式(I)C2—6烯基、任选具有取代基的C2—6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的Cw。芳基、任选具有取代基的510员杂芳基、任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的C卜6烷氧基或任选具有取代基的C3—8环烷氧基；Y'为用式r7r:表示的基团，该式中，117和118彼此独立，表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、任选具有取代基的CL6烷基、任选具有取代基的Q-8环烷基、任选具有取代基的Cw烷氧基、任选具有取代基的Cw烷硫基、曱酰基、任选具有取代基的Cw酰基、任选具有取代基的C2.7烷氧基羰基，或者表示用式-CONVd'V"表示的基团——该式中，V"和V"彼此独立，表示氢原子或任选具有取代基的C^烷基；W1和W^彼此独立，表示任选具有取代基的碳原子或氮原子；RS和R"皮此独立，表示氢原子、任选具有取代基的Cw烷基、任选具有取代基的C^烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的Cw酰基或任选具有取代基的(:2-7烷氧基羰基；RS表示氢原子、任选具有取代基的Q-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2,6炔基、任选具有取代基的C^8环烷基、任选具有取代基的Cw。芳基、任选具有取代基的510员杂芳基、任选具有取代基的310员非芳香族杂环基。42.权利要求41的药物组合物，其中，R'为任选具有下述取代基的Cw烷基，所述取代基为选自任选具有Cw烷基的3~10员非芳香族杂环基、羟基、Cw烷氧基、氨基、单d-6烷氨基及二Cw烷氨基中的至少一种。43.权利要求41的药物组合物，其中，Ri为曱基或下列各式中的任何一个所表示的基团这些式中，R"表示曱基；R"表示氢原子或羟基；R"表示曱氧基、乙氧基、l-吡咯烷基、l-哌啶基、4-吗啉基、二曱基氨基或二乙基氨基。44.权利要求41的药物组合物，其中，W为曱基或2-曱氧基乙基。45.权利要求41的药物组合物，其中，R2为氰基或用式-CONVa"Va'2表示的基团，该式中，Va"表示氢原子、任选具有取代基的C,-6烷基、任选具有取代基的C2.6烯基、任选具有取代基的C2—6炔基、任选具有取代基的C3—8环烷基、任选具有取代基的Cwo芳基、任选具有取代基的5~10员杂芳基或任选具有取代基的310员非芳香族杂环基；V^表示氢原子、任选具有取代基的C卜6烷基、任选具有取代基的C2—6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-m芳基、任选具有取代基的5~10员杂芳基、任选具有取代基的310员非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的d-6烷氧基或任选具有取代基的C3-8环烷氧基。46.权利要求41的药物组合物，其中，R"为氰基或用式-CONHVa"表示的基团，该式中，V^为任选具有选自卤素原子、氰基、羟基和Q-6烷氧基中的至少一种取代基的氢原子、Cw烷基、C3-8环烷基、C^烷氧基或C3_8环烷氧基。47.权利要求41的药物组合物，其中，R2为用式-CONHV^表示的基团，式中，V^为氢原子、C,-6烷基或C,-6烷氧基。48.权利要求41的药物组合物，其中，112为用式-CONHV"s表示的基团，式中，V^表示氢原子、曱基或曱氧基。49.权利要求41的药物组合物，其中，yi为用式R71表示的基团，该式中，R"表示氢原子或卤素原子。50.权利要求41的药物组合物，其中，R"和R"为氢原子。51.权利要求41的药物组合物，其中，RS为任选具有选自卣素原子和曱磺酰基中的至少一种取代基的氢原子、d"烷基、C3-8环烷基或C6-U)芳基。52.权利要求41的药物组合物，其中，RS为曱基、乙基或环丙基。53.权利要求41的药物组合物，其中，RET激酶抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物>^-(4-(6-氰基-7-(2-曱氧基乙氧基M-喹啉基)氧氟苯基)-N，-(4-氟苯基)脲、N-(2-氯-4-((6-氰基-7-((1-曱基-4-哌啶基)曱氧基)-4-喹啉基)氧)苯基)-^-环丙基脲、N-(l((6-氰基-7-(((2R)-3-(二乙基氨基)-2-羟基丙基)氧)-4-喹啉基)氧)苯基)-N，-(4-氟苯基)脲、N-(4-((6-氰基-7-(((2R)-2-羟基-3-(l-p比咯烷基)丙基)氧)-4-喹啉基)氧)苯基)-N'-(4-氟苯基)脲、4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-曱氧基乙氧基)-6-氨曱酰p套啉、N6-环丙基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰会啉、N6-(2-曱氧基乙基)-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-(2-氟乙基)-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)笨氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-曱氧基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰p套啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰口奎啉、N6-乙基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰p奎啉、4-(3-氟-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-曱氧基乙氧基)-6-氨曱酰p套啉、4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-羟基乙氧基)-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-((28)-2，3-二羟基丙基)氧-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(曱基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-曱氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰p奎啉、4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-6-氨曱酰喹啉、4-(4-((环丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-(2-曱氧基乙氧基)-6-氨曱酰喹淋、N-(2-氟-4-((6-氨基曱酰基-7-曱氧基-4-喹啉基)氧)苯基)-N，-环丙基脲、N6-(2-羟基乙基)-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氛曱酰p奎淋、4-(3-氯-4-(1-丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(顺-2-氟-环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-(2-曱氧基乙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰p奎淋、4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-(4-吗啉代)乙氧基)-6-氨曱酰p奎啉、4-(3-氯-4-(2-氟乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-((2R)四氢-2-呋喃基曱基)-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-甲氧基-6-氨曱酰*啉、4-(3-氟-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羟基-3-(l-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨基-2-羟基丙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨基-2-羟基丙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羟基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羟基-3-(l-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨曱酰p奎啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