作为gsk-3抑制剂的氨基喹诺酮类的制作方法

专利名称：作为gsk-3抑制剂的氨基喹诺酮类的制作方法
技术领域：
本发明提供了治疗GSK-3所介导的疾病的化合物、组合物和方法。本发明化合物是作为GSK-3抑制剂的氨基喹诺酮类。

背景技术：
糖原合成酶激酶-3(GSK-3)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，具有各自由不同基因编码的α和β亚型[Coghlan等，Chemistry & Biology，7，793-803(2000)；以及Kim和Kimmel，Curr.Opinion Genetics Dev.，10，508-514(2000)]。多种疾病涉及GSK-3，包括糖尿病、阿尔茨海默症、CNS病症例如躁狂抑郁症和神经变性疾病，以及心肌细胞肥大[参见，例如WO 99/65897；WO 00/38675；以及Haq等，J.Cell Biol.(2000)151，117]。这些疾病可能由GSK-3在其中起一定作用的某些细胞信号途径的异常运作引起，或者可能导致GSK-3在其中起一定作用的某些细胞信号途径的异常运作。
已经发现GSK-3可以被磷酸化并且调节许多调节蛋白的活性。这些蛋白包括糖原合成酶(糖原合成中需要的限速酶)、微管结合蛋白Tau、基因转录因子β-catenin、翻译起始因子e1F-2B、以及ATP柠檬酸裂解酶、axin蛋白、热休克因子-1、c-Jun、c-myc、c-myb、CREB和CEPBα。这些不同的靶点暗示GSK-3涉及细胞新陈代谢、增殖、分化和发育的许多方面。
最近报告了GSK-3的小分子抑制剂[WO99/65897(Chiron)和WO 00/38675(SmithKline Beecham)]，然而，仍然需要更有效的治疗GSK-3所介导的疾病的治疗剂。
发明概述 本发明提供了作为GSK-3抑制剂的化合物、包含该化合物的药物组合物、及其使用方法。这些化合物是氨基喹诺酮类及其药学上可接受的衍生物。在某些实施方案中，用于在此提供的组合物和方法中的化合物具有式Ia
或者其药学上可接受的衍生物，其中选择可变基团使生成的化合物显示GSK-3抑制剂活性。
本发明提供了包含式Ia的化合物和药学上可接受载体的药物组合物。也提供了通过施用本发明化合物和组合物，来治疗、预防或者改善GSK-3所介导的疾病的一种或多种症状的方法。
在某些实施方案中，本发明提供了通过施用本发明化合物和组合物，抑制GSK-3作用的方法。在其它实施方案中，本发明提供了通过施用本发明化合物和组合物，治疗、预防或者改善疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括但不局限于与糖尿病相关联的病症，慢性神经变性病症包括痴呆，例如阿尔茨海默症、帕金森氏病、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性泛脑炎帕金森症、脑炎后的帕金森症、拳击性脑炎、关岛帕金森症-痴呆复合症、Pick病、皮质基底节变性、额颞型痴呆、亨廷顿舞蹈症、AIDS相关性痴呆、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化，神经创伤性疾病，例如急性脑卒中、癫痫，情感性障碍，例如抑郁症、精神分裂症和双相情感障碍，风湿性关节炎，炎症性肠炎，溃疡性结肠炎，克隆症，败血症，胰腺癌，卵巢癌和骨质疏松症。
附图简述