((1-曱基-4-哌啶基)曱氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((l-曱基-4-哌啶基)甲氧基)-6-氨曱酰喹啉、N-(4-(6-ll-7-(2-曱氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N，-环丙基脲、N-(4-(6-氰基-(3-(4-吗啉代)丙氧基M-喹啉基)氧苯基)-N，-(3-(曱基磺酰)苯基)脲、4-(4-((环丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氟-4-((2-氟乙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-(2-乙氧基乙基)-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4_(4_(3_乙基脲基)-3-氟-苯氧基)-7_曱氧基喹啉-6-羧酸(2-氰基乙基)酰胺以及N-(4-(6—(2—氰基乙基)氨基曱酰基-7-曱氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N，-环丙基脲。54.权利要求41的药物组合物，其中，RET激酶抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-曱氧基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰p奎啉、4_(3-氯-4-(曱基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉以及N6-曱氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰会淋。55.权利要求41的药物组合物，其中，RET激酶抑制物质为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物。56.权利要求41的药物组合物，其中，RET激酶抑制物质为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉的曱磺酸盐。57.—种药物组合物，该药物组合物用于施用于包含表达突变型RET的细胞的生物体，且该药物组合物含有RET激酶抑制物质；其中，所述RET激酶抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物5-(5-氟-2-氧代-l,2-二氢吲哚-3-亚基曱基)-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺、N-(2-氯-4-[(6,7-二曱氧基-4-喹啉基)氧]苯基》-N，-(5-曱基-3-异噁唑)脲以及4-[(4-氟-2-曱基吲哚-5-基)氧]-6-曱氧基-7-[3-(吡咯烷-l-基)丙氧基]喹唑啉。58.权利要求41~57中任一项的药物组合物，其中，所述突变型RET包含在SEQIDNO:2或4的氨基酸序列中、选自密码子321、533、609、611、618、620、630、631、634、691、768、790、791、804、806、844、883、891以及918的氨基酸中的至少一个氨基酸被其它氨基酸取代而成的突变部位。59.权利要求4157中任一项的药物组合物，其中，所述突变型RET是由下述基因编码的多肽，所述基因为RET基因与选自H4基因、RIa基因、ELE1基因、RFG5基因、hTIF基因、RFG7基因、ELKS基因、起动蛋白基因、PCM-1基因和RFP基因中的至少一种基因之间发生重排而得的基因。60.权利要求4157中任一项的药物组合物，其中，所述生物体为下述疾病的患者，所述疾病为选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性曱状腺髓样癌、曱状腺癌、曱状腺乳头癌、散发性曱状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、曱状旁腺增生及胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种。61.—种治疗方法，该治疗方法为选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性曱状腺髓样癌、曱状腺乳头癌、散发性曱状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、曱状旁腺增生及胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病的治疗方法，并且该治疗方法中对患者施用有效量的RET激酶抑制物质；其中，所述RET激酶抑制物质为用下面的通式(I)表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物通式(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>通式(I)中，R1为用式-V^V、V3表示的基团，该式中，V1表示任选具有取代基的C,-6亚烷基；V"表示单键、氧原子、硫原子、羰基、亚磺酰基、磺酰基，或者V2表示用式-CONR、表示的基团、用式-S02NR、表示的基团、用式-NR"S02-表示的基团、用式-NRtO-表示的基团或用式-NR、表示的基团——这些式中，R"表示氢原子、任选具有取代基的d-6烷基或任选具有取代基的C^环烷基；V表示氢原子.、任选具有取代基的Cw烷基、任选具有取代基的C^烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C^环烷基、任选具有取代基的Cwo芳基、任选具有取代基的510员杂芳基或任选具有取代基的310员非芳香族杂环基；W为氰基、任选具有取代基的C,-6烷氧基、羧基、任选具有取代基的C2.7烷氧基羰基或者用式-CONVa"V^表示的基团，该式中，V"表示氢原子、任选具有取代基的C,-6烷基、任选具有取代基的C2—6烯基、任选具有取代基的C2—6炔基、任选具有取代基的C3，8环烷基、任选具有取代基的C6.10芳基、任选具有取代基的5~10员杂芳基或任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基；V^表示氢原子、任选具有取代基的C!-6烷基、任选具有取代基的(^.6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的Q-8环烷基、任选具有取代基的C6-H)芳基、任选具有取代基的5~10员杂芳基、任选具有取代基的310员非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的Cw烷氧基或任选具有取代基的C^环烷氧基；Y'为用式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>表示的基团，该式中，r7和rs彼此独立，表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、任选具有取代基的Cw烷基、任选具有取代基的c^环烷基、任选具有取代基的d-6烷氧基、任选具有取代基的Cw烷硫基、曱酰基、任选具有取代基的c2.7酰基、任选具有取代基的Cw烷氧基羰基或用式-CONVd"表示的基团——该式中，v"和v"彼此独立，表示氢原子或任选具有取代基的Cw烷基；W1和W2彼此独立，表示任选具有取代基的碳原子或氮原子；W和R"皮此独立，表示氢原子、任选具有取代基的Cw烷基、任选具有取代基的Cw烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C2.7酰基或任选具有取代基的Cw烷氧基羰基；rs表示氢原子、任选具有取代基的Cw烷基、任选具有取代基的C2_6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的Q-8环烷基、任选具有取代基的Cwo芳基、任选具有取代基的5~10员杂芳基、任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基。62.—种治疗方法，该治疗方法是选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性曱状腺髓样癌、曱状腺乳头癌、散发性曱状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、曱状旁腺增生及胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病的治疗方法，并且该治疗方法中对患者施用有效量的RET激酶抑制物质；其中所述RET激酶抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物5-(5-氟-2-氧代-l，2-二氢吲哚-3-亚基曱基)-2，4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺、N-口—氯-4-[(6，7-二曱氧基-4-喹啉基)氧]苯基〉-N，-(5-曱基-3-异噁唑)脲以及4-[(4-氟-2-曱基吲哚-5-基)氧]-6-曱氧基-7-[3-(吡咯烷-l-基)丙氧基]喹唑淋。63.曱状腺癌的治疗方法，该治疗方法中对患者施用RET激酶抑制物质；其中，所述RET激酶抑制物质为用下面的通式(I)表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物通式(I)通式(I)中，R1为用式-V^V、V3表示的基团，该式中，V!表示任选具有取代基的C,-6亚烷基；vz表示单键、氧原子、硫原子、羰基、亚磺酰基、磺酰基，或者V2表示用式-CONR、表示的基团、用式-S02NR、表示的基团、用式-NR6SOr表示的基团、用式-NR6CO-表示的基团或用式-NR6-表示的基团——这些式中，W表示氢原子、任选具有取代基的C^烷基或任选具有取代基的C^环烷基；V表示氢原子、任选具有取代基的CL6烷基、任选具有取代基的C^烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的Cs-8环烷基、任选具有取代基的Cwq芳基、任选具有取代基的510员杂芳基或任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基；W为氰基、任选具有取代基的Cw烷氧基、羧基、任选具有取代基的C2-7烷氧基羰基或用式-CONVa"V^表示的基团，该式中，V^表示氢原子、任选具有取代基的C^烷基、任选具有取代基的C2，6烯基、任选具有取代基的C2—6炔基、任选具有取代基的Q-8环烷基、任选具有取代基的C6-h)芳基、任选具有取代基的510员杂芳基或任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基；V^表示氢原子、任选具有取代基的C,—6烷基、任选具有取代基的C^烯基、任选具有取代基的C^炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的Cw()芳基、任选具有取代基的5~10员杂芳基、任选具有取代基的310员非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的Cw烷氧基或任选具有取代基的C3，8环烷氧基;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>表示的基团；该式中，117和118彼此独立，表示氢原子、卣素原子、氰基、硝基、氨基、任选具有取代基的Cw烷基、任选具有取代基的<:3.8环烷基、任选具有取代基的d—6烷氧基、任选具有取代基的Cw烷硫基、曱酰基、任选具有取代基的C2.7酰基、任选具有取代基的C2.7烷氧基羰基或用式-CONVd'V"表示的基团——该式中，V"和V"彼此独立，表示氢原子或任选具有取代基的C^烷基；W1和W^彼此独立，表示任选具有取代基的碳原子或氮原子；R和R"皮此独立，表示氢原子、任选具有取代基的d-6烷基、任选具有取代基的C2—6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C2—7酰基或任选具有取代基的Cw烷氧基羰基；RS表示氢原子、任选具有取代基的Q-6烷基、任选具有取代基的C2.6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的Cw环烷基、任选具有取代基的C^o芳基、任选具有取代基的510员杂芳基、任选具有取代基的310员非芳香族杂环基。64.曱状腺癌的治疗方法，该方法中对患者施用有效量的RET激酶抑制物质；其中，所述RET激酶抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物5-(5-氟-2-氧代-l，2-二氬吲味-3-亚基曱基)-2，4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺、N-p-氯-4-[(6，7-二曱氧基-4-喹啉基)氧]苯基)-N，-(5-曱基-3-异噁唑)脲以及4-[(4-氟-2-曱基吲哚-5-基)氧]-6-曱氧基-7-[3-(吡咯烷-l-基)丙氧基]喹唑啉。65.疾病的治疗方法，该治疗方法中对包含表达突变型RET的细胞的生物体施用有效量的RET激酶抑制物质；其中，所述RET激酶抑制物质为用下面的通式(I)表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物通式①通式(I)中，R'为用式-V'-V、VS表示的基团；该式中，V'表示任选具有取代基的C,，6亚烷基；V表示单键、氧原子、硫原子、羰基、亚磺酰基、磺酰基，或者V"表示用式-CONR、表示的基团、用式-S02NR、表示的基团、用式-NI^S02-表示的基团、用式-NRtO-表示的基团或用式-NR、表示的基团——这些式中，W表示氩原子、任选具有取代基的Cw烷基或任选具有取代基的C3，8环烷基；V表示氬原子、任选具有取代基的Cw烷基、任选具有取代基的C2—6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3—8环烷基、任选具有取代基的C6-H)芳基、任选具有取代基的510员杂芳基或任选具有取代基的310员非芳香族杂环基；W为氰基、任选具有取代基的Cw烷氧基、羧基、任选具有取代基的C2.7烷氧基羰基或用式-CONVa"V^表示的基团，该式中，￥"表示氢原子、任选具有取代基的C,-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的Cw环烷基、任选具有取代基的Cw()芳基、任选具有取代基的510员杂芳基或任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基；V^表示氢原子、任选具有取代基的d-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的Cwo芳基、任选具有取代基的5~10员杂芳基、任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的d—6烷氧基或任选具有取代基的C3.8环烷氧基；Y'为用式R7R奸、或w1表示的基团，该式中，r7和rs彼此独立，表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、任选具有取代基的d-6烷基、任选具有取代基的Q-8环烷基、任选具有取代基的Cw烷氧基、任选具有取代基的Cw烷硫基、曱酰基、任选具有取代基的C2-7酰基、任选具有取代基的Cw烷氧基羰基或用式-CONVd'V"表示的基团——该式中，V"和V"彼此独立，表示氢原子或任选具有取代基的CL6烷基；w1和w"皮此独立，表示任选具有取代基的碳原子或氮原子；RS和R"皮此独立，表示氢原子、任选具有取代基的Ck烷基、任选具有取代基的C2—6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C^环烷基、任选具有取代基的Cw酰基或任选具有取代基的Cw烷氧基羰基；rs表示氢原子、任选具有取代基的Ch6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的c3-8环烷基、任选具有取代基的C6—1()芳基、任选具有取代基的5~10员杂芳基、任选具有取代基的310员非芳香族杂环基。66.疾病的治疗方法，该治疗方法中对包含表达突变型RET的细胞的生物体施用有效量的RET激酶抑制物质；其中，所述RET激酶抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物5-(5-氟-2-氧代-l，2-二氢吲哚-3-亚基曱基)-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺、N、2—氯-4-[(6,7-二曱氧基-4-喹啉基)氧]苯基)-N，-(5-曱基-3-异噁唑)脲以及4-[(4-氟-2-曱基吲哚-5-基)氧]-6-曱氧基-7-[3-(吡咯烷-l-基)丙氧基]喹唑啉。67.RET激酶抑制物质在下述治疗剂的制造中的用途，所述治疗剂针对选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性曱状腺髓样癌、曱状腺乳头癌、散发性曱状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、曱状旁腺增生及胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病；其中，所述RET激酶抑制物质为用下面的通式(I)表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物通式(I)中，R1为用式-VLv、vS表示的基团；该式中，V'表示任选具有取代基的C,-6亚烷基；vz表示单键、氧原子、硫原子、羰基、亚磺酰基、磺酰基，或者vZ表示用式-CONR、表示的基团、用式-S02NR、表示的基团、用式-NR、02-表示的基团、用式-NR603-表示的基团或用式-NR、表示的基团——这些式中，W表示氢原子、任选具有取代基的C，—6烷基或任选具有取代基的C3，8环烷基；V表示氢原子、任选具有取代基的C,-6烷基、任选具有取代基的<32.6烯基、任选具有取代基的<:2.6炔基、任选具有取代基的C3—8环烷基、任选具有取代基的C6-i。