图1显示了相对于参照化合物CHIR99021，示例性化合物使db/db小鼠的血糖水平下降情况。
发明详述和实施方案 A.定义 除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语与本领域中普通技术人员通常所理解的具有一致的含义。所有的专利、申请、公开的申请和其它公开物全文引入以供参考。如果本文使用的术语有多个定义，那么除非另外限定，以本章节中的定义为准。
单数形式“一”和“该”包含复数的指代，除非上下文另外明确指示过。
本文使用的“对象”是动物，特别是哺乳动物，包括人类，例如患者。
本文使用的术语“GSK-3介导的疾病”或者“GSK-3介导的病症”，指任何已知GSK-3在其中起一定作用的疾病或者其它有害的病症或状态。这些疾病或病症，包括但不局限于糖尿病，与糖尿病相关联的病症，慢性神经变性病症包括痴呆，例如阿尔茨海默症、帕金森氏病、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性泛脑炎帕金森症、脑炎后的帕金森症、拳击性脑炎、关岛帕金森症-痴呆复合症、Pick病、皮质基底节变性、额颞型痴呆、亨廷顿舞蹈症、AIDS相关性痴呆、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化，神经创伤性疾病，例如急性脑卒中、癫痫，情感性障碍，例如抑郁症、精神分裂症和双相情感障碍，风湿性关节炎，炎症性肠炎，溃疡性结肠炎，克隆症，败血症，胰腺癌，卵巢癌，和骨质疏松症。
本文使用的生物活性，指化合物在体内的活性，或者化合物、组合物或其它混合物的体内施用所导致的生理应答。因此，生物活性包含这些化合物、组合物和混合物的治疗效果和药代动力学行为。生物活性可以在为测试这些活性而设计的体外系统里被观察。
本文使用的化合物的药学上可接受的衍生物，包括它的盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、酸、碱、溶剂化物、水合物、或者前药。这些衍生物可以由本领域技术人员使用已知的衍生方法方便地制备。制备的化合物可以被施用于动物或人类，没有实质性的毒性作用，而且具有药物活性或者是前药。药学上可接受的盐，包括但不局限于胺盐，例如但不局限于N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、氨、二乙醇胺和其它羟烷基胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙基胺、1-对位-氯苄基-2-吡咯烷-1′-基甲基苯并咪唑、二乙基胺和其它烷基胺、哌嗪、和三(羟基甲基)氨基甲烷；碱金属盐，例如但不局限于锂、钾、和钠；碱土金属盐，例如但不局限于钡、钙、和镁；过渡金属的盐，例如但不局限于锌；以及无机盐，例如但不局限于磷酸氢钠和磷酸氢二钠；而且也包括但不局限于矿物酸的盐，例如但不局限于盐酸盐和硫酸盐；以及有机酸的盐，例如但不局限于乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐、甲磺酸盐、和延胡索酸盐。药学上可接受的酯，包括但不局限于酸性基团的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、和环烷基酯，该酸性基团包括但不局限于羧酸、磷酸、次膦酸、磺酸、亚磺酸、和硼酸。药学上可接受的烯醇醚，包括但不局限于式C＝C(OR)的衍生物，其中R是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、和环烷基。药学上可接受的烯醇酯，包括但不局限于式C＝C(OC(O)R)的衍生物，其中R是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、和环烷基。药学上可接受的溶剂化物和水合物，是化合物与一或多个溶剂或者水分子、或者1到约100个、或者1到约10个、或者1到约2、3、或4个溶剂或者水分子的复合物。
本文中，治疗指改善或以其它方式有益地改变疾病或病症的一种或多种症状的任何方式。治疗也包括本文中组合物的任何药学上的使用，例如用来治疗糖尿病。
本文中，通过施用特定化合物或药物组合物来改善特定病症的症状，指任何可以归因于该组合物的施用、或者与该组合物的施用相关联的特定病症症状的减轻，不管是永久的还是临时的，持续的还是短暂的。
本文中，术语“控制”，除非另外指出，包含防止特定疾病或病症在已经经受过该疾病或病症的患者身上复发，和/或使经受疾病或病症的患者处于好转期的时间延长。该术语包含调节该疾病或病症的阈值、发展和/或持续时间，或者改变患者对该疾病或病症应答的方式。
本文使用的IC50，指在测量应答的试验中，实现最大应答的50％抑制的特定测试化合物的量、浓度、或剂量。
本文使用的EC50，指剂量依赖性应答被特定测试化合物诱导、引起、或加强达到最大表达的50％时，特定测试化合物的剂量、浓度、或量。
本文使用的术语GSK3抑制剂，指在下文一般性描述的GSK3抑制活性的非细胞测试中测量，对GSK3显示的IC50值不大于约100μM的化合物，并且在一个实施方案中，不大于约50μM的化合物。在某些实施方案中，本发明化合物，在非细胞的GSK3激酶测试中测量，对GSK3显示的IC50值，不大于约10μM，在一个实施方案中，不大于约5μM、或者不大于1μM。
本文使用的术语“选择性”，指相对于至少一种其它类型激酶，例如CDK5激酶，针对GSK3相对更强的抑制效力。在某些实施方案中，本文提供的GSK3抑制剂化合物，相对于至少两种其它类型激酶，例如CDK5和CDK2激酶，对GSK3是选择性的。对GSK3以外的激酶的激酶活性测试在本文中被描述，而且是通常已知的。参见例如Havlicek等，J.Med.Chem.，40408-12(1997)，全文引入以供参考。对GSK3具有选择性的抑制剂对GSK3呈现的选择性相比对GSK3以外激酶的抑制超过约1倍、2倍、5倍、10倍、20倍、50倍、或者大于约100倍。本文使用的术语“其它的激酶”，指GSK3以外的激酶。这样的选择性通常在非细胞测试中被测量。
本文中，基本没有抗菌活性或者具有非常低的抗菌活性，指对于测试的化合物，用最小抑制浓度(MIC)测量的抗菌活性大于约0.5μM、1μM、5μM、10μM、50μM、75μM、100μM、150μM、200μM、或者250μM。在一些实施方案中，MIC是对E.Coli和/或S.aureus生长的抑制。
本文使用的关于细菌生长测试的最小抑制浓度(MIC)，是抑制培养基中细菌生长所需要的化合物的最低水平。在某些实施方案中，本文的化合物的抗菌活性，用MIC来测量。
可以理解的是，本发明化合物可包含手性中心。这些手性中心可以是(R)或(S)构型的，或者可以是两者的混合物。因此，本发明化合物可以是光学纯的，或者是立体异构或非对映异构的混合物。同样的，本领域的技术人员将认可，对于在体内经历差向异构的化合物，以(R)形式施用化合物等同于以(S)形式施用该化合物。
本文中，基本纯的，是指足够均质使得用本领域中技术人员用于评估这些纯度的标准分析方法检测(例如薄层色谱法(TLC)、凝胶电泳、高效液相色谱法(HPLC)、核磁共振(NMR)、和质谱(MS))，显示没有可容易检测到的杂质；或者足够纯，使得进一步的纯化将不会可检测地改变物质的物理和化学性质，例如酶活性和生物活性。对化合物进行纯化以生产基本化学纯的化合物的方法是本领域技术人员已知的。然而，基本化学纯的化合物可以是立体异构体的混合物。在这种情况下，进一步的纯化可能会增加化合物的比活性。本发明包含所有这样的可能异构体，以及它们的外消旋和光学纯的形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-、或者(D)-和(L)-的异构体，可以使用手性合成子或者手性试剂制备，或者使用常规技术拆分，例如反相HPLC。当本文描述的化合物包含烯的双键或者其它几何不对称中心时，除非另外详细说明，指所述化合物包含E和Z两种几何异构体。同样地，也包含所有的互变异构形式。
本文中，使用的命名法烷基、烷氧基、羰基等，按照本领域中技术人员通常所理解的来使用。
本文使用的烷基、烯基和炔基碳链，如果没有特别说明，包含1到20个碳、1到16个碳、或者1到6个碳，直链或者有分支的。在某些实施方案中，烷基、烯基和炔基碳链包含1到6个碳。由2到20个碳组成的烯基碳链，在某些实施方案中，包含1到8个双键；由2到16个碳组成的烯基碳链，在某些实施方案中，包含1到5个双键。由2到6个碳组成的烯基碳链，在某些实施方案中，包含1到2个双键。由2到20个碳组成的炔基碳链，在某些实施方案中，包含1到8个三键；而且，由2到16个碳组成的炔基碳链，在某些实施方案中，包含1到5个三键。由2到6个碳组成的炔基碳链，在某些实施方案中，包含1到2个三键。本文示范的烷基、烯基和炔基，包括但不局限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、异己基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、乙炔基、1-丙炔基、和2-丙炔基。本文使用的低级烷基、低级烯基、和低级炔基，指具有从约1个或约2个碳到约6个碳的碳链。
本文使用的“环烷基”，指饱和的单或多环的环体系，在某些实施方案中由3到10个碳原子组成，在其它的实施方案中由3到6个碳原子组成；环烯基和环炔基指单或多环的环体系，分别包含至少一个双键和至少一个三键。环烯基和环炔基可以，在某些实施方案中，包含3到10个碳原子，环烯基在进一步的实施方案中包含4到7个碳原子，而环炔基在进一步的实施方案中包含8到10个碳原子。环烷基、环烯基和环炔基的环体系，可以由一个环或者通过稠合的、桥式的、或者螺环连接的方式结合在一起的两个或更多环组成。
本文使用的“取代的烷基”、“取代的烯基”、“取代的炔基”、“取代的环烷基”、“取代的环烯基”、和“取代的环炔基”，分别指被一个或多个取代基所取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、和环炔基，在某些实施方案中，取代基为一个到三或四个取代基，其中取代基如同本文定义，通常选自Q0或Q1。
本文使用的“芳基”，指包含6到19个碳原子的芳香单环或多环基团。芳基包括但不局限于基团例如芴基、取代的芴基、苯基、取代的苯基、萘基、和取代的萘基。
本文使用的“杂芳基”，指单环或多环的芳香环体系，在某些实施方案中，由约5个到约15个原子组成，其中，环体系中的一个或多个原子，在一个实施方案中1到3个原子，是杂环原子，即碳以外的元素，它包括但不局限于氮、氧或硫。杂芳基可以被任选地稠合于苯环。杂芳基包括但不局限于呋喃基、咪唑基、吡咯烷基、嘧啶基、四唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-甲基吡咯基、喹啉基、和异喹啉基。
本文使用的“杂芳基离子(heteroarylium)”基团，是一个或多个杂原子呈正价的杂芳基。
本文使用的“杂环基”，指单环或多环的非芳香性的环体系，在一个实施方案中由3到10个原子组成，在另一个实施方案中由4到7个原子组成，在进一步的实施方案中由5到6个原子组成，其中，环体系中的一个或多个原子，在某些实施方案中1到3个原子，是杂原子，即碳以外的元素，它包括但不局限于氮、氧、或硫。在其中的杂原子是氮的实施方案中，氮可任选地被烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、酰基、氨基羰基、烷氧基羰基、胍基取代，或者氮原子可以被季铵化，形成铵基团，其中取代基如上选择。
本文使用的“取代的芳基”、“取代的杂芳基”和“取代的杂环基”，分别指被一个或多个取代基所取代的芳基、杂芳基和杂环基，在某些实施方案中，为1到3或4个取代基，其中取代基如同本文定义的那样，通常选自Q0或Q1。
本文使用的“芳烷基”，指烷基的一个氢原子被芳基所取代的烷基。
本文使用的“杂芳烷基”，指烷基的一个氢原子被杂芳基所取代的烷基。
本文使用的“卤代”、“卤素”或者“卤化物”，指氟、氯、溴或碘。
本文使用的拟卤化物或者拟卤代基团，指与卤化物行为基本相似的基团。这些化合物可以用与卤化物一样的方式使用和处理。拟卤化物包括但不局限于氰基、硫氰酸基、硒氰酸基、三氟甲氧基和叠氮基。
本文使用的“卤代烷基”指其中的一个或多个氢原子被卤素所取代的烷基。“低级卤代烷基”指其中的一个或多个氢原子被卤素所取代的低级烷基。这样的基团包括但不局限于氯甲基、三氟甲基、和1-氯-2-氟乙基。
本文使用的“稠合的杂环芳基”，指稠合的杂环基和芳基。在一个实施方案中，稠合的杂环芳基是那些其中的杂环基包含约5到约6个环原子而且其中的芳基是苯基的基团。稠合的杂环芳基可以通过环体系的任何原子来键合。代表性的稠合的杂环芳基包括1，3-苯并二氧戊环-4-基、1，3-苯并二氧戊环-5-基、1，3-苯并二氧戊环-6-基、1，3-苯并二氧戊环-7-基、4-吲哚啉基、5-吲哚啉基、6-吲哚啉基和7-吲哚啉基。
本文使用的“稠合的芳基杂环基”，指稠合的芳基和杂环基。在一个实施方案中，稠合的芳基杂环基是那些其中的芳基是苯基而且杂环基包含约5到约6个环原子的基团。稠合的芳基杂环基可以通过环体系的任何原子来键合。代表性的稠合的芳基杂环基包括1-吲哚啉基、2-吲哚啉基、3-吲哚啉基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、1，2，3，4-四氢喹啉-2-基、1，2，3，4-四氢喹啉-3-基、和1，2，3，4-四氢喹啉-4-基。
本文使用的“卤代烷氧基”，指RO-，其中R是卤代烷基。
本文使用的“羧基”，指二价基-C(O)O-。
本文使用的“氨基羰基”，指-C(O)NH2。
本文使用的“烷基氨基羰基”，指-C(O)NHR，其中R是烷基，包括低级烷基。本文使用的“二烷基氨基羰基”指-C(O)NR’R，其中R’和R独立地为烷基，包括低级烷基。“甲酰胺”指式-NR’COR的基团，其中R’和R独立地为烷基，包括低级烷基。
本文使用的“芳基烷基氨基羰基”，指-C(O)NRR’，其中R和R’中的一个是芳基，例如苯基，R和R’中的另一个是烷基，包括低级烷基。
本文使用的“芳基氨基羰基”，指-C(O)NHR，其中R是芳基，例如苯基。
本文使用的“羟基羰基”，指-COOH。
本文使用的“烷氧基羰基”，指-C(O)OR，其中R是烷基，包括低级烷基。
本文使用的“芳氧基羰基”，指-C(O)OR，其中R是芳基，例如苯基。
本文使用的“烷氧基”和“烷硫基”，指RO-和RS-，其中R是烷基，包括低级烷基。
本文使用的“芳氧基”和“芳硫基”，指RO-和RS-，其中R是芳基，例如苯基。
当任何给定的取代基的数目没有被指定时(例如“卤代烷基”)，可以有一个或多个取代基存在。例如，“卤代烷基”可以包含一个或多个同样的或不同的卤素。作为另一个实施例，“C1-3烷氧基苯基”可以包含一个或多个相同的或不同的含一个、两个或三个碳的烷氧基。
本文中，任何受保护的基团、氨基酸和其它化合物的缩写，除非另外指出，与它们的普通用法、公认的缩写、或者IUPAC-IUB生物化学命名委员会(参见(1972)Biochem.11942-944)一致。
B.化合物 本发明提供了GSK3抑制剂化合物、包含该化合物的组合物和其使用方法。在某些实施方案中，在非细胞的GSK3激酶测试中测量，本发明化合物对GSK3显示的IC50值不大于约20μM，在一个实施方案中，不大于约10μM、不大于约5μM、或者不大于1μM。在某些实施方案中，本发明化合物，相对于至少一种其它类型激酶，显示了对GSK3具有选择性的抑制活性。在某些实施方案中，本文提供的GSK3抑制剂，相对于至少一种其它激酶，显示了对GSK3至少约1倍、2倍、5倍、10倍、或者至少约100倍、或者至少约1000倍的选择性。
在某些实施方案中，本文提供的GSK3抑制剂基本没有抗菌活性，或者具有非常低的抗菌活性。抗菌活性可以通过本领域中已知的方法，通过评估待测化合物的最小抑制浓度(MIC)来测量。MIC是在培养基中对细菌生长产生抑制需要的化合物的最低浓度。在某些实施方案中，本文的化合物的抗菌活性，作为对E.Coli和/或S.aureus生长的抑制的最小抑制浓度来测量，是大于约0.5μM、1μM、5μM、10μM、50μM、75μM、100μM、150μM、200μM、或者250μM。(Clinical and Laboratory Standards Institute.Methods for DilutionAntimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically；ApprovedStandard-第六版CLSI文献M7-A4。CLSI，Wayne，PA.(2003))。
在某些实施方案中，在本文提供的组合物和方法中使用的化合物具有式Ia
或者其药学上可接受的衍生物，其中R1和R8如下 i)R1是氢、低级烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂环烷基、或者杂芳烷基；且R8是氢、卤素、或者烷氧基；或者 ii)R1和R8与它们取代的原子共同形成5-8元取代或未取代的杂环或杂芳环，包含1-4个杂环原子；其中，当存在时，取代基选自一个或多个Q0； Q0是卤素、羟基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、拟卤代基、氨基、硝基、烷基、卤代烷基、烯基、或者炔基； R2是氢、低级烷基、COOR2a、或者被任选取代的芳基，其中，当存在取代基时，取代基选自一个到四个Q1基团； R2a是氢或者低级烷基； R3是H、CN、或者C(O)R3a； R3a是OH、NR3bR3c、烷氧基、烷基、烯基、或者炔基； R3b是氢、烷基、烯基、或者炔基； R3c是氢、烷基、烯基、炔基； R5是NR5aR5b或者SR5a； R5a和R5b各自独立地为氢、低级烷基、或者COR5C； R5C是低级烷基、或者低级卤代烷基； R6是卤素； Ra和Rb如下选择 i)Ra选自氢和低级烷基，且Rb是 -(CH2)n(NRc)mR、 -(CH2)nORd、 -(CH2)nS(O)1Rd、 -CH(Rj)(CH2)n(NRc)mR、 -CH(Rj)(CH2)nORd、或者 -CH(Rj)(CH2)nS(O)1Rd ii)Ra和Rb与它们取代的氮原子共同形成5-7元取代或未取代的杂环或杂芳环，包含1-4个杂环原子；其中，当存在取代基时，取代基选自一个到四个Q1基团； Rc是氢或者低级烷基； R是烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、稠合的杂环芳基、稠合的芳基杂环基、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NReRe、或者-CHRdRd； 各Rd选自烷基、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基、稠合的杂环芳基、和稠合的芳基杂环基； 各Re选自氢、烷基、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基、稠合的杂环芳基、和稠合的芳基杂环基； Rj是低级烷基、或者低级卤代烷基； n是0到6； m是0或1；且 1是0到2，其中R和Rd任选地被1到4个取代基取代，取代基各自独立地选自Q1，其中Q1如同本文别处定义的那样。
在某些实施方案中，在本文提供的组合物和方法中使用的化合物具有式Ia，其中R1和R8如下选择 i)R1是环烷基、芳基、或芳烷基；而且R8是卤素或者烷氧基；或者 ii)R1和R8与它们取代的原子共同形成5-7元取代或未取代的杂环或杂芳基环，包含1-4个杂环原子；其中，当存在取代基时，取代基选自一个或多个Q1； R2是氢或者低级烷基； R3是H、CN、或者C(O)R3a； R3a是OH、NR3bR3c、烷基、烯基、或者炔基； R3b是氢、烷基、烯基、或者炔基； R3c是氢、烷基、烯基、炔基； R5是氨基，任选地被一个或两个低级烷基取代； R6是卤素； Ra和Rb如下选择 i)Ra选自氢和低级烷基，且Rb是-(CH2)n(NRc)mR、或者-(CH2)nORd；或者 ii)Ra和Rb与它们取代的氮原子共同形成5-7元取代或未取代的杂环或杂芳基环，包含1-4个杂环原子；其中，当存在取代基时，取代基选自一个或多个Q1； Rc是氢、或者低级烷基； R是芳基、杂芳基、-C(O)ORd、-C(O)Rd、或者-C(O)NReRe； Rd是烷基、芳基、杂环基、杂芳基、或者环烷基； 各Re选自Rd和氢； n是0到6； m是0或1。
在某些实施方案中，R1、R2、Rb、R和Rd任选地被一个或多个，在某些实施方案中被1、2、3或4个取代基取代，各取代基独立地选自Q1，其中Q1是卤素、拟卤代基、羟基、氧代、硫杂、腈、硝基、甲酸基、巯基、羟基羰基、羟基羰基烷基、烷基、卤代烷基、多卤代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、包含1到2个双键的烯基、包含1到2个三键的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、亚烷基、芳基亚烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环氧基、环烷氧基、全氟烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳烷氧基羰氧基、氨基羰氧基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷基芳基氨基羰氧基、二芳基氨基羰氧基、胍基、异硫脲、脲、N-烷基脲、N-芳基脲、N′-烷基脲、N′，N′-二烷基脲、N′-烷基-N′-芳基脲、N′，N′-二芳基脲、N′-芳基脲、N，N′-二烷基脲、N-烷基-N′-芳基脲、N-芳基-N′-烷基脲、N，N′-二芳基脲、N，N′，N′-三烷基脲、N，N′-二烷基-N′-芳基脲、N-烷基-N′，N′-二芳基脲、N-芳基-N′，N′-二烷基脲、N，N′-二芳基-N′-烷基脲、N，N′，N′-三芳基脲、脒基、烷基脒基、芳基脒基、氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基、烷基芳基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳氧基羰基氨基烷基、芳氧基芳基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、杂芳硫基、叠氮基、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(＝O)(R50)2、OP(＝O)(R50)2、-NR60C(＝O)R63、二烷基膦酰基、烷基芳基膦酰基、二芳基膦酰基、羟基膦酰基、烷硫基、芳硫基、全氟烷硫基、羟基羰基烷硫基、氰硫基、异氰硫基、烷基亚硫酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚硫酰氧基、芳基磺酰氧基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰氧基、烷基氨基磺酰氧基、二烷基氨基磺酰氧基、芳基氨基磺酰氧基、二芳基氨基磺酰氧基、烷基芳基氨基磺酰氧基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基亚硫酰基、芳基磺酰基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基、或者烷基芳基氨基磺酰基；或者两个Q1基团，其以1，2或1，3排列来取代原子，共同形成烷撑二氧基(即-O-(CH2)y-O-)、烷撑硫氧基(即-S-(CH2)y-O-)、或者烷撑二硫基(即-S-(CH2)y-S-)，其中y是1或者2；或者两个Q1基团，取代了同一个原子，共同形成亚烃基；且 各Q1独立地为未被取代的，或者被一个、两个、或三个取代基取代，取代基各自独立地选自Q2； 各Q2是独立地为卤素、拟卤代基、羟基、氧代、硫杂、腈、硝基、甲酸基、巯基、羟基羰基、羟基羰基烷基、烷基、卤代烷基、多卤代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、包含1到2个双键的烯基、包含1到2个三键的炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、亚烷基、芳基亚烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烷氧基、芳氧基、杂环芳氧基、杂环芳烷氧基、杂环氧基、环烷氧基、全氟烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳烷氧基羰氧基、氨基羰氧基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷基芳基氨基羰氧基、二芳基氨基羰氧基、胍基、异硫脲、脲、N-烷基脲、N-芳基脲、N′-烷基脲、N′，N′-二烷基脲、N′-烷基-N′-芳基脲、N′，N′-二芳基脲、N′-芳基脲、N，N′-二烷基脲、N-烷基-N′-芳基脲、N-芳基-N′-烷基脲、N，N′-二芳基脲、N，N′，N′-三烷基脲、N，N′-二烷基-N′-芳基脲、N-烷基-N′，N′-二芳基脲、N-芳基-N′，N′-二烷基脲、N，N′-二芳基-N′-烷基脲、N，N′，N′-三芳基脲、脒基、烷基脒基、芳基脒基、氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基、烷基芳基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳氧基羰基氨基烷基、芳氧基芳基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、杂环芳硫基、叠氮基、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(＝O)(R50)2、OP(＝O)(R50)2、-NR60C(＝O)R63、二烷基膦酰基、烷基芳基膦酰基、二芳基膦酰基、羟基膦酰基、烷硫基、芳硫基、全氟烷硫基、羟基羰基烷硫基、氰硫基、异氰硫基、烷基亚硫酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚硫酰氧基、芳基磺酰氧基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰氧基、烷基氨基磺酰氧基、二烷基氨基磺酰氧基、芳基氨基磺酰氧基、二芳基氨基磺酰氧基、烷基芳基氨基磺酰氧基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基亚硫酰基、芳基磺酰基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基、或者烷基芳基氨基磺酰基；或者两个Q2基团，其以1，2或1，3排列的方式取代原子，共同形成烷撑二氧基{即-O-(CH2)y-O-)、烷撑硫氧基(即-S-(CH2)y-O-)、或者烷撑二硫基(即-S-(CH2)y-S-)，其中y是1或者2；或者两个Q2基团，取代了同一个原子，共同形成亚烃基； R50是羟基、烷氧基、芳烷氧基、烷基、杂芳基、杂环基、芳基、或者-NR70R71，其中R70和R71各自独立地为氢、烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、或者杂环基，或者R70和R71共同形成亚烃基、氮杂亚烃基、氧代亚烃基、或者硫杂亚烃基； R51、R52和R53各自独立地为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环芳烷基、杂环基、或者杂环基烷基； R60是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或者杂环基烷基；且 R63是烷氧基、芳烷氧基、烷基、杂芳基、杂环基、芳基、或者-NR70R71。
在某些实施方案中，R和Rd任选地被一个或多个取代基取代，在某些实施方案中被1、2、3、或4个取代基取代，各取代基独立地选自Q1，其中Q1是烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、拟卤代基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、或者杂芳基。在一个实施方案中，Q1是卤素、羟基、烷氧基、拟卤代基、氨基、硝基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、羧基、烷氧基羰基、或者氧代。在某些实施方案中，Q1是烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、拟卤代基、氨基、硝基、环烷基、或者芳基。在某些实施方案中，Q1是低级烷基、羟基、氨基、卤素、或者拟卤代基。在某些实施方案中，Q1是氨基、羟基、氟、氯、氰基、或者甲基。
在某些实施方案中，选择式Ia的化合物使得R1是环烷基、芳基、或者芳烷基； R2是氢或者低级烷基； R3是H或者COOH， R5是氨基，任选地被一个或两个低级烷基取代； R6是卤素， R8是卤素或者烷氧基， Ra选自氢和低级烷基， Rb是芳烷基、杂环芳烷基、杂芳基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、杂芳基羰基-氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、或者烷氧基烷基，其中Rb可以任选地被低级烷基、氨基、或卤素取代。
在某些实施方案中，选择式Ia的化合物使得R1是环烷基、芳基或者芳烷基， R2是氢或者低级烷基， R3是H或者COOH， R5是氨基， R6和R8是卤素， Ra选自氢和低级烷基， Rb是杂环芳烷基、杂芳基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、杂芳基羰基-氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、或者烷氧基烷基，其中Rb被低级烷基、氨基、卤素、或拟卤代基任选取代。
在一个实施方案中，Rb是杂环芳烷基，其中Rb任选地被低级烷基、氨基、卤素、或氰基取代。
在一个实施方案中，R1是环烷基、芳基、或芳烷基。在一个实施方案中，R1是环烷基或芳烷基。在一个实施方案中，R1是环烷基。在另一个实施方案中，R1是环丙基或环戊基。在一个实施方案中，R1是芳烷基。在一个实施方案中，R1是苯甲基或苯乙基。
在一个实施方案中，R2是氢或者低级烷基。在一个实施方案中，R2是氢或者甲基。在一个实施方案中，R2是氢。
在一个实施方案中，R3是H或者COOH。在一个实施方案中，R3是H。在一个实施方案中，R3是COOH。
在一个实施方案中，R5是被一个或两个低级烷基任选取代的氨基。在一个实施方案中，R5是未被取代的氨基。在一个实施方案中，R5是SR5a。在一个实施方案中，R5是巯基。
在一个实施方案中，R6是卤素。在一个实施方案中，R6是氯、溴或者氟。在一个实施方案中，R6是氟。
在一个实施方案中，R8是卤素或者烷氧基。在一个实施方案中，R8是甲氧基、氯、溴或者氟。在一个实施方案中，R8是氟或者甲氧基。
在一个实施方案中，Ra选自氢和低级烷基。在一个实施方案中，Ra是氢。
在一个实施方案中，n是0到4。在一个实施方案中，n是2或3。在一个实施方案中，n是1或2。在一个实施方案中，m是1。在一个实施方案中，m是0。在一个实施方案中，当m＝1时，n＝2。在一个实施方案中，当m＝0时，n＝3。
在一个实施方案中，Rb是-(CH2)n(NRc)mR。在一个实施方案中，R是芳基、杂芳基、-C(O)ORd、-C(O)Rd。在一个实施方案中，Rb是-ORd。
在一个实施方案中，Rd是烷基、芳基、杂环基、或者杂芳基。在一个实施方案中，Rc是烷基、芳基、杂环基、或者杂芳基。
在一个实施方案中，Re是氢或烷基。
在一个实施方案中，Rb是杂环基烷基、芳烷基、杂环芳烷基、杂芳基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、杂芳基羰基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、烷氧基烷基，其中Rb可以被低级烷基、氨基、卤素、或拟卤代基任选取代。在一个实施方案中，Rb是杂芳烷基、杂环基烷基、烷氧基烷基、芳烷基、杂芳基氨基烷基、环烷基羧基氨基烷基、芳氧基烷基、环烷基烷基、芳基羰基氨基烷基、杂芳基羰基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基，其中Rb可以任选地被选自低级烷基、卤代烷基、氨基、卤素、氧代、烷氧基、羧基和氰基的1-4个基团取代。
在一个实施方案中，Rb选自苯乙基、4-氨基苯乙基、4-吡啶基、4-氯苯乙基、4-氟苯乙基、苯基丙基、吡啶-2-基氨基乙基、4-氯苄基、4-氨基苯乙基、吲哚-3-基乙基、嘧啶-2-基氨基、4-羟基苯乙基、异丙氧基丙基、2，4-二氯苯乙基、2，4-二氟苯乙基、苯基丁基、叔丁氧基羰基氨基、咪唑基、异丙氧基丙基、4-氟苯基羰基氨基乙基、吡啶-2-基氨基乙基、5-氰基吡啶-2-基氨基乙基、吡啶-2-基氨基羰基乙基、吡啶-4-基氨基羰基乙基、萘基氨基乙基、苯氧基乙基、1-H-咪唑-1-基乙基、1，2，4-三唑-1-基乙基、咪唑-1-基丙基、和苯并咪唑-1-基乙基。
在某些实施方案中，R8是氢。在某些实施方案中，R1和R8与它们取代的原子共同形成包含两个杂原子的5或6元取代或未取代的杂环或杂芳基环。在某些实施方案中，R1和R8与它们取代的原子共同形成包含两个杂原子的6元杂环，被烷基任选取代。
在某些实施方案中，该化合物具有式II
或者其药学上可接受的衍生物，其中可变基团如同本文中别处描述的那样。
在某些实施方案中，该化合物具有式III
或者其药学上可接受的衍生物，其中可变基团如同本文中别处描述的那样。
在某些实施方案中，该化合物具有式IIIA
或者其药学上可接受的衍生物，其中可变基团如同本文中别处描述的那样。
在某些实施方案中，该化合物具有式IV
或者其药学上可接受的衍生物，其中可变基团如同本文中别处描述的那样。
在某些实施方案中，该化合物具有式V
或者其药学上可接受的衍生物，其中可变基团如同本文中别处描述的那样。
在某些实施方案中，该化合物具有式