芳基、任选具有取代基的510员杂芳基或任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基；W表示氰基、任选具有取代基的Cw烷氧基、羧基、任选具有取代基的Cw烷氧基羰基或用式-CONVaHv^表示的基团，该式中，V^表示氢原子、任选具有取代基的CL6烷基、任选具有取代基的C2，6烯基、任选具有取代基的C2—6炔基、任选具有取代基的C3，8环烷基、任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的510员杂芳基或任选具有取代基的310员非芳香族杂环基；V^表示氢原子、任选具有取代基的C,-6烷基、任选具有取代基的C2—6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的Cwo芳基、任选具有取代基的510员杂芳基、任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的C,—6烷氧基或任选具有取代基的C^环烷氧基；通式(I)￥〗为用式表示的基团，该式中，r7和RS彼此独立，表示氢原子、卣素原子、氰基、硝基、氨基、任选具有取代基的Cw烷基、任选具有取代基的(33.8环烷基、任选具有取代基的d—6烷氧基、任选具有取代基的d—6烷硫基、曱酰基、任选具有取代基的C2—7酰基、任选具有取代基的Cw烷氧基羰基或用式-CONVd'V"表示的基团——该式中，Vd'和V"彼此独立，表示氢原子或任选具有取代基的d-6烷基；W^口\￥2彼此独立，表示任选具有取代基的碳原子或氮原子；W和R"皮此独立，表示氢原子、任选具有取代基的C,-6烷基、任选具有取代基的C2—6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C2.7酰基或任选具有取代基的C^烷氧基羰基；RS表示氢原子、任选具有取代基的Q-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的Cw环烷基、任选具有取代基的Q-,o芳基、任选具有取代基的5~10员杂芳基、任选具有取代基的310员非芳香族杂环基。68.RET激酶抑制物质在下述治疗剂的制造中的用途，所述治疗剂针对选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性曱状腺髓样癌、曱状腺乳头癌、散发性曱状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、曱状旁腺增生及胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病；其中，所述RET激酶抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物5-(5-氟-2-氧代-l,2-二氢吲哚-3-亚基曱基)-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺、N-P-氯—4-[(6，7-二曱氧基-4-喹啉基)氧]苯基〉-N，-(5-曱基-3-异噁唑)脲以及4-[(4-氟-2-曱基吲哚-5-基)氧]-6-曱氧基-7-[3-(吡咯烷-l-基)丙氧基]喹唑69.RET激酶抑制物质在针对曱状腺癌的治疗剂的制造中的用途，其中，所述RET激酶抑制物质为用下面的通式(I)表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>通式(I)中，R'为用式-Vi-V、V表示的基团；该式中，Vi表示任选具有取代基的Q—6亚烷基；V表示单键、氧原子、硫原子、羰基、亚磺酰基、磺酰基，或者V"表示用式-CONR、表示的基团、用式-S02NR、表示的基团、用式-NI^S02-表示的基团、用式-NP^CO-表示的基团或用式-NR、表示的基团——这些式中，W表示氢原子、任选具有取代基的C,-6烷基或任选具有取代基的(33.8环烷基；V表示氢原子、任选具有取代基的C,-6烷基、任选具有取代基的<:2.6烯基、任选具有取代基的(32.6炔基、任选具有取代基的C3—8环烷基、任选具有取代基的C6-,o芳基、任选具有取代基的510员杂芳基或任选具有取代基的310员非芳香族杂环基；W为氰基、任选具有取代基的Cw烷氧基、羧基、任选具有取代基的C2.7烷氧基羰基或用式-CONVa"VaU表示的基团，该式中，V^表示氢原子、任选具有取代基的d-6烷基、任选具有取代基的C2—6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的Q-K)芳基、任选具有取代基的510员杂芳基或任选具有取代基的310员非芳香族杂环基；V^表示氢原子、任选具有取代基的C,-6烷基、任选具有取代基的C2—6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3—8环烷基、任选具有取代基的Q.K)芳基、任选具有取代基的510员杂芳基、任选具有取代基的310员非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的C,-6烷氧基或任选具有取代基的C^环烷氧基；Y'为用式通式(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>或表示的基团，该式中，W和rS彼此独立，表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、任选具有取代基的d，6烷基、任选具有取代基的Cw环烷基、任选具有取代基的Cw烷氧基、任选具有取代基的C,-6烷硫基、曱酰基、任选具有取代基的Cw酰基、任选具有取代基的C2.7烷氧基羰基或用式-CONVd'V"表示的基团——该式中，Vd'和V"彼此独立，表示氢原子或任选具有取代基的C,—6烷基；w1和w"彼此独立，表示任选具有取代基的碳原子或氮原子；R和R"皮此独立，表示氢原子、任选具有取代基的Cw烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C^炔基、任选具有取代基的C^环烷基、任选具有取代基的Cw酰基或任选具有取代基的Cw烷氧基羰基；W表示氢原子、任选具有取代基的Cw烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-s环烷基、任选具有取代基的C^。芳基、任选具有取代基的510员杂芳基、任选具有取代基的310员非芳香族杂环基。70.ret激酶抑制物质在针对曱状腺癌的治疗剂的制造中的用途，其中，所述ret激酶抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物5-(5-氟-2-氧代-l，2-二氢吲哚-3-亚基曱基)-2，4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺、n"2-氯-4-[(6，7-二曱氧基-4-喹啉基)氧]苯基)-n，-(5-曱基-3-异噁唑)脲以及4_[(4_氟_2-曱基吲哚-5-基)氧]-6-曱氧基-7-[3-(吡咯烷-l-基)丙氧基]喹唑啉。71.ret激酶抑制物质在下述药物组合物的制造中的用途，所述药物组物体；其中，所述RET激酶抑制物质为用下面的通式(I)表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物通式(I)中，R'表示用式-V^V、VS表示的基团；该式中，V'表示任选具有取代基的6亚烷基；vz表示单键、氧原子、硫原子、羰基、亚磺酰基、磺酰基，或者V"表示用式-CONR、表示的基团、用式-S02NR、表示的基团、用式-NR^CV表示的基团、用式-NRtO-表示的基团或用式-NR、表示的基团——该式中，R"表示氬原子、任选具有取代基的C,-6烷基或任选具有取代基的Cs—8环烷基；vs表示氢原子、任选具有取代基的C,-6烷基、任选具有取代基的Cw烯基、任选具有取代基的(:2.6炔基、任选具有取代基的c3-8环烷基、任选具有取代基的Cw。芳基、任选具有取代基的5~10员杂芳基或任选具有取代基的310员非芳香族杂环基；W为氰基、任选具有取代基的C^烷氧基、羧基、任选具有取代基的C2-7烷氧基羰基或用式-CONVa"V^表示的基团，该式中，V^表示氢原子、任选具有取代基的d-6烷基、任选具有取代基的C2'6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-K)芳基、任选具有取代基的5~10员杂芳基或任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基；V^表示氢原子、任选具有取代基的d-6烷基、任选具有取代基的C2—6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-,。芳基、任选具有取代基的5~10员杂芳基、任选具有取代基的310员非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的d-6烷氧基或任选具有取代基的C"环烷氧基；yi为用式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>表示的基团，该式中，r7和rs彼此独立，表示氢原子、卤素原子、氰基、通式①硝基、氨基、任选具有取代基的CL6烷基、任选具有取代基的C3，8环烷基、任选具有取代基的d，6烷氧基、任选具有取代基的d-6烷硫基、曱酰基、任选具有取代基的C2.7酰基、任选具有取代基的C2.7烷氧基羰基或用式-CONV"V"表示的基团——该式中，V"和V"彼此独立，表示氬原子或任选具有取代基的Cw烷基；W'和W^皮此独立，表示任选具有取代基的碳原子或氮原子；W和R"皮此独立，表示氢原子、任选具有取代基的d，6烷基、任选具有取代基的C2—6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的Cw酰基或任选具有取代基的Cw烷氧基羰基；RS表示氢原子、任选具有取代基的CL6烷基、任选具有取代基的C2.6烯基、任选具有取代基的C2—6炔基、任选具有取代基的C3—8环烷基、任选具有取代基的Q.,o芳基、任选具有取代基的510员杂芳基、任选具有取代基的310员非芳香族杂环基。72.RET激酶抑制物质在下述药物组合物的制造中的用途，所述药物组物体；其中，所述RET激酶抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物5-(5-氟-2-氧代-l，2-二氢吲哚-3-亚基曱基)-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺、N-(2-氯-4-[(6，7-二曱氧基-4-喹啉基)氧]苯基}->1，-(5-曱基-3-异噁唑)脲以及4-[(4-氟-2-曱基吲哚-5-基)氧]-6-曱氧基-7-[3-(吡咯烷-l-基)丙氧基]喹唑啉。73.用于针对选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性曱状腺髓样癌、曱状腺乳头癌、散发性甲状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、曱状旁腺增生及胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病的治疗剂的RET激酶抑制物质，所述RET激酶抑制物质为用下面的通式(I)表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物通式(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>通式(I)中，W为用式-V'-V、VS表示的基团；该式中，￥1表示任选具有取代基的C,-6亚烷基；V表示单键、氧原子、硫原子、羰基、亚磺酰基、磺酰基，或者vZ表示用式-CONR、表示的基团、用式-S02NR、表示的基团、用式-NI^S02-表示的基团、用式-NR忙0-表示的基团或用式-NR、表示的基团——这些式中，W表示氢原子、任选具有取代基的d，6烷基或任选具有取代基的(:3-8环烷基；V表示氢原子、任选具有取代基的C,-6烷基、任选具有取代基的C2，6烯基、任选具有取代基的C2—6炔基、任选具有取代基的C^环烷基、任选具有取代基的C6-H)芳基、任选具有取代基的510员杂芳基或任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基；W为氰基、任选具有取代基的C6烷氧基、羧基、任选具有取代基的C2-7烷氧基羰基或用式-CONVa"Va"表示的基团，该式中，Va"表示氢原子、任选具有取代基的C,，6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的Cw炔基、任选具有取代基的C3，8环烷基、任选具有取代基的Cwo芳基、任选具有取代基的5~10员杂芳基或任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基；V^表示氢原子、任选具有取代基的d-6烷基、任选具有取代基的Cw烯基、任选具有取代基的C2—6炔基、任选具有取代基的C^环烷基、任选具有取代基的Qj芳基、任选具有取代基的510员杂芳基、任选具有取代基的310员非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的d-6烷氧基或任选具有取代基的C^环烷氧基；Y'为用式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>表示的基团，该式中，W和R"皮此独立，表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、任选具有取代基的Cw烷基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C,，6烷氧基、任选具有取代基的d-6烷硫基、曱酰基、任选具有取代基的C2.7酰基、任选具有取代基的C^烷氧基羰基或用式-CONVd'V"表示的基团——该式中，V"和V"彼此独立，表示氢原子或任选具有取代基的C,-6烷基；W'和W^皮此独立，表示任选具有取代基的碳原子或氮原子；R和R"皮此独立，表示氢原子、任选具有取代基的C,—6烷基、任选具有取代基的C2—6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C2.7酰基或任选具有取代基的C2.7烷氧基羰基；RS表示氢原子、任选具有取代基的Cb6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6^芳基、任选具有取代基的5~10员杂芳基、任选具有取代基的310员非芳香族杂环基。74.用于针对选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性曱状腺髓样癌、曱状腺乳头癌、散发性曱状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、曱状旁腺增生及胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病的治疗剂的RET激酶抑制物质，所述RET激酶抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物5-(5-氟-2-氧代-l，2-二氢吲哚-3-亚基曱基)-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺、N-口-氯—4-[(6，7-二曱氧基-4-喹啉基)氧]苯基)-N，-(5-曱基-3-异噁唑)脲以及4—[(4-氟-2-曱基吲哚-5-基)氧]-6-曱氧基-7-[3-(吡咯烷-l-基)丙氧基]喹唑啉。75.用于针对曱状腺癌的治疗剂的RET激酶抑制物质，所述RET激酶抑制物质为用下面的通式(I)表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物通式(I)通式(I)中，R'为用式-V'-V、vg表示的基团；该式中，V'表示任选具有取代基的(^.6亚烷基；V表示单键、氧原子、硫原子、羰基、亚磺酰基、磺酰基，或者V"表示用式-CONR、表示的基团、用式-S02NR、表示的基团、用式-NI^S02-表示的基团、用式-NRtO-表示的基团或用式-NR、表示的基团——这些式中，W表示氢原子、任选具有取代基的C,—6烷基或任选具有取代基的(33.8环烷基；V表示氢原子、任选具有取代基的(^.6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C^环烷基、任选具有取代基的C^o芳基、任选具有取代基的5~10员杂芳基或任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基；R"为氰基、任选具有取代基的Cw烷氧基、羧基、任选具有取代基的C2.7烷氧基羰基或用式-CONVaUV^表示的基团，该式中，Va"表示氢原子、任选具有取代基的C，，6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2—6炔基、任选具有取代基的C3—8环烷基、任选具有取代基的Cwo芳基、任选具有取代基的510员杂芳基或任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基；V^表示氢原子、任选具有取代基的Ch6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的Cw环烷基、任选具有取代基的C6-