或者
或者其药学上可接受的衍生物，其中可变基团如同本文中别处描述的那样。
在某些实施方案中，该化合物具有式

或者
或者其药学上可接受的衍生物，其中可变基团如同本文中别处描述的那样。
在某些实施方案中，该化合物具有式

或者
或者其药学上可接受的衍生物，其中可变基团如同本文中别处描述的那样。
在某些实施方案中，该化合物具有式


或者
或者其药学上可接受的衍生物，其中可变基团如同本文中别处描述的那样。
在某些实施方案中，该化合物具有式


或者
或者其药学上可接受的衍生物，其中可变基团如同本文中别处描述的那样。
在某些实施方案中，该化合物具有式


或者
或者其药学上可接受的衍生物，其中可变基团如同本文中别处描述的那样。
在某些实施方案中，该化合物具有式


或者
或者其药学上可接受的衍生物，其中可变基团如同本文中别处描述的那样。
在某些实施方案中，该化合物具有式

或者
或者其药学上可接受的衍生物，其中Rf是芳基或者杂芳基，被选自Q1的一个或多个基团任选取代，且可变基团如同本文中别处描述的那样。
在某些实施方案中，该化合物具有式

或者
或者其药学上可接受的衍生物，其中可变基团如同本文中别处描述的那样。
在某些实施方案中，该化合物具有式

或者
或者其药学上可接受的衍生物，其中Rg是氢、或者低级烷基； Rh是芳基、或者杂芳基；或者 Rg和Rh与它们取代的氮原子共同形成4-6元任选取代的芳香环，其中，当存在时，取代基选自烷基和卤素；而且其它可变基团如同本文中别处描述的那样。在某些实施方案中，Rg和Rh与它们取代的氮原子共同形成4-6元任选取代的杂芳环或杂环，其中，当存在时，取代基选自烷基和卤素；而且其它可变基团如同本文中别处描述的那样。
在某些实施方案中，该化合物具有式

或者
或者其药学上可接受的衍生物，其中可变基团如同本文中别处描述的那样。
在某些实施方案中，该化合物具有式
或者其药学上可接受的衍生物，其中可变基团如同本文中别处描述的那样。
在某些实施方案中，该化合物具有式
或者其药学上可接受的衍生物，其中可变基团如同本文中别处描述的那样。
在某些实施方案中，该化合物具有式

或者
或者其药学上可接受的衍生物，其中可变基团如同本文中别处描述的那样。
在某些实施方案中，该化合物具有式

或者
或者其药学上可接受的衍生物，其中可变基团如同本文中别处描述的那样。
在某些实施方案中，该化合物具式

或者
或者其药学上可接受的衍生物，其中 Rg和Rh如下选择 i)Rg是氢、或者低级烷基，Rh是芳基、或者杂芳基；或者 ii)Rg和Rh与它们取代的氮原子共同形成4-6元任选取代的杂芳环或杂环，其中，当存在时，取代基是1-4个基团，选自烷基、芳基、烷氧基、氧代、卤代烷基和卤素；其它可变基团如同本文中别处描述的那样。
在某些实施方案中，该化合物具有式
或者其药学上可接受的衍生物，其中可变基团如同本文中别处描述的那样。
在某些实施方案中，该化合物具有式
或者其药学上可接受的衍生物，其中可变基团如同本文中别处描述的那样。
在某些实施方案中，该化合物具有式

或者
或者其药学上可接受的衍生物，其中可变基团如同本文中别处描述的那样。
在某些实施方案中，该化合物具有式

或者
或者其药学上可接受的衍生物，其中可变基团如同本文中别处描述的那样。
在某些实施方案中，该化合物具有式

或者
或者其药学上可接受的衍生物，其中可变基团如同本文中别处描述的那样。
在某些实施方案中，该化合物具有式
或者其药学上可接受的衍生物，其中可变基团如同本文中别处描述的那样。
在某些实施方案中，该化合物具有式
或者其药学上可接受的衍生物，其中可变基团如同本文中别处描述的那样。
在某些实施方案中，该化合物选自





和
在某些实施方案中，该化合物选自



和
在某些实施方案中，该化合物选自






和
表1和表2提供了示例性化合物。对于表1和表2中的化合物，非细胞测试中对GSK3酶的IC50值(μM)表示如下 A<0.1μM，B＝0.1到0.5μM，C>0.5到1.0μM，D>1.0μM，NA＝不可获得 对E.Coli、ATCC8739和金黄色葡萄球菌的抗菌活性以MIC(μM)表示，表示如下 A<0.5μM，B＝0.5到10μM，C>10到50μM，和D>50μM，NA＝不可获得 体内口服葡萄糖耐受度测试(实施例39)的结果，以％减少表示，表示如下 A<5％，B＝5到10％，C>10-20％，D>20％，和NA＝不可获得 表1






















表2













































C.化合物的制备 本发明化合物可以通过本领域技术人员已知的方法，并遵循本文实施例部分描述的那些和它们的常规修正的类似步骤来制备。示例性步骤描述如下 方案1喹诺酮与胺的区域选择性置换反应
参见，Chem Parm.Bull.，38(9)，2390(1990)。
方案2喹诺酮与胺的区域选择性置换反应
参见，Chem Parm.Bull.，38(9)，2390(1990)。
方案3
AChem.Pharm.Bull.1985，35，1896-1902。
方案4巯基类似物的制备
BJ.Med.Chem.，1990，33，1645(Synthesis of 7-amino-5-mercaptquinolone) 方案5喹诺酮1-取代基的转换
CFarmaco，2004，59，463。
方案6喹诺酮1-取代基的转换
CFarmaco，2004，59，463(去叔丁基反应) 方案7喹诺酮1-取代基的转换
方案82-COOH类似物
R＝乙氧苯基；
DJ.Fluoerine Chem.，1993，65，37 方案93-COOH转换成3-CN
方案105-NH2转换成5-MeNH
EEP 0265230 方案112-Me或Ph的合成
R＝Me，Ph FHeterocyclic Chem.，1989，26，1675-1681 GJ.Med.Chem.，1988，31，221-225 方案126-F转换成6-Cl
HChem.Pharm.Bull.，1996，44，987-990 IJ.Org.Chem.，1977，42，2426-2431 方案138-i-PrO类似物的合成
方案145-NO2基团还原为5-NH2
D.药物组合物的配方 本文提供的药物组合物包含治疗有效量的一种或多种本文提供的可用于预防、治疗或者改善GSK-3所介导的疾病的一种或多种症状的化合物。
该组合物包含本文提供的一种或多种化合物。化合物可以被配制成合适的药物制剂，例如溶液、悬浮液、片剂、分散片、丸剂、胶囊、粉末、持续释放配方或酏剂供口服施用，或者在无菌的溶液或悬浮液中供注射施用，以及透皮贴片制剂和干粉吸入剂。典型地，使用本领域中熟知的技术和步骤将以上描述的化合物配制成药物组合物(参见，例如Ansel Introduction toPharmaceutical Dosage Forms，1999年第七版)。
在组合物中，有效浓度的一种或多种化合物或药学上可接受的衍生物，与合适的药物载体或运载体混合。在配制前，化合物可以被衍生化成为相应的盐、酯、烯醇醚或酯、酸、碱、溶剂化物、水合物或者前药，如上所述。化合物在组合物中的浓度是通过施用能有效递送治疗、预防或者改善GSK-3所介导的疾病的一种或多种症状的量的浓度。
典型地，组合物被配制供单一剂量施用。为了配制组合物，重量百分数的化合物，以减轻或改善治疗的病症的有效浓度，被溶解、悬浮、分散、或者混合在选择的运载体中。适合本发明化合物的施用的药物载体或运载体，包括本领域技术人员已知的适合具体给药模式的任何载体。
另外，化合物可被配制为组合物中的唯一药物学活性成分，或与其它活性成分组合。脂质体悬浮液，包括组织靶向脂质体，例如肿瘤靶向脂质体，也可以适合作为药学上可接受的载体。这些可以依照本领域技术人员已知的方法来制备。例如，脂质体的配方可以按照本领域中已知的方法来制备。简要地，脂质体例如多层囊泡(MLV′s)，可以通过在锥形瓶内壁上干燥卵磷脂酰胆碱和脑磷脂酰丝氨酸(7:3摩尔比)来形成。加入本发明化合物在缺乏二价阳离子的磷酸盐缓冲液(PBS)中的溶液，并摇晃锥形瓶直到脂质膜分散。洗涤得到的囊泡，以去除未被装入的化合物，通过离心沉淀，然后在PBS中重悬。
活性化合物以足以发挥治疗学上有用的效果并在治疗的患者上不存在不希望的副作用的量被包含在药学上可接受的载体中。治疗学上的有效浓度可以靠经验来决定，通过在本文描述的体外和体内系统中测试化合物，然后从中外推出对人类的剂量。
药物组合物中活性化合物的浓度，将取决于活性化合物的吸收、失活和排泄速率，化合物的物理化学性质，剂量进度表，施用的数量，和本领域技术人员已知的其它因素。例如，给药的量足以改善GSK-3所介导的疾病的一种或多种症状。
典型地，治疗学上的有效剂量应该产生的活性组合物的血清浓度是约0.1ng/ml到约50-100μg/ml。典型地，药物组合物应该提供的剂量是每天每千克体重约0.001mg到约2000mg化合物。制备的药物剂量单位剂型提供每剂量单位剂型约1mg到约1000mg，在某些实施方案中，约10mg到约500mg的主要活性成分或者主要成分的组合。
活性成分可以被一次性施用，也可以被分成许多较小的剂量在时间间隔下施用。可以理解的，准确的剂量和治疗的持续时间是被治疗的疾病的函数，而且可以使用已知的测试方案或者通过体内或体外测试数据外推来经验性地确定。应当注意到，浓度和剂量值也可以随要减轻的病症的严重程度而变化。应当进一步理解，对于任何特定的对象，具体剂量方案应该依照个体的需求、和施用或监督组合物的施用的人的专业判断随时间而调节，而且本文阐述的浓度范围仅仅是示范的，并不想要限制主张的组合物的范围或操作。
药学上可接受的衍生物，包括酸、碱、烯醇醚和酯、盐、酯、水合物、溶剂化物、和前药形式。选择衍生物，使它的药代动力学特征比相应的中性化合物优越。
因此，本文描述的一种或多种化合物或它们的药学上可接受的衍生物的有效浓度或数量，与合适的用于全身、局部或区域性给药的药物载体或运载体混合，以形成药物组合物。化合物以有效改善GSK-3所介导的疾病的一种或多种症状、或者治疗或预防GSK-3所介导的疾病的量被包含。组合物中活性化合物的浓度将取决于活性化合物的吸收、失活和排泄速率，剂量进度表，施用的数量，具体剂型和本领域技术人员已知的其它因素。
组合物应当通过合适的途径被施用，包括但不局限于口服的、肠胃外的、直肠的、局部的和区域的途径。对于口服施用，可以配制胶囊和片剂。组合物是液体、半流体、或固体形式，而且以适合每种施用途径的方式配制。
可用于肠胃外、皮内、皮下或者局部应用的溶液或悬浮液，可以包含以下任何组分无菌的稀释液，例如注射用水、盐溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇、二甲基乙酰胺、或者其它合成溶剂；抗微生物剂，例如苯甲醇和对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲液，例如乙酸盐、柠檬酸盐、和磷酸盐；和张力调节剂，例如氯化钠或者右旋糖。肠胃外制剂可以被封装在安瓿、一次性注射器、或者由玻璃、塑料或其它合适的材料制造的单剂量或多剂量的小瓶里。
在化合物显示溶解性不足的情况下，可以使用溶解化合物的方法。这样的方法是本领域技术人员已知的，包括但不局限于，使用助溶剂，例如二甲基亚砜(DMSO)；使用表面活性剂，例如TWEEN

；或者溶解在碳酸氢钠水溶液中。
混合或添加化合物后，得到的混合物可以是溶液、悬浮液、乳液等等。得到的混合物的形式取决于多种因素，包括想要的施用模式和化合物在选择的载体或运载体中的溶解性。在一个实施方案中，有效浓度足以改善治疗的疾病、紊乱或病症的症状，而且可以靠经验来决定。
为施用于人类和动物，药物组合物以单位剂型被提供，例如片剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒、无菌的肠胃外用溶液或悬浮液、和口服溶液或悬浮液、以及油-水乳液，其中包含了适量的化合物或它的药学上可接受的衍生物。药学上的治疗活性化合物和它的衍生物，典型地，以单位剂型或者多剂量剂型配制和施用。本文使用的单位剂型，指适用于人类和动物个体的物理上不连续的单位，并如本领域中已知进行独立包装。每个单位剂量包含预先确定量的治疗活性化合物，其与需要的药物载体、运载体、或者稀释剂联合，足以产生理想的治疗效果。单位剂型的实施例包括安瓿和注射器，以及独立包装的片剂或胶囊。单位剂型可以被部分或多倍施用。多剂量剂型是多个同样的单位剂型被包装在单一容器中，以分开的单位剂型被施用。多剂量剂型的实施例包括小瓶、瓶装片剂或胶囊、或者瓶装品脱或加仑。因此，多剂量剂型是没有在包装中分开的多个单位剂量。
也可以制备持续释放制剂。持续释放制剂的合适的实施例包括，固体疏水性聚合物的半透性的基质，其中包含了本发明化合物，其中基质是成形物品的形式，例如薄膜或者微胶囊。持续释放基质的实施例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟基乙基-甲基丙烯酸酯)、或者聚(乙烯醇))、聚交酯、L-谷氨酸和乙基-L-谷氨酰胺的共聚物、不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯、可降解的乳酸-羟基乙酸共聚物例如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-羟基乙酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球体)、和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。聚合物例如乙烯-醋酸乙烯酯和乳酸-羟基乙酸，能够释放分子超出100天，而某些水凝胶释放蛋白的时间段较短。当装入的化合物长期保持在体内时，由于在37℃下暴露在潮湿环境，它们可能会变性或者聚集，导致生物活性的丧失和它们结构的可能改变。为了稳定性，根据涉及的作用机制，可以设计合理策略。举例来说，如果发现聚集机制为通过硫-二硫键交换而形成分子间S--S键，那么可以通过修饰巯基残基、从酸性溶液中冻干、控制含水量、使用适当的添加剂、和发展特定聚合物基质组合物，来达到稳定性。
可以制备剂型或组合物，其包含的活性成分范围是0.005％到100％，其余用无毒载体补足。对于口服施用，通过掺入任何常用的赋形剂，例如，举例来说，医药级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、纤维素衍生物、交联羟甲纤维素钠、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁、或者糖精钠，形成药学上可接受的无毒组合物。这样的组合物包括溶液、悬浮液、片剂、胶囊、粉末、和持续释放配方，例如但不局限于植入物和微胶囊给药系统，以及可生物降解的、生物相容的聚合物，例如胶原、乙烯醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚羟基乙酸、聚原酸酯、聚乳酸和其它。制备这些组合物的方法是本领域技术人员已知的。预期组合物可以包含约0.001％-100％的活性成分，在某些实施方案中，约0.1-85％，典型地，约75-95％的活性成分。
活性化合物或者药学上可接受的衍生物，可以与保护该化合物使其不会被身体迅速清除的载体一起制备，例如延时释放配方或包衣。
组合物可以包含其它活性化合物，以获得理想的性质的组合。本发明化合物，或者如本文所述，它的药学上可接受的衍生物，也可以为治疗或预防的目的，与在一般领域中已知的另一种对上文提到的一种或多种疾病或医学病症例如GSK-3所介导的疾病的治疗具有价值的药剂一起被有利地施用。可以理解的，这样的组合治疗构成了本文提供的组合物和治疗方法的进一步的方面。
1.口服施用的组合物 口服药物剂型是固体、凝胶或液体。固体剂型是片剂、胶囊、颗粒和散装粉末。口服片剂的类型包括压制的、可咀嚼的锭剂和可以是肠溶衣的、糖衣的、或者薄膜衣的片剂。胶囊可以是硬的或软的明胶胶囊，而颗粒和粉末可以与本领域技术人员已知的其它成分联合，以非泡腾形式或泡腾形式被提供。
在某些实施方案中，该剂型是固体剂型，例如胶囊或片剂。片剂、丸剂、胶囊、含片等，可以包含以下任何成分或类似性质的化合物粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流动剂、甜味剂、和调味剂。
粘合剂的实施例包括微晶纤维素、黄蓍胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊。润滑剂包括滑石、淀粉、硬脂酸镁或钙、石松粉、和硬脂酸。稀释剂包括，例如，乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土、盐、甘露醇、和磷酸氢钙。助流动剂包括但不局限于二氧化硅胶体。崩解剂包括交联羟甲纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、褐藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧基甲基纤维素。着色剂包括，例如，任何核准鉴定的水溶性FD和C染料，它们的混合物；以及悬浮在氧化铝水合物中的不溶于水的FD和C染料。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇和人造甜味剂例如糖精，以及任意数量的喷雾干燥的调味剂。调味剂包括从植物例如水果中萃取的天然调味剂，以及产生愉快感觉的化合物的合成共混物，例如但不局限于胡椒薄荷和水杨酸甲酯。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯、和聚氧化乙烯月桂醚。肠溶衣包括脂肪酸、脂肪、石蜡、虫胶、氨化虫胶、和邻苯二甲酸醋酸纤维素。薄膜衣包括羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素钠、聚乙二醇4000、和邻苯二甲酸醋酸纤维素。
如果想要口服施用，化合物可以被包含在能够在胃的酸性环境中保护它的组合物中。举例来说，组合物可以被配制在肠溶衣中，该肠溶衣在胃中保持它的完整性，并且在肠中释放活性化合物。组合物也可以与抗酸剂或者其它这样的成分组合配制。
当剂量单位剂型是胶囊时，除了以上类型的材料之外，它可以包含液体载体，例如脂肪油。另外，剂量单位剂型可以包含其它各种改变剂量单位的物理形式的材料，例如，糖衣和其它肠溶剂的包衣。化合物也可以作为酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂、喷剂、咀嚼胶等组分施用。除了活性化合物之外，糖浆可以包含作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染料和色素、和调味剂。
活性材料也可以与不削弱所希望的作用的其它活性材料混合，或者与补充所希望的作用的材料混合，例如抗酸剂、H2阻断剂、和利尿剂。活性成分是化合物或者其药学上可接受的衍生物，如本文所述。较高浓度的，高达重量的约98％的活性组合物可以被包含。
包含在片剂中的药学上可接受的载体是粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂和润湿剂。肠溶衣片剂，因为肠溶衣抵抗了胃酸的作用，并且在中性或碱性的肠道中溶解或者崩解。糖衣片剂是压制的片剂，应用了不同层的药学上可接受的物质。薄膜衣片剂是压制的片剂，被涂上一层聚合物或者其它合适的包衣。多重压制片剂是压制的片剂，利用先前提到的药学上可接受的物质，通过多于一次的压制循环制造。着色剂也可以在以上剂型中使用。调味剂和甜味剂在压制的片剂、糖衣的、多重压制的和可咀嚼的片剂中使用。调味剂和甜味剂在可咀嚼的片剂和锭剂的形成中是特别有用的。
液体口服剂型包括水溶液、乳液、悬浮液、溶液、和/或由非泡腾颗粒重组成的悬浮液和由泡腾颗粒重组成的泡腾制剂。水溶液包括，例如酏剂和糖浆。乳液是水包油或油包水。
酏剂是清澈的、带甜味的水醇制剂。在酏剂中使用的药学上可接受的载体包括溶剂。糖浆是糖的浓缩水溶液，例如蔗糖，而且可包含防腐剂。乳液是一种液体以小珠形式散布在另一种液体中的两相体系。在乳液中使用的药学上可接受的载体是非水的液体、乳化剂和防腐剂。悬浮液使用药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。在重组成液体口服剂型的非泡腾颗粒中，使用的药学上可接受的物质包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。在重组成液体口服剂型的非泡腾颗粒中，使用的药学上可接受的物质，包括有机酸和二氧化碳源。在以上所有剂型中都使用着色剂和调味剂。
溶剂包括甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆。防腐剂的实施例包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。在乳液中利用的非水液体的实施例包括矿物油和棉籽油。乳化剂的实施例包括明胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、膨润土，和表面活性剂，例如聚氧化乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。悬浮剂包括羧基甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、锂镁皂土(Veegum)和阿拉伯树胶。稀释剂包括乳糖和蔗糖。甜味剂包括蔗糖、糖浆、甘油和人造甜味剂例如糖精。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯、和聚氧化乙烯月桂醚。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括任何核准鉴定的水溶性FD和C染料，和其混合物。调味剂包括从植物例如水果中萃取的天然调味剂，以及制造愉快味觉的化合物的人造共混物。
对于固体剂型，在例如碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酸酯中的溶液或悬浮液被装入明胶胶囊。这样的溶液和制剂以及它们的封装，在美国专利号4,328,245、4,409,239和4,410,545中被披露。对于液体剂型，溶液，例如，在聚乙二醇中的溶液，可以用足够数量的药学上可接受的液体载体例如水来稀释，以便于测量施用。
或者，液体或半固体的口服制剂，可以通过将活性化合物或盐溶解或分散在植物油、乙二醇、甘油三酸酯、丙二醇酯(例如碳酸丙烯酯)和其它这样的载体中，并把这些溶液或悬浮液装入硬的或软的明胶胶囊壳中来制备。其它有用的制剂，包括但不局限于那些包含本发明化合物二烷基单-或多-烯化乙二醇的制剂，包括但不局限于1，2-二甲氧基甲烷、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750指聚乙二醇的近似平均分子量；和一种或多种抗氧化剂，例如丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、对苯二酚、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷酸、硫代二丙酸及其酯、和二硫代氨基甲酸盐。
其它制剂包括但不局限于包含药学上可接受的缩醛的含水性醇溶液。在这些制剂中使用的醇，是任何药学上可接受的具有一个或多个羟基的易与水混合的溶剂，包括但不局限于丙二醇和乙醇。缩醛包括但不局限于低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙缩醛。
在所有的实施方案中，片剂和胶囊制剂可以如本领域技术人员已知来涂被，从而改变或维持活性成分的溶解。因此，例如，它们可以被涂上常规可肠消化的包衣，例如水杨酸苯酯、石蜡和邻苯二甲酸醋酸纤维素。
2.注射剂、溶液和乳液 本发明也包括肠胃外施用，通常为皮下、肌肉内或者静脉内注射。注射剂可以用常规形式制备，作为液体溶液或者悬浮液、适合在注射前在液体中变成溶液或者悬浮液的固体形式、或者乳液。合适的赋形剂是，举例来说，水、盐水、右旋糖、甘油、或者乙醇。另外，如果需要，被施用的药物组合物也可以包含少量的无毒的辅助物质，例如润湿或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、溶解性增强剂、和其它这样的试剂，例如，乙酸钠、失水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯和环式糊精。本文也预期了缓释或者持续释放系统的植入，由此维持剂量的恒定水平。简要地，本发明化合物被分散到固体的内部基质中，例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑的或者未增塑过的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅碳酸酯共聚物、亲水聚合物例如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇、和交联的部分水解的聚醋酸乙烯酯，其被外部的聚合膜包围，例如，聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/醋酸乙烯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯和醋酸乙烯共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯离聚物、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯/乙烯醇三元共聚物、和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物，其不能在体液中溶解。化合物在释放控速步骤中通过外部聚合膜扩散。在这样的肠胃外组合物中包含的活性组合物的百分比，主要取决于它的特有性质，以及化合物的活性，和个体的需求。
组合物的肠胃外施用包括静脉内、皮下和肌肉内施用。肠胃外施用的制剂包括，待注射的无菌溶液；无菌的干燥可溶产品例如冻干粉，易于在使用前与溶剂结合，包括皮下注射片剂；待注射的无菌悬浮液；无菌的干燥不可溶产品，易于在使用前与运载体结合；和无菌的乳液。溶液可以是水溶液或者非水溶液。
如果静脉内施用，合适的载体包括生理盐水或者磷酸盐缓冲液(PBS)，和包含增稠剂和增溶剂的溶液，例如葡萄糖、聚乙二醇、和聚丙二醇，以及它们的混合物。
在肠胃外制剂中使用的药学上可接受的载体包括水性载体、非水性载体、抗微生物剂、等渗压剂、缓冲液、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮和分散剂、乳化剂、多价螯合剂或螯合剂、以及其它药学上可接受的物质。
水性载体的实施例包括氯化钠注射液、Ringers注射液、等渗压右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖和乳酸盐Ringers注射液。非水性肠胃外载体包括植物源的不挥发性油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。以多次剂量容器包装的肠胃外制剂中必须加入细菌抑制或真菌抑制浓度的抗微生物剂，包括苯酚或甲酚、汞剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵、和苄索氯胺。等渗压剂包括氯化钠和右旋糖。缓冲液包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。悬浮和分散剂包括羧基甲基纤维素钠、羟基丙基甲基纤维素、和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨醇酯80(TWEEN