,()芳基、任选具有取代基的5~10员杂芳基、任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的d—6烷氧基或任选具有取代基的C^环烷氧基；yi为用式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>表示的基团；该式中，R7和RS彼此独立，表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、任选具有取代基的C^烷基、任选具有取代基的<:3.8环烷基、任选具有取代基的Cw烷氧基、任选具有取代基的Q，6烷硫基、曱酰基、任选具有取代基的C2.7酰基、任选具有取代基的C^烷氧基羰基或用式《€^￥￡)￡12表示的基团——该式中，Vd'和V"彼此独立，表示氢原子或任选具有取代基的C^烷基；W1和W2彼此独立，表示任选具有取代基的碳原子或氮原子；R和R"皮此独立，表示氢原子、任选具有取代基的Cw烷基、任选具有取代基的C2—6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C2.7酰基或任选具有取代基的Cw烷氧基羰基；RS表示氢原子、任选具有取代基的C,-6烷基、任选具有取代基的C2_6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的Qho芳基、任选具有取代基的5~10员杂芳基、任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基。76.用于针对曱状腺癌的治疗剂的RET激酶抑制物质，所述RET激酶抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物5-(5-氟-2-氧代-l,2-二氢吲哚-3-亚基曱基)-2，4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺、N-(2-氯-4-[(6,7-二曱氧基-4-喹啉基)氧]苯基}-:^，-(5-曱基-3-异噁唑)脲以及4—[(4-氟-2-曱基吲咮-5-基)氧]-6-曱氧基-7-[3-(吡咯烷-l-基)丙氧基]喹唑啉。77.用于下述药物组合物的RET激酶抑制物质，所述药物组合物用于施用于包含表达突变型RET的细胞的生物体且含有RET激酶抑制物质；所述RET激酶抑制物质为用下面的通式(I)表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物通式co<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>通式(I)中，R'为用式-V、V、V3表示的基团；该式中，Vi表示任选具有取代基的d—6亚烷基；V表示单键、氧原子、硫原子、羰基、亚磺酰基、磺酰基，或者V2表示用式-CONR、表示的基团、用式-S02NR、表示的基团、用式-NI^S02-表示的基团、用式-NI^CO-表示的基团或用式-NR、表示的基团——这些式中，R"表示氢原子、任选具有取代基的d-6烷基或任选具有取代基的C3—8环烷基；V表示氢原子、任选具有取代基的d-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C^环烷基、任选具有取代基的Cwi)芳基、任选具有取代基的5~10员杂芳基或任选具有取代基的310员非芳香族杂环基；W为氰基、任选具有取代基的Cw烷氧基、羧基、任选具有取代基的C2.7烷氧基羰基或用式-CONVaHV^表示的基团，该式中，VaU表示氢原子、任选具有取代基的d-6烷基、任选具有取代基的C^烯基、任选具有取代基的C2，6炔基、任选具有取代基的(:3.8环烷基、任选具有取代基的Q-,o芳基、任选具有取代基的510员杂芳基或任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基；V^表示氢原子、任选具有取代基的d-6烷基、任选具有取代基的Cw烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的Cw环烷基、任选具有取代基的C6-,。芳基、任选具有取代基的5~10员杂芳基、任选具有取代基的310员非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的d-6烷氧基或任选具有取代基的(:3_8环烷氧基；Y'为用式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>表示的基团；该式中，117和118彼此独立，表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、任选具有取代基的d-6烷基、任选具有取代基的C3—8环烷基、任选具有取代基的C6烷氧基、任选具有取代基的Cw烷硫基、曱酰基、任选具有取代基的C2—7酰基、任选具有取代基的C2.7烷氧基羰基或用式-CONV"V"表示的基团——该式中，V"和V"彼此独立，表示氢原子或任选具有取代基的Cw烷基；W1和\￥2彼此独立，表示任选具有取代基的碳原子或氮原子；W和R"皮此独立，表示氢原子、任选具有取代基的d—6烷基、任选具有取代基的C2—6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的Cw酰基或任选具有取代基的C2—7烷氧基羰基；RS表示氢原子、任选具有取代基的Cw烷基、任选具有取代基的C2-6歸基、任选具有取代基的Cw炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6—K)芳基、任选具有取代基的510员杂芳基、任选具有取代基的310员非芳香族杂环基。78.用于下述药物组合物的RET激酶抑制物质，所述药物组合物用于施用于包含表达突变型RET的细胞的生物体且含有RET激酶抑制物质；所述RET激酶抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物5-(5-氟-2-氧代-l,2-二氢吲哚-3-亚基曱基)-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺、N-(2-氯-4-[(6,7-二曱氧基-4-喹啉基)氧]苯基)-N，-(5-曱基-3-异噁唑)脲以及4-[(4-氟-2-曱基吲哚-5-基)氧]-6-曱氧基-7-[3-(吡咯烷-l-基)丙氧基]喹唑啉。79.—种RET激酶抑制剂，该RET激酶抑制剂含有用下面的通式(I)表示的化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物通式(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>通式(i)中，R1为用式-V'-V、V3表示的基团；该式中，￥1表示任选具有取代基的Cw亚烷基；V表示单键、氧原子、硫原子、羰基、亚磺酰基、磺酰基，或者V2表示用式-CONR、表示的基团、用式-s02ni^-表示的基团、用式-nrss02-表示的基团、用式-NP^CO-表示的基团或用式-NR、表示的基团——这些式中，W表示氢原子、任选具有取代基的Cw烷基或任选具有取代基的(:3.8环烷基；V表示氢原子、任选具有取代基的C,-6烷基、任选具有取代基的C^烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的c3-8环烷基、任选具有取代基的Cwo芳基、任选具有取代基的510员杂芳基或任选具有取代基的310员非芳香族杂环基；W为氰基、任选具有取代基的d-6烷氧基、羧基、任选具有取代基的C2.7烷氧基羰基或用式-CONVa"V^表示的基团，该式中，V"表示氢原子、任选具有取代基的Cw烷基、任选具有取代基的C2，6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的c3-8环烷基、任选具有取代基的Cwq芳基、任选具有取代基的510员杂芳基或任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基；V^表示氢原子、任选具有取代基的d-6烷基、任选具有取代基的C2—6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的c3-8环烷基、任选具有取代基的Cwo芳基、任选具有取代基的510员杂芳基、任选具有取代基的310员非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的C"6烷氧基或任选具有取代基的(:3-8环烷氧基；Y'为用式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>表示的基团；该式中，r7和rS彼此独立，表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、任选具有取代基的Cw烷基、任选具有取代基的c3-8环烷基、任选具有取代基的Cw烷氧基、任选具有取代基的C^烷硫基、曱酰基、任选具有取代基的C2.7酰基、任选具有取代基的Cw烷氧基羰基或用式-CONV"V"表示的基团——该式中、V"以及V"(i、彼此独立，氢原子或任选具有取代基的d—6烷基；W1和W^皮此独立，表示任选具有取代基的碳原子或氮原子；W和R"皮此独立，表示氢原子、任选具有取代基的C,-6烷基、任选具有取代基的C2，6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C2.7酰基或任选具有取代基的C^烷氧基羰基；RS表示氢原子、任选具有取代基的Cw烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2，6炔基、任选具有取代基的Q-8环烷基、任选具有取代基的Q-,。