80)。金属离子的多价螯合剂或螯合剂包括EDTA。药物载体也包括可与水混合的运载体乙醇、聚乙二醇和丙二醇，和调节pH值的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸、或乳酸。
调节药学活性化合物的浓度，使得注射液提供有效量，以产生想要的药理学效果。如本领域中已知的，精确的剂量取决于年龄、体重、和患者或动物的病症。
单位剂量的肠胃外制剂，被包装在安瓿、小瓶、或者带针头的注射器中。所有供肠胃外施用的制剂必须是无菌的，就像本领域中已知的和实践的那样。
例如，包含活性化合物的无菌水溶液的静脉内或动脉内输液，是有效的施用模式。另一个实施方案是包含产生希望的药理学效果所必需的活性材料的无菌的水或油溶液或悬浮液。
设计注射剂以供局部和全身施用。典型地，治疗学上的有效剂量被配制为包含相对被治疗的组织至少约0.1％w/w直至约90％w/w或更多，例如，多于约1％w/w的活性化合物的浓度。活性成分可以被施用一次，也可以被分成许多较小的剂量在间隔的时间下施用。可以理解，准确剂量和治疗的持续时间是被治疗组织的函数，而且可以使用已知的测试方案或者通过体内或体外测试数据外推靠经验来决定。应当注意到，浓度和剂量值也可以随治疗个体的年纪而变化。进一步来理解，对于任何特定个体，具体剂量方案应该依照个体的需求、和施用或监督配方的施用的人的专业判断，随时间而调节，而且本文阐述的浓度范围仅仅是示范的，并不想要限制主张的制剂的范围和应用。
化合物可以以微粉化或者其它合适的形式悬浮，或者可以被衍生化，以制备更加可溶的活性化合物，或者制备前药。得到的混合物的形式取决于多种因素，包括希望的施用模式，和化合物在选择的载体或运载体中的溶解性。有效浓度是足以改善病症的症状的浓度，而且可以靠经验来决定。
3.冻干粉 本发明也包括冻干粉，它们可以被重组，作为溶液、乳液、和其它混合物施用。它们也可以被重组并配制成固体或凝胶。
通过将本发明化合物或者其药学上可接受的衍生物溶解在合适的溶剂中制备无菌的冻干粉。溶剂可以包含赋形剂，其改善粉末或者由粉末制备的重组溶液的稳定性或者其它药理学组分。可以使用的赋形剂，包括但不局限于右旋糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖、或者其它适合的试剂。溶剂也可以包含缓冲液，例如柠檬酸盐、磷酸钠或钾、或者本领域技术人员已知的其它这样的缓冲液，典型地，在约中性的pH。溶液随后无菌过滤，接着在本领域技术人员已知的标准条件下冻干，提供理想的配方。通常，得到的溶液被分配到小瓶中供冻干。每个小瓶包含单一剂量(10-1000mg或者100-500mg)或者多个剂量的化合物。冻干粉可以在适当条件下储存，例如在约4℃到室温下。
该冻干粉和注射用水的重组物，提供了在肠胃外施用中使用的制剂。对于重组物，每毫升无菌水或其它合适的载体中，加入约1-50mg，约5-35mg，或者约9-30mg冻干粉。精确数量取决于选择的化合物。这样的数量可以靠经验来决定。
4.局部施用 局部用的混合物按照局部和全身施用中的描述来制备。得到的混合物可以是溶液、悬浮液、乳液等，而且被配制成乳膏、凝胶、油膏、乳液、溶液、酏剂、洗剂、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫剂、气雾剂、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴片、或者适合局部施用的其它任何制剂。
化合物或者其药学上可接受的衍生物，可以被配制为局部应用的气雾剂，例如通过吸入(参见，例如美国专利号4,044,126、4,414,209和4,364,923，其中描述了对可用于治疗炎症性疾病特别是哮喘的类固醇给药的气雾剂)。这些用于呼吸道给药的制剂，可以单独或者与惰性载体例如乳糖组合，制成气雾剂或者用于喷雾器的溶液形式，或者作为用于吹入法的微细粒粉末形式。在这样的例子中，制剂的微粒将典型地具有小于50微米或者小于10微米的直径。
化合物可以被配制以供区域或局部应用，例如供皮肤和黏膜局部应用，例如在眼睛中，以凝胶、乳膏和洗剂形式，以及应用于眼睛，或者脑池内或脊柱内应用。局部施用可以是透皮给药和对眼睛或黏膜的给药，或者用于吸入治疗。单独的活性化合物或者与其它药学上可接受的赋形剂组合的鼻溶液也可以被施用。
这些溶液，特别是希望供眼科使用的溶液，可以用适当的盐配制成0.01％-10％的等渗溶液，pH值约5-7。
5.用于其它施用途径的组合物 本文也预期了其它的施用途径，例如表面应用、透皮贴片和直肠施用。
举例来说，对于直肠施用，药物剂型是具有全身效果的直肠栓剂、胶囊和片剂。本文使用的直肠栓剂，指供插入直肠的固体，它在体温下融化或变软，释放一种或多种药学上或治疗学上的活性成分。在直肠栓剂中利用的药学上可接受的物质是基体或载体和升高熔点的试剂。基体的实施例包括可可油(可可豆油)、甘油-明胶、聚乙二醇(聚氧乙二醇)、以及脂肪酸的单、二、和三甘油酯的适当混合物。可以使用多种基体的组合。升高栓剂的熔点的试剂包括鲸蜡和石蜡。直肠栓剂可以通过压制法或者通过模塑制备。直肠栓剂的典型重量是约2到3mg。
用于直肠施用的片剂和胶囊，使用与口服施用制剂同样的药学上可接受的物质和同样的方法制造。
6.持续释放的组合物 本文提供的活性成分可以通过控释手段，或者通过本领域普通技术人员已知的给药装置来施用。实施例包括但不局限于在美国专利号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、以及4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、5,639,480、5,733,566、5,739,108、5,891,474、5,922,356、5,972,891、5,980,945、5,993,855、6,045,830、6,087,324、6,113,943、6,197,350、6,248,363、6,264,970、6,267,981、6,376,461、6,419,961、6,589,548、6,613,358、6,699,500和6,740,634中描述的那些，各文献全文引入以供参考。这样的剂型可以被用来提供一种或多种活性成分的缓释或者控释，通过使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球体或者它们的组合，以提供想要的多种比例的释放分布。本领域普通技术人员已知的合适的控释剂型，包括本文描述的那些，可以被容易地选择和本文提供的活性成分一起使用。
所有控释药物产品具有共同的目标，即相比于其对应的非控释产品，疗效增加，从而改进药物治疗。理想地，经优化设计的控释制剂在药物治疗中的使用，其特点在于使用最少的药物物质在最短的时间里治愈或控制病症。控释制剂的优点包括药物活性的延长，施用频率的减少，和患者依从性的增加。另外，控释制剂可以用来影响作用的发作时间，或者其它特征，例如药物的血液水平，并因此可以影响副(例如不利的)作用的发生。
大多数控释制剂经设计，起始释放的药物(活性成分)量迅速产生所需的治疗效果，并且逐渐地不断释放剩余量的药物，以在延长的时间段中维持该水平的治疗或者预防效果。为了保持药物在体内的该恒定水平，药物必须以替代身体代谢和排泄药物数量的速率，从剂型中释放。活性成分的控释，可以通过各种条件来刺激，包括但不局限于pH值、温度、酶、水、或者其它生理条件或化合物。
在某些实施方案中，可以使用静脉输液、可植入的渗透泵、透皮贴片、脂质体、或者其它施用模式来施用药剂。在一个实施方案中，可以使用泵(参见，Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201(1987)；Buchwald等，Surgery 88507(1980)；Saudek等，N.Engl.J.Med.321574(1989))。在另一个实施方案中，可以使用聚合材料。而在另一个实施方案中，控释体系可以被放置在治疗靶点附近，即因此仅仅需要全身剂量的一部分(参见，例如Goodson，MedicalApplications of Controlled Release，第2卷，第115-138页(1984))。在某些实施方案中，控释装置被引入个体中，置于不适当的免疫活化作用或者肿瘤位点的附近。其它的控释体系在Langer的综述(Science 2491527-1533(1990))中被讨论。活性组合物可以被分散到固体的内部基质中，例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑的或者未增塑过的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅碳酸酯共聚物、亲水聚合物例如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇、和交联的部分水解的聚醋酸乙烯酯，其被外部的聚合膜包围，例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/醋酸乙烯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯和醋酸乙烯共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯离聚物、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯/乙烯醇三元共聚物、和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物，其不能在体液中溶解。然后，活性成分在释放速率控制步骤中通过外部的聚合膜扩散。在这样的肠胃外组合物中所包含的活性成分的百分比，高度取决于其特有性质和个体的需求。
7.靶向配方 本发明化合物或其药学上可接受的衍生物，也可以被配制以靶向特定的组织、受体、或者待治疗个体的其它身体区域。许多这样的靶向方法是本领域技术人员熟知的。所有这样的靶向方法是本文预期在本文组合物中使用的。对于靶向方法的非限制性实施例，参见，例如，美国专利号6,316,652、6,274,552、6,271,359、6,253,872、6,139,865、6,131,570、6,120,751、6,071,495、6,060,082、6,048,736、6,039,975、6,004,534、5,985,307、5,972,366、5,900,252、5,840,674、5,759,542和5,709,874。
在一个实施方案中，包括组织靶向脂质体(例如肿瘤靶向脂质体)的脂质体悬浮液也可以适合作为药学上可接受的载体。这些可以依照本领域技术人员已知的方法来制备。举例来说，脂质体制剂可以按照美国专利号4,522,811中描述的来制备。简要地，脂质体例如多层囊泡(ML V′s)，可以通过在锥形瓶内壁上干燥卵磷脂酰胆碱和脑磷脂酰丝氨酸(7:3摩尔比)来形成。加入本发明化合物在缺乏二价阳离子的磷酸盐缓冲液(PBS)中的溶液，并摇晃锥形瓶直到脂质膜分散。洗涤得到的囊泡，以去除未被装入的化合物，通过离心沉淀，然后在PBS中重悬。
8.制造的物品 化合物或者药学上可接受的衍生物可以被包装为制造的商品，其内包含包装材料、本发明化合物或者其药学上可接受的衍生物，其用于治疗、预防或者改善与GSK-3活性相关联的一种或多种症状，以及标签，其显示该化合物或者其药学上可接受的衍生物用于治疗、预防或者改善GSK-3所介导的疾病的一种或多种症状。
本文提供的制造的商品包括包装材料。在药物产品的包装中使用的包装材料是本领域技术人员熟知的。参见，例如美国专利号5,323,907、5,052,558、和5,033,252。药物包装材料的实施例包括但不局限于吸塑包装、瓶子、管子、吸入器、泵、袋子、小瓶、容器、注射器、瓶子、和任何适用于选择的配方和希望的施用和治疗模式的包装材料。本发明化合物和组合物的大量制剂被预期。
E.化合物活性的评估 用于测试化合物以鉴别那些具有所需生物活性的化合物的生理学、药理学和生物化学的标准步骤是可以获得的。本发明化合物的GSK3抑制活性，用本文所述的测试和本领域中普通技术人员通常已知的测试，可以轻易地检测。
鉴别GSK3的特异性抑制剂的示例性方法，包括非细胞的和基于细胞的GSK3激酶测试。非细胞的GSK3激酶检测通过直接与多肽GSK3相互作用而起效的抑制剂，而基于细胞的GSK3激酶测试可以鉴别通过直接与GSK3本身相互作用、或者通过干扰GSK3的表达或干扰形成成熟活性GSK3所必需的翻译后处理而起作用的抑制剂。美国申请号20050054663描述了示例性的非细胞的和基于细胞的GSK3激酶测试。以下是本文使用的示例性测试的简要讨论 荧光素酶偶联蛋白激酶测试 所有的偶联荧光素酶测试都在激酶测试完成后与萤火虫荧光素酶(Promega)进行短暂培养。KinaseGlo Plus用于读取ATP>10μM的激酶反应，KinaseGlo用于ATP<10μM的激酶反应。在384孔板中，激酶反应的测试体积是30微升。
GSK3β 10-25ng重组全长人GSK3β(Upstate)，在多种浓度化合物存在或缺乏下，在30摄氏度下，在20mM MOPS，pH7.0，10mM醋酸镁、0.2mM EDTA、2mM EGTA、30mM氯化镁、62.5μM磷酸化糖原合成酶多肽-2、5μM ATP、10mMβ-磷酸甘油、1mM原钒酸钠和1mM二硫苏糖醇中，培养1小时。进行KinaseGlo荧光素酶反应(参见下文)。
CDK2 20-50ng重组全长人CDK2(Upstate)和重组人全长Cyclin A(Upstate)的复合物，在多种浓度化合物存在或缺乏下，在30摄氏度下，在20mM MOPS，pH7.0，0.2mM EDTA、2mM EGTA、30mM氯化镁、1mg/mL组蛋白HI(Roche)、10μM ATP、10mMβ-磷酸甘油、1mM原钒酸钠、和1mM二硫苏糖醇中，培养1小时。进行KinaseGlo Plus荧光素酶反应(参见下文)。
CDK5 10-25ng重组全长人CDK5和重组人全长p35的复合物(Upstate)，在多种浓度化合物存在或缺乏下，在30摄氏度下，在20mM MOPS，pH7.0，0.2mMEDTA、2mM EGTA、30mM氯化镁、1mg/mL组蛋白HI(Roche)、10μM ATP、10mMβ-磷酸甘油、1mM原钒酸钠、和1mM二硫苏糖醇中，培养1小时。进行KinaseGlo Plus荧光素酶反应(参见下文)。
IKKβ 100-200ng重组全长人IKKβ(Upstate)，在多种浓度化合物存在或缺乏下，在30摄氏度下，在20mM MOPS，pH7.0，0.2mM EDTA、2mM EGTA、30mM氯化镁、100μM IKKtide(IKK底物多肽)、1μM ATP、10mM β-磷酸甘油、1mM原钒酸钠、和1mM二硫苏糖醇中，培养1小时。进行KinaseGlo荧光素酶反应(参见下文)。
荧光素酶反应 在激酶反应完成后，加入等体积的KinaseGlo或者KinaseGlo Plus荧光素酶试剂(Promega)，在5-10分钟内，使用荧光板读取器读取荧光。化合物活性被表示成相对于最大剂量观察到的最大抑制的％抑制，然后使用曲线拟合软件(GraphPad Prizm)计算IC50值。
F.使用化合物和组合物的方法 本发明还提供了使用化合物和组合物的方法。该方法包括化合物和组合物的体外和体内使用。
在某些实施方案中，本发明提供了通过施用本发明化合物或者其药学上可接受的衍生物来抑制GSK-3作用的方法。在某些实施方案中，本发明提供了治疗、预防或者改善GSK-3所介导的疾病的方法，包括但不局限于糖尿病、与糖尿病相关联的病症、阿尔茨海默症、帕金森氏病、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性泛脑炎帕金森症、脑炎后的帕金森症、拳击性脑炎、关岛帕金森症-痴呆复合症、Pick病、皮质基底节变性、额颞型痴呆、亨廷顿舞蹈症、AIDS相关性痴呆、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化、神经创伤性疾病、抑郁症、双相情感障碍、风湿性关节炎、炎症性肠炎、溃疡性结肠炎、克隆症、败血症、胰腺癌、卵巢癌和骨质疏松症。在某些实施方案中，本发明提供了治疗、预防或者改善GSK-3所介导的疾病的方法，疾病包括但不局限于糖尿病、与糖尿病相关联的病症、阿尔茨海默症、帕金森氏病、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性泛脑炎帕金森症、脑炎后的帕金森症、拳击性脑炎、关岛帕金森症-痴呆复合症、Pick病、皮质基底节变性、额颞型痴呆、亨廷顿舞蹈症、AIDS相关性痴呆、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化和神经创伤性疾病。在一个实施方案中，GSK-3介导的疾病是糖尿病。
G.联合治疗 本发明化合物可以被作为单独的活性成分施用，或者与其它活性成分联合施用。可以与本发明化合物联合使用的其它活性成分，包括但不局限于已知治疗GSK-3所介导的疾病的化合物，例如，与糖尿病相关联的病症，慢性的神经变性病症包括痴呆，例如阿尔茨海默症、帕金森氏病、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性泛脑炎帕金森症、脑炎后的帕金森症、拳击性脑炎、关岛帕金森症-痴呆复合症、Pick病、皮质基底节变性、额颞型痴呆、亨廷顿舞蹈症、AIDS相关性痴呆、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化，以及神经创伤性疾病，例如急性脑卒中、癫痫，情感性障碍，例如抑郁症、精神分裂症和双相情感障碍。活性成分组合的施用，可以通过将活性成分分别施用给患者而进行，或者以组合产品的形式来进行，在组合产品中，多种活性成分存在于一种药物制剂中。
在某些实施方案中，本发明化合物可以与本领域中已知的一种或多种抗糖尿病的药物联合施用。抗糖尿病的药物包括胰岛素和胰岛素衍生物，例如，Lantus