芳基、任选具有取代基的5~10员杂芳基、任选具有取代基的310员非芳香族杂环基。80.—种RET激酶抑制剂，该RET激酶抑制剂含有选自下组中的至少一种化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基曱基)-2，4-二曱基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺、N-(2-氯-4-[(6,7-二曱氧基-4-喹啉基)氧]苯基〉-N，-(5-曱基-3-异噁唑)脲以及4_[(4—氟_2_曱基吲哚_5-基)氧]-6-曱氧基-7-[3-(吡咯烷-l-基)丙氧基]喹唑啉。81.—种以细胞中有无RET突变为指标来预测患者是否对RET激酶抑制物质为高敏感性的方法；其中，所述RET激酶抑制物质为用下面的通式(I)表示化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物通式(I)通式(I)中，R1为用式-V^V、V3表示的基团；该式中，V'表示任选具有取代基的Cw亚烷基；V表示单键、氧原子、硫原子、羰基、亚磺酰基、磺酰基，或者V2表示用式-CONR、表示的基团、用式-S02NR、表示的基团、用式-NI^S02-表示的基团、用式-NWCO-表示的基团或用式-NR、表示的基团——这些式中，W表示氢原子、任选具有取代基的C"烷基或任选具有取代基的(33.8环烷基；V表示氢原子、任选具有取代基的C,-6烷基、任选具有取代基的C2—6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的Cw。芳基、任选具有取代基的5~10员杂芳基或任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基；W为氰基、任选具有取代基的Cw烷氧基、羧基、任选具有取代基的C2—7烷氧基羰基或用式-CONVaHvau表示的基团，该式中，V"表示氢原子、任选具有取代基的C,—6烷基、任选具有取代基的(:2.6烯基、任选具有取代基的C2—6炔基、任选具有取代基的C3-8环烷基、任选具有取代基的C6-H)芳基、任选具有取代基的510员杂芳基或任选具有取代基的310员非芳香族杂环基；V^表示氢原子、任选具有取代基的d-6烷基、任选具有取代基的C2—6烯基、任选具有取代基的Cw炔基、任选具有取代基的<:3.8环烷基、任选具有取代基的Cwo芳基、任选具有取代基的510员杂芳基、任选具有取代基的310员非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的d-6烷氧基或任选具有取代基的C^环烷氧基；yi为用式R7R表示的基团；该式中，R和rS彼此独立，表示氢原子、卣素原子、氰基、硝基、氨基、任选具有取代基的C,，6烷基、任选具有取代基的Cw环烷基、任选具有取代基的d—6烷氧基、任选具有取代基的d-6烷硫基、曱酰基、任选具有取代基的C2—7酰基、任选具有取代基的Cw烷氧基羰基或用式-CONVdiV"表示的基团——该式中，V"和V"彼此独立，表示氢原子或任选具有取代基的Cw烷基；W'和W^皮此独立，表示任选具有取代基的碳原子或氮原子；R和R"皮此独立，表示氢原子、任选具有取代基的Cw烷基、任选具有取代基的C2—6烯基、任选具有取代基的C2—6炔基、任选具有取代基的(33-8环烷基、任选具有取代基的C^酰基或任选具有取代基的Cw烷氧基羰基；RS表示氢原子、任选具有取代基的Ci6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3-s环烷基、任选具有取代基的C6—K)芳基、任选具有取代基的5~10员杂芳基、任选具有取代基的310员非芳香族杂环基。82.权利要求81的方法，其中，R/为任选具有下述取代基的Cw烷基，所述取代基为选自任选具有Cw烷基的3~10员非芳香族杂环基、羟基、C烷氧基、氨基、单C,—6烷氨基和二d-6烷氨基中的至少一种。83.权利要求81的方法，其中，R'为曱基或下列各式中的任何一个所表示的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>该式中，R"表示曱基；R"表示氢原子或羟基；R"表示曱氧基、乙氧基、l-吡咯烷基、l-哌啶基、4-吗啉基、二曱基氨基或二乙基氨基。84.权利要求81的方法，其中，R'为曱基或2-曱氧基乙基。85.权利要求81的方法，其中，le为氰基或用式-CONVa"V^表示的基团，该式中，Va"表示氢原子、任选具有取代基的C!-6烷基、任选具有取代基的(^.6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C^环烷基、任选具有取代基的Cw。芳基、任选具有取代基的510员杂芳基或任选具有取代基的310员非芳香族杂环基；V^表示氢原子、任选具有取代基的d-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C2-6炔基、任选具有取代基的C3—8环烷基、任选具有取代基的Q-K)芳基、任选具有取代基的510员杂芳基、任选具有取代基的310员非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的Cw烷氧基或任选具有取代基的C3-8环烷氧基。86.权利要求81的方法，其中，R2为氰基或用式-CONHV^表示的基团，该式中，V^表示任选具有下述取代基的氢原子、d-6烷基、C3-8环烷基、Cw烷氧基或C3—8环烷氧基，所述取代基为选自面素原子、氰基、羟基和C,-6烷氧基中的至少一种。87.权利要求81的方法，其中，R"为用式-CONHV^表示的基团，该式中，V^表示氢原子、C,-6烷基或C,-6烷氧基。88.权利要求81的方法，其中f为用式-CONHV"s表示的基团，该式中，V"s表示氢原子、曱基或曱氧基。89.权利要求81的方法，其中yi为用式R71表示的基团；该式中，R"为氢原子或鹵素原子。90.权利要求81的方法，其中，R和R"为氢原子。91.权利要求81的方法，其中，R5为任选具有下述取代基的氢原子、C^烷基、C3—8环烷基或<:6.1()芳基，所述取代基为选自卣素原子和曱磺酰基中的至少一种。92.权利要求81的方法，其中，W为曱基、乙基或环丙基。93.权利要求81的方法，其中，所述RET激酶抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物N-(4-(6-氰基-7-(2-曱氧基乙氧基M-喹啉基)氧J-氟苯基)-N，-(l氟苯基)脲、1(2-氯_4_((6_氰基_7-((1_曱基_4_哌啶基)曱氧基)_4_喹啉基)氧)苯基)_>4，-环丙基脲、N-(4-((6-氰基-7-(((2R)-3-(二乙基氨基)-2-羟基丙基)氧)-4-喹啉基)氧)苯基)-N，-(4-氟苯基)脲、N-(4-((6-氰基-7-(((2R)-2-羟基-3-(l-吡咯烷基)丙基)氧)-4-喹啉基)氧)苯基)—N'-(4-氟苯基)脲、4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-曱氧基乙氧基)-6-氨曱酰奮啉、N6-环丙基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰p奎啉、N6-(2-曱氧基乙基)-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰壹啉、N6-(2-氟乙基)-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰壹啉、N6-曱氧基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰奮啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰会淋、N6-乙基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰p套淋、4-(3-氟-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-曱氧基乙氧基)-6-氨曱酰p套啉、4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-羟基乙氧基)-