(参见www.lantus.com)或者HMR 1964、速效胰岛素(参见美国专利号6,221,633)、GLP-1衍生物，例如在WO 98/08871中披露的那些，和口服有效的降血糖活性成分。
口服有效的降血糖活性成分，包括但不局限于磺酰基脲(例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、吡磺环已脲或者格列美脲)，双胍(例如二甲双胍)，格列奈类药物(例如瑞格列奈)，恶二唑烷二酮，噻唑烷二酮(例如，曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮、或者WO 97/41097中披露的化合物)，葡萄糖苷酶抑制剂(例如米格列醇或者阿卡波糖)，胰高血糖素拮抗剂，GLP-1受体激动剂，钾通道开放剂，例如在WO 97/26265和WO 99/03861中披露的那些，胰岛素增敏剂，在糖原异生和/或糖原贮积的刺激中涉及的肝脏酶的抑制剂，葡萄糖吸收调节剂，改变脂质代谢的化合物，例如抗高血脂的活性成分和抗血脂的活性成分，减少食物吸收的化合物，PPAR和PXR激动剂，和作用于β细胞的ATP-依赖的钾通道的活性成分。
在一个实施方案中，本发明化合物可以与HMGCoA还原酶抑制剂联合施用，例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀。在一个实施方案中，本发明化合物可以与胆固醇吸收抑制剂联合施用，例如，依泽替米贝、替奎安、帕马苷。在一个实施方案中，本发明化合物可以与PPARγ激动剂联合施用，例如，罗格列酮、吡格列酮、JTT-501、GI 262570。在一个实施方案中，本发明化合物可以与PPARα激动剂联合施用，例如GW 9578、GW 7647。在一个实施方案中，本发明化合物可以与混合的PPARα/γ激动剂联合施用。在一个实施方案中，式Ia的化合物与贝特类药物联合施用，例如非诺贝特、氯贝特、苯扎贝特。在一个实施方案中，本发明化合物可以与MTP抑制剂联合施用，例如，英普他派、BMS-201038、R-103757。在另一个实施方案中，本发明化合物可以与以下物质联合施用胆汁酸吸收抑制剂(参见，例如，美国专利号6,245,744或者美国专利号6,221,897)，例如HMR 1741；CETP抑制剂，例如JTF-705；聚合的胆汁酸吸附剂，例如消胆胺、考来维仑；LDL受体诱导剂(参见美国专利号6,342,512)，例如HMR1171、HMR1586；ACAT抑制剂，例如阿伐麦布；抗氧化剂，例如OPC-14117；脂蛋白脂肪酶抑制剂，例如NO-1886；ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂，例如SB-204990；鲨烯合成酶抑制剂，例如BMS-188494；脂蛋白(a)拮抗剂，例如CI-1027或者烟酸；脂肪酶抑制剂，例如奥利司他。在一个实施方案中，本发明化合物，例如式Ia的化合物，与胰岛素联合施用。
在进一步的实施方案中，本发明化合物，例如式Ia的化合物，可以与以下各种物质联合施用CART调节剂(参见“Cocaine-amphetamine-regulatedtranscript influences energy metabolism，anxiety and gastric emptying in mice”Asakawa，A等，M.Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)，NPY拮抗剂，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环-己基甲基}酰胺；盐酸盐(CGP 71683A))，MC4激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-酰胺；(WO 01/91752))，食欲素(orexin)拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并恶唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲；盐酸盐(SB-334867-A))，H3激动剂(3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]-吡啶-5-基)丙-1-酮草酸盐(WO00/63208))；TNF激动剂，CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))，CRF BP拮抗剂(例如urocortin)，urocortin激动剂，β3激动剂(例如1-(4-氯-3-甲烷磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-氧基)-乙基氨基]-乙醇的盐酸盐(WO01/83451))，MSH(促黑素细胞激素)激动剂，CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基-乙基-)噻唑-2-基氨甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO 99/15525))，5-羟色胺再吸收抑制剂(例如右旋芬氟拉明)，混合的血清素能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO 00/71549)，5HT激动剂，例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO 01/09111)，蛙皮素激动剂，甘丙肽拮抗剂，生长激素(例如人类生长激素)，生长激素释放化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙基氨基乙基氨甲酰基)-3，4-二氢-1-H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(WO 01/85695))，TRH激动剂(参见，例如EP 0 462 884)，去偶合蛋白2或者3调节剂，瘦素激动剂(参见，例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia，Leptin agonists as a potentialapproach to the treatment of obesity，Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)，DA激动剂(溴隐亭，Doprexin)，脂肪酶/淀粉酶抑制剂(例如WO00/40569)，PPAR调节剂(例如WO 00/78312)，RXR调节剂，或者TR-β激动剂。
在一个实施方案中，另一活性成分是瘦素；参见，例如，“Perspectives inthe therapeutic use of leptin”，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。在一个实施方案中，另一活性成分是右旋安非他明或者安非他明。在一个实施方案中，另一活性成分是芬氟拉明或者右旋芬氟拉明。在另一个实施方案中，另一活性成分是西布曲明。在一个实施方案中，另一活性成分是奥利司他。在一个实施方案中，另一活性成分是马吲哚或者苯丁胺。
本发明还包括将本发明化合物与一种或多种前述化合物以及此外任选的一种或多种药理学活性物质以各种合适的方式组合使用。
可以理解的，前述的详细描述和伴随的实施例仅仅是例证性的，并不能被拿来作为对主题范围的限制。对披露的实施方案的各种改变和修正，对本领域技术人员是显而易见的。这样的改变和修正，包括但不限于那些涉及本文提供的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成体、制剂和/或使用方法的改变和修正，可以在不悖离本文的精神和范围下进行。本文参考的美国专利和申请并入本文作为参考。
实施例 实施例15-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(8) 2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基)-3-环丙基氨基丙烯酸乙酯(3) (五氟苯甲酰基)乙酸乙酯1(5.77g，20mmol)、Ac2O(8.02mL，8.34g，80mmol)、和原甲酸三乙酯(5.1mL，4.54g，30mmol)的搅拌溶液，在130℃下加热1.5小时。混合物在真空中被浓缩，并在高度真空下干燥3小时。粗产物2被溶解到无水CH2Cl2(10mL)中，并在室温下非常缓慢地加入环丙胺(2.15mL，1.75g，30mmol)。1.5小时后，通过蒸发去除溶剂，生成深黄色固体3(7.55g粗产物，定量)，其在下一步中使用，无需进一步的纯化。
1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(4) 方法A 粗产物3(7.55g，21mmol)和K2CO3(11.95g，86mmol)的THF溶液(57mL)，在50℃下加热2小时。在这段时间里，反应混合物变黄而且混浊。通过蒸发去除溶剂。粗产物被收集到80mL冰水中。通过真空过滤来收集沉淀，并用乙醇(3×10mL)和甲醇(3×10mL)洗涤数次，以生成白色固体4(5.18g，77％)。
方法B 向3(0.1g，0.28mmol)的THF溶液(5mL)中，在冰冷却下，滴加1M tBuOK的THF溶液(0.28mL，0.28mmol)。1.5小时后，将反应混合物倒入冰水(20mL)中，并用CH2Cl2(3×20mL)萃取产品。在干燥和蒸发溶剂后，获得深黄色固体4(65mg，70％)。
5-苄基氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(5) 4(5.0g，15mmol)和苄胺(8.02g，8.1mL，75mmol)的甲苯溶液(50mL)，在90℃下搅拌2小时。通过蒸发去除溶剂。粗产物被溶解到乙醇(30mL)中，并在室温下搅拌数分钟。通过过滤来收集形成的沉淀，并用冷的乙醇(3×10mL)洗涤，以生成淡黄色固体5(5.12g，82％)。
5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(6) 5(5.12g，12.3mmol)的乙酸溶液(200mL)，在50℃下，在大气压下，在10％Pd/C(3.0g)上氢化2小时。通过硅藻土过滤来去除催化剂，并在真空中浓缩滤液至干燥，以生成在下一步中使用的粗产物6(3.58g，89％)。
5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(7) 将6(1.85g，5.7mmol)在乙酸-H2O-H2SO4的混合物(8:6:1v/v，75mL)中的溶液加热回流2小时。将反应混合物倒入冰水中，并用1M NaOH溶液调节到pH4。形成沉淀，并通过过滤来收集，用水和乙醇连续洗涤，然后干燥，以得到淡黄色固体7(1.3g，77％)。
5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(8) 7(270mg，0.91mmol)和N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(250mg，1.82mmol)的DMSO溶液(7mL)，在80℃下搅拌1小时。反应混合物被冷却，并冻干过夜。粗产物被收集到甲醇(75mL)中，并通过过滤来去除生成的沉淀，用冷的甲醇洗涤，并干燥，以生成黄色固体8(285mg，75％)。
5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉(9) 将8(100mg，0.24mmol)和NaCN(117mg，2.4mmol)在DMSO(2mL)中的混合物在120℃下搅拌2小时。反应混合物被冷却，并冻干过夜。通过柱色谱法纯化粗产物(CH2Cl2:乙酸乙酯10:1)，以生成黄色固体9(71mg，80％)。