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-((28)-2,3-二羟基丙基)氧-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹淋、4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-曱氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰p奎啉、4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-乙氧基乙氧基)-6-氨曱酰喹啉、4一(4-((环丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-(2-曱氧基乙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N-(2-氟-4-((6-氨基曱酰基-7-曱氧基-4-喹啉基)氧)苯基)-N，-环丙基脲、N6-(2-羟基乙基)-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰*啉、4-(3-氯-4-(1-丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(顺-2-氟-环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-(2-曱氧基乙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-(2-(4-吗啉代)乙氧基)-6-氨曱酰壹淋、4_(3-氯-4-(2-氟乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-(pR)四氢J-呋喃基曱基)4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氟-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羟基-3-(l-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨基—2-羟基丙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-3-二乙基氨基-2-羟基丙氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((211)-2-羟基-3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨曱酰壹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((2R)-2-羟基-3-(l-吡咯烷基)丙氧基)-6-氨曱酰p奎啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((1-曱基-4-哌啶基)曱氧基)-6-氨曱酰喹啉、N6-曱基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-((1-曱基-4-哌啶基)曱氧基)-6-氨曱酰喹啉、N-(4-(6-氰基-7-(2-曱氧基乙氧基)-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N，-环丙基脲、N—(4-(6-氰基-7-(3-(4-吗啉代)丙氧基)-4-喹啉基)氧苯基)-N，-(3-(甲基磺酰)苯基)脲、4-(4-((环丙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4—(3-氟-4-((2-氟乙基氨基)羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、N6-(2-乙氧基乙基)-4-(3-氯-4-(((曱基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4_(4-(3-乙基脲基)-3-氟-苯氧基)-7-曱氧基喹啉-6-羧酸(2-氰基乙基)酰胺以及N-(4-(6-(2-氰基乙基)氨基曱酰基-7-曱氧基-4-喹啉基)氧-2-氟苯基)-N，-环丙基脲。94.权利要求81的方法，其中，所述RET激酶抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰p套t林、4-(3-氯-4-(曱基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉以及N6-曱氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基)羰基)氨基)苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰p奎淋。95.权利要求81的方法，其中，所述RET激酶抑制物质为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物。96.权利要求81的方法，其中，所述RET激酶抑制物质为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-氨曱酰喹啉的曱磺酸盐。97.—种以细胞中有无RET突变为指标来预测患者对于RET激酶抑制物质是否为高敏感性的方法；其中，所述RET激酶抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物5-(5-氟-2-氧代-l，2-二氢吲咮-3-亚基甲基)-2，4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺、N-(2-氯-4-[(6,7-二曱氧基-4-喹啉基)氧]苯基卜N，-(5-曱基-3-异噁唑)脲以及4_[(4-氟—2-曱基吲哚-5-基)氧]-6-曱氧基-7-[3-(吡咯烷-l-基)丙氧基]喹唑啉。98.权利要求81~97中任一项的方法，其中，RET的突变是由下述原因引起的在SEQIDNO:2或4的氨基酸序列中，选自密码子321、533、609、611、618、620、630、631、634、691、768、790、791、804、806、844、883、891和918的氨基酸中的至少一个氨基酸被取代成其它氨基酸。99.权利要求8197中任一项的方法，其中，RET的突变是由下述原因引起的RET基因与选自H4基因、RIa基因、ELE1基因、RFG5基因、hTIF基因、RFG7基因、ELKS基因、起动蛋白基因、PCM-1基因和RFP基因中的至少一种基因之间发生重排。100.权利要求8197中任一项的方法，其中，所述患者为选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性曱状腺髓样癌、曱状腺癌、曱状腺乳头癌、散发性曱状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、曱状旁腺增生及胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病的患者。101.权利要求81~100中任一项的方法，其中，预测方法包括下述步骤测定细胞中有无RET突变的步骤；当该细胞中表达突变型RET时，预测患者对于RET激酶抑制物质是高敏感性的步骤。102.权利要求101的方法，其中，细胞中有无RET突变的测定通过双脱氧核香酸链终止法进行。103.权利要求101的方法，其中，细胞中有无RET突变的测定通过RT-PCR进行。104.权利要求101的方法，其中，细胞中有无RET突变的测定通过免疫化学方法进行。全文摘要本发明的课题是提供对于选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性甲状腺髓样癌、甲状腺癌、甲状腺乳头癌、散发性甲状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生及胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病、发挥更有效效果的药物组合物以及治疗方法。4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉及其类似化合物对于多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性甲状腺髓样癌、甲状腺癌、甲状腺乳头癌、散发性甲状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生及胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病能够发挥更有效的效果。文档编号C07D215/22GK101443009SQ20078001737公开日2009年5月27日申请日期2007年5月17日优先权日2006年5月18日发明者松井顺二申请人:卫材R&D管理有限公司