实施例25-氨基-1-环戊基-6，8-二氟-7-(3-苯基丙基氨基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(11) 使用与实施例1中描述的类似步骤，制备中间体10。将10(75mg，0.23mmol)和3-苯基-丙胺(67mg，70μL，0.5mmol)在DMSO(3mL)中的混合物，在80℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却，并冻干过夜。通过柱色谱法纯化粗产物(CH2Cl2:乙酸乙酯10:1)，以生成黄色固体11(72mg，71％)。

实施例35-氨基-1-环戊基-6-氟-8-甲氧基-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和5-氨基-1-环戊基-6-氟-8-甲氧基-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉 2-(3-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰基)-3-环戊基氨基丙烯酸乙酯(14) (3-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰基)乙酸乙酯(12，7.6g，27.5mmol)、Ac2O(6.5mL，69mmol)和原甲酸三乙酯(6.9mL，41mmol)的溶液，在150℃下加热1.5小时。混合物在真空中被浓缩，并在高度真空下干燥3小时。粗产物13被溶解到乙醇(50mL)中，并在0℃下非常缓慢地加入环戊胺(2.8mL，27mmol)。1.5小时后，通过蒸发去除溶剂，以生成深黄色固体14(9.55g粗产物，定量)。
1-环戊基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(15) 向14(9.5g，25mmol)的THF溶液(100mL)中，在冰冷却下，滴加1M tBuOK的THF溶液(25mL，25mmol)。1.5小时后，将反应混合物倒入冰水(20mL)中，并用CH2Cl2(3×20mL)萃取产品。蒸发溶剂后，获得橙色固体15(6.1g，69％)。1-环戊基-6，7-二氟-8-甲氧基-5-硝基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(16) 15(6.1g，17.4mmol)的浓硫酸溶液(60mL)，在0℃下用固体KNO3(2.64g，26mmol)分批控制。在0℃下搅拌1小时后，将反应混合物倒入500mL冰水中，并通过过滤来去除生成的沉淀，用水洗涤，并用CH2Cl2溶解。得到的溶液用5％NaHCO3洗涤，干燥，并蒸发，生成黄色固体16(6.0g，87％)。1-环戊基-6，7-二氟-8-甲氧基-5-氨基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(17) 16(6.0g，15mmol)的乙醇-DMF(4:1，v/v，250mL)溶液，在室温下，在大气压下，在10％Pd/C(600mg)上氢化过夜。通过硅藻土过滤来去除催化剂，并在真空中浓缩滤液至干燥，生成下一步中使用的粗产物17(5.0g，90％)。5-氨基-1-环戊基-6，7-三氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(18) 将17(5.0g，13.6mmol)在乙酸-H2O-H2SO4的混合物(8:6:1 v/v，120mL)中的溶液加热回流2小时。将反应混合物倒入500mL冰水中，并用CH2Cl2(3×100mL)萃取。用盐水洗涤有机层(3×50mL)，干燥并蒸发。通过柱色谱法纯化粗产物(CH2Cl2:乙酸乙酯90:10，v/v)，以生成褐色固体的纯的18(2.0g，44％)。
5-氨基-1-环戊基-6-氟-8-甲氧基-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(19)和5-氨基-1-环戊基-6-氟-8-甲氧基-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉(20)，遵循与实施例1和2中描述的类似步骤从中间体18制备。

实施例45-氨基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-[2-[甲基(2-吡啶基)氨基]乙基氨基]-4-氧代喹啉-3-羧酸
将5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(400mg，1.44mmol)、N-甲基-N-(2-吡啶基)-1，2-乙二胺(326mg，2.16mmol)、和三乙基胺(0.300mL，2.15mmol)在无水DMSO(6mL)中的混合物，在100℃下搅拌3小时。在冷却后，将反应混合物倒入冰水(50mL)中，通过过滤来收集得到的沉淀，并用水洗涤。获得的固体用乙醇重结晶，以得到黄色针状物5-氨基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-[2-[甲基(2-吡啶基)氨基]乙基氨基]-4-氧代喹啉-3-羧酸(303mg，48％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.78-0.90(2H，m)，0.93-1.03(2H，m)，3.01(3H，s)，3.41(3H，s)，3.60-3.70(2H，m)，3.77(2H，t，J＝6.1Hz)，3.94-4.00(2H，m)，3.94-4.00(1H，m)，6.38-6.46(1H，m)，6.54(1H，dd，J＝6.7，4.9Hz)，6.63(1H，d，J＝8.6Hz)，7.13(2H，brs)，7.45-7.50(1H，m)，8.04(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz)，8.42(1H，s)，15.08(1H，s)。
HRESIMS(+):442.19010(用C22H25FN5O4得到的计算值是442.18906)。
实施例55-氨基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-[甲基[2-(2-吡啶基氨基)乙基]氨基]-4-氧代喹啉-3-羧酸
5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(400mg，1.44mmol)、N-甲基-N′-(2-吡啶基)-1，2-乙二胺(326mg，2.16mmol)、和三乙基胺(0.300mL，2.15mmol)在无水的DMSO(6mL)中的混合物，在100℃下搅拌3小时。加入三乙基胺(0.300mL，2.15mmol)，并在100℃下搅拌混合物3小时。在冷却后，将反应混合物倒入冰水(50mL)中，通过过滤来收集得到的沉淀，用水洗涤并干燥，以得到黄色固体5-氨基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-[甲基[2-(2-吡啶基氨基)乙基]氨基]-4-氧代喹啉-3-羧酸(392mg，62％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.78-0.87(2H，m)，0.96-1.03(2H，m)，3.06(3H，d，J＝3.1Hz)，3.45-3.51(7H，m)，3.94-4.05(1H，m)，6.36-6.49(3H，m)，7.13(2H，brs)，7.28-7.32(1H，m)，7.91(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz)，8.52(1H，s)，14.91(1H，s)。
HRESIMS(+)442.18910(用C22H25FN5O4得到的计算值是442.18906)。
实施例65-氨基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-[甲基[2-[甲基(2-吡啶基)氨基]乙基]氨基]-4-氧代喹啉-3-羧酸
5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(400mg，1.44mmol)、N，N′-二甲基-N-(2-吡啶基)-1，2-乙二胺(355mg，2.15mmol)和三乙基胺(0.300mL，2.15mmol)在无水的DMSO(6mL)中的混合物，在100℃下搅拌3小时。加入三乙基胺(0.300mL，2.15mmol)，并在100℃下搅拌混合物3小时。在冷却后，将反应混合物倒入冰水(50mL)中。通过过滤来收集得到的沉淀，用水洗涤并干燥，以得到褐色固体5-氨基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-[甲基[2-[甲基(2-吡啶基)氨基]乙基]氨基]-4-氧代喹啉-3-羧酸(480mg，73％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.73-0.81(2H，m)，0.91-0.99(2H，m)，2.93(3H，s)，3.09(3H，d，J＝4.3Hz)，3.47(3H，s)，3.54(2H，t，J＝6.7Hz)，3.76(2H，t，J＝6.7Hz)，3.98-4.04(1H，m)，6.48-6.54(2H，m)，7.11(2H，brs)，7.41-7.45(1H，m)，8.01(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)，8.51(1H，s)，14.91(1H，s)。
HRESIMS(+)456.20597(用C23H27FN5O4得到的计算值是456.20471)。
实施例75-氨基-1-环丙基-7-[2-(乙氧基羰基)乙基氨基]-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸
将5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(1.50g，5.39mmol)、β-丙氨酸乙酯盐酸盐(2.48g，16.1mmol)、和三乙基胺(4.50mL，32.3mmol)在无水的DMSO(30mL)中的混合物在100℃下搅拌10小时。在冷却后，将反应混合物倒入冰水(50mL)中，并用1M HCl酸化。用乙酸乙酯萃取产品，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。用甲醇(30mL)研碎残余物，得到黄色固体5-氨基-1-环丙基-7-[2-(乙氧基羰基)乙基氨基]-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(1.54g，70％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.82-0.91(2H，m)，0.98-1.06(2H，m)，1.16(3H，t，J＝7.3Hz)，2.63(2H，t，J＝6.7Hz)，3.53(3H，s)，3.65-3.74(2H，m)，3.97-4.10(3H，m)，6.08-6.17(1H，m)，7.18(2H，brs)，8.45(1H，s)，15.12(1H，s)。
实施例83-[(5-氨基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-7-基)氨基]丙酸乙酯
将5-氨基-1-环丙基-7-[2-(乙氧基羰基)乙基氨基]-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(1.30g，3.19mmol)和NaCN(1.57g，32.0mmol)在DMSO(25mL)中的混合物在120℃下搅拌2小时。在冷却后，将反应混合物倒入冰水(300mL)中，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有机层，用水(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(Chromatorex NH-DM2035(Fuji Sylysia Chemical公司)，己烷:乙酸乙酯1:1)，得到浅黄色固体3-[(5-氨基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-7-基)氨基]丙酸乙酯(723mg，63％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.72-0.79(2H，m)，0.93-1.02(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，2.64(2H，t，J＝6.1Hz)，3.55(3H，s)，3.65-3.70(1H，m)，3.73-3.80(2H，m)，4.17(2H，q，J＝7.3Hz)，4.76-4.85(1H，m)，5.88(1H，d，J＝7.9Hz)，6.64(2H，brs)，7.40(1H，d，J＝7.3Hz)。
HRESIMS(+)364.16624(用C18H23FN3O4得到的计算值是364.16726)。
实施例95-氨基-1-环丙基-7-[2-[(5-乙氧基羰基-2-吡啶基)氨基]乙基氨基]-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸
将5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(740mg，2.39mmol)、2-(2-氨基乙基氨基)吡啶-5-羧酸乙酯(1.00g，4.78mmol)和三乙基胺(0.670mL，4.81mmol)在无水DMSO(7mL)中的混合物在100℃下搅拌8小时。在冷却后，将反应混合物倒入水(300mL)中，并用CH2Cl2(2×100mL)萃取。将有机层合并，用水洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(乙酸乙酯)，以得到黄色固体5-氨基-1-环丙基-7-[2-[(5-乙氧基羰基-2-吡啶基)氨基]乙基氨基]-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(600mg，50％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.80-0.89(2H，m)，0.95-1.04(2H，m)，1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，3.48(3H，s)，3.52-3.68(4H，m)，3.95-4.02(1H，m)，4.21(2H，q，J＝7.3Hz)，6.31(1H，brs)，6.51(1H，d，J＝8.6Hz)，7.14(2H，brs)，7.58(1H，t，J＝5.5Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，8.43(1H，s)，8.54(1H，d，J＝1.8Hz)，15.13(1H，s)。
HRESIMS(+)500.19448(用C24H27FN5O6得到的计算值是500.19454)。
实施例102-[2-[(5-氨基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-7-基)氨基]乙基氨基]吡啶-5-羧酸乙酯
5-氨基-1-环丙基-7-[2-[(5-乙氧基羰基-2-吡啶基)氨基]乙基氨基]-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(540mg，1.08mmol)和NaCN(540mg，11.0mmol)在DMSO(10mL)中的混合物，在120℃下搅拌2小时。在冷却后，将反应混合物倒入水(100mL)中，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(己烷:乙酸乙酯1:3)，从残余物得到粗产物褐色的油(600mg)。通过柱色谱法进一步纯化获得的油(Chromatorex NH-DM2035(Fuji SylysiaChemical有限公司)，己烷:乙酸乙酯1:3)，以得到黄色非晶质固体2-[2-[(5-氨基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-7-基)氨基]乙基氨基]吡啶-5-羧酸乙酯(397mg，81％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.64-0.71(2H，m)，0.887(2H，q，J＝6.7Hz)，1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，3.42(3H，s)，3.48-3.63(4H，m)，3.68-3.75(1H，m)，4.22(2H，q，J＝7.3Hz)，5.61(1H，d，J＝7.9Hz)，5.68-5.75(1H，m)，6.51(1H，d，J＝8.6Hz)，7.17(2H，brs)，7.52-7.60(2H，m)，7.80(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，8.55(1H，d，J＝2.4Hz)。
HRESIMS(+)456.20421(用C23H27FN5O4得到的计算值是456.20471)。
实施例112-[2-[(5-氨基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-7-基)氨基]乙基氨基]吡啶-5-羧酸
向2-[2-[(5-氨基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-7-基)氨基]乙基氨基]吡啶-5-羧酸乙酯(320mg，0.703mmol)的乙醇溶液(8mL)中，加入1MNaOH水溶液。混合物在室温下搅拌5小时，然后在50℃下搅拌3小时。在冷却后，用水(30mL)稀释反应混合物，并用1M HCl中和。用CH2Cl2-甲醇(5:1，2×50mL)萃取产物。萃取的混合物用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。用甲醇(50mL)和水(50mL)的混合物溶解残余物，并在真空中浓缩溶液直到约30mL。通过过滤来收集得到的沉淀，用水洗涤并干燥，以得到黄色固体2-[2-[(5-氨基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-7-基)氨基]乙基氨基]吡啶-5-羧酸(115mg，38％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.64-0.72(2H，m)，0.84-0.94(2H，m)，3.42(3H，s)，3.48-3.62(4H，m)，3.68-3.76(1H，m)，5.61(1H，d，J＝7.9Hz)，5.69-5.78(1H，m)，6.50(1H，d，J＝8.6Hz)，7.14(2H，brs)，7.46-7.52(1H，m)，7.57(1H，d，J＝7.9Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，8.53(1H，d，J＝2.4Hz)，12.35(1H，brs)。
HRESIMS(+)428.17312(用C21H23FN5O4得到的计算值是428.17341)。
实施例125-氨基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-[2-[(5-羟基羰基-2-吡啶基)氨基]乙基氨基]-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸
向5-氨基-1-环丙基-7-[2-[(5-乙氧基羰基-2-吡啶基)氨基]乙基氨基]-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(390mg，0.781mmol)的甲醇悬浮液(5mL)中，加入1M NaOH水溶液(5mL)。混合物在室温下搅拌8小时。用水(30mL)和饱和的NH4Cl水溶液(20mL)稀释反应混合物。溶液用NaCl饱和，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取粗产物。将有机层合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发。用甲醇(100mL)和水(30mL)的混合物溶解残余物。在真空中浓缩溶液直到约50mL，并通过过滤来收集得到的沉淀，用水洗涤并干燥，以得到黄色固体5-氨基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-[2-[(5-羟基羰基-2-吡啶基)氨基]乙基氨基]-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(86.6mg，24％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.79-0.89(2H，m)，0.95-1.04(2H，m)，3.48(3H，s)，3.52-3.68(4H，m)，3.95-4.03(1H，m)，6.29-6.36(1H，m)，6.50(1H，d，J＝8.6Hz)，7.14(2H，brs)，7.46-7.54(1H，m)，7.79(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，8.43(1H，s)，8.53(1H，d，J＝2.4Hz)，12.36(1H，s)，15.13(1H，s)。
HRESIMS(+)472.16313(用C22H23FN5O6得到的计算值是472.16324)。
实施例131-环丙基-6-氟-8-甲氧基-5-甲基氨基-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸 步骤11-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-5-(三氟乙酰氨基)喹啉-3-羧酸
向5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(1.00g，3.22mmol)的三氟乙酸悬浮液(20mL)中，在室温下，加入三氟乙酸酐(4mL)。搅拌混合物3小时，并静置过夜。在去除溶剂后，加入水(50ml)。通过过滤收集得到的沉淀，用水和甲醇洗涤，并干燥，以得到淡褐色固体1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-5-(三氟乙酰氨基)喹啉-3-羧酸(1.15g，88％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.06-1.21(4H，m)，4.11(3H，d，J＝1.8Hz)，4.21-4.29(1H，m)，8.75(1H，s)，11.69(1H，s)，14.42(1H，brs)。
步骤21-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-5-(N-甲基三氟乙酰氨基)-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯
向1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-5-三氟乙酰氨基喹啉-3-羧酸(1.00g，2.46mmol)的DMF溶液(10mL)中，在0℃下，加入含60％ NaH的矿物油(220mg，5.51mmol)。在0℃下搅拌15分钟后，在室温下搅拌混合物0.5小时，然后在50-55℃下搅拌0.5小时。在0℃下加入碘甲烷(0.490mL，7.87mmol)，并在室温下搅拌混合物6小时。将反应混合物倒入冰水(100mL)中，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发。通过柱色谱法纯化残余物(Chromatorex NH-DM2035(Fuji SylysiaChemical有限公司)，己烷:乙酸乙酯3:2→1:3)，以得到无色固体1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-5-(N-甲基三氟乙酰氨基)-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯(1.01g，94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89-1.06(2H，m)，1.13-1.27(2H，m)，3.33(3H×2/3，s)，3.47-3.50(3H×1/3，m)，3.88(3H×1/3，s)，3.89(3H×2/3，s)，4.00-4.08(1H，m)，4.12(3H×1/3，d，J＝2.4Hz)，4.16(3H×2/3，d，J＝3.1Hz)，8.56(1H×1/3，s)，8.58(1H×2/3，s)。
步骤31-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-5-甲基氨基-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸
向1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-5-(N-甲基三氟乙酰氨基)-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯(880mg，2.03mmol)的乙酸溶液(10mL)中，加入6M HCl(5mL)。混合物在100℃下搅拌4小时。在冷却后，通过蒸发去除溶剂。加入50mL水，并通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤并干燥，以得到黄色固体1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-5-甲基氨基-4-氧代喹啉-3-羧酸(605mg，92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95-1.01(2H，m)，1.15-1.26(2H，m)，3.19(3H，dd，J＝7.3，4.9Hz)，3.88(3H，s)，3.99-4.06(1H，m)，8.71(1H，s)，9.47(1H，s)，14.43(1H，s)。
步骤41-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-5-甲基氨基-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-4-氧代喹啉-3-羧酸
将1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-5-甲基氨基-4-氧代喹啉-3-羧酸(500mg，1.54mmol)、N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(423mg，3.03mmol)和三乙基胺(0.430mL，3.09mmol)在无水DMSO(8mL)中的混合物，在100℃下搅拌3小时。在冷却后，将反应混合物倒入冰水(50mL)中，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并有机层，用水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发。通过柱色谱法纯化残余物(己烷:乙酸乙酯1:1→乙酸乙酯)，以得到黄色固体1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-5-甲基氨基-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-4-氧代喹啉-3-羧酸(373mg，55％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.80-0.86(2H，m)，1.06(2H，q，J＝7.3Hz)，3.12(3H，dd，J＝7.3，5.5Hz)，3.45(3H，s)，3.70(2H，q，J＝5.5Hz)，3.74-3.80(2H，m)，3.80-3.87(1H，m)，4.67(1H，t，J＝6.1Hz)，5.71-5.77(1H，m)，6.44(1H，d，J＝8.6Hz)，6.60-6.64(1H，m)，7.38-7.44(1H，m)，8.12(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz)，8.58(1H，s)，9.12(1H，s)，15.08(1H，s)。
HRESIMS(+)442.18868(用C22H25FN5O4得到的计算值是442.18906)。
实施例145-氨基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-腈 步骤15-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺
向5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(4.97g，16.0mmol)的DMF悬浮液(200mL)中，加入三乙基胺(3.35mL，24.0mmol)和氯甲酸乙酯(1.84mL，19.2mmol)。在0℃搅拌2小时后，加入25％ NH3水溶液(5mL)，并在室温下搅拌混合物3小时。将反应混合物倒入水(1.5L)中，并通过过滤来收集得到的沉淀，用水洗涤并干燥，以得到淡褐色固体5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺(4.83g，97％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.89-0.96(2H，m)，1.04-1.11(2H，m)，3.80(3H，s)，3.99-4.06(1H，m)，7.47(1H，d，J＝4.3Hz)，7.69(1H，brs)，8.55(1H，s)，8.87(1H，d，J＝4.3Hz)。
步骤21-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-5-(三氟乙酰氨基)喹啉-3-腈
向5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺(2.00g，6.47mmol)的CH2Cl2悬浮液(70mL)中，在0℃下，加入三乙基胺(5.60mL，40.2mmol)、和三氟乙酸酐(3.42mL，24.6mmol)的CH2Cl2溶液(30mL)。在0℃下搅拌0.5小时后，反应混合物用水和饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(己烷:乙酸乙酯2:1→1:1)，以得到无色固体1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-5-(三氟乙酰氨基)喹啉-3-腈(1.57g，63％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.04-1.11(4H，m)，4.06(3H，d，J＝1.8Hz)，4.07-4.11(1H，m)，8.83(1H，s)，11.89(1H，s)。
步骤31-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-5-(三氟乙酰氨基)喹啉-3-腈
将1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-5-(三氟乙酰氨基)喹啉-3-腈(500mg，1.29mmol)、N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(354mg，2.58mmol)和三乙基胺(0.36mL，2.58mmol)在无水的DMSO(8mL)中的混合物，在60℃下搅拌16小时。在冷却后，将反应混合物倒入冰水(50mL)中。通过过滤来收集得到的沉淀，用水洗涤，然后干燥。通过柱色谱法纯化粗产物(己烷:乙酸乙酯1:1→2:3→乙酸乙酯→CH2Cl2:甲醇8:1)，以得到褐色固体1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-5-(三氟乙酰氨基)喹啉-3-腈(276mg，42％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.88-1.02(4H，m)，3.48(2H，q，J＝5.5Hz)，3.56-3.64(5H，m)，3.92-3.99(1H，m)，6.44-6.50(2H，m)，6.68-6.78(2H，m)，7.32-7.38(1H，m)，7.94(1H，dd，J＝5.5，1.2Hz)，8.64(1H，s)，11.96(1H，s)。
步骤45-氨基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-腈
向1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-5-(三氟乙酰氨基)喹啉-3-腈(100mg，0.198mmol)的甲醇悬浮液(5mL)中，加入1M NaOH水溶液(1mL)。在室温下搅拌8小时后，加入水(10mL)。通过过滤来收集得到的沉淀，用水和甲醇洗涤，并干燥，以得到淡褐色固体5-氨基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-腈(60.1mg，74％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.80-0.95(4H，m)，3.44-3.50(5H，m)，3.54-3.62(2H，m)，3.77-3.84(1H，m)，6.12-6.19(2H，m)，6.44-6.49(2H，m)，6.69(1H，t，J＝5.5Hz)，7.21(2H，brs)，7.32-7.38(1H，m)，7.95(1H，dd，J＝5.5，1.2Hz)，8.38(1H，s)。
HRESIMS(+)409.17588(用C21H22FN6O2得到的计算值是409.17883)。
实施例155-氨基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸乙酯
将5-氨基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸(428mg，1.00mmol)和浓硫酸(1.0mL)在乙醇(15mL)中的混合物回流8小时。在冷却后，混合物被倒入冰水(100mL)中。加入饱和NaHCO3水溶液(50mL)，并用CH2Cl2(2×50mL)萃取粗产物。萃取的混合物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(ChromatorexNH-DM2035(Fuji Sylysia Chemical有限公司)，乙酸乙酯)，以得到浅黄色固体5-氨基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸乙酯(311mg，44％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.79-0.85(2H，m)，1.03(2H，q，J＝7.3Hz)，1.38(3H，t，J＝7.3Hz)，3.47(3H，s)，3.65(2H，q，J＝6.1Hz)，3.70-3.78(3H，m)，4.37(2H，q，J＝7.3Hz)，4.65(1H，t，J＝6.1Hz)，5.18-5.25(1H，m)，6.43(1H，d，J＝8.6Hz)，6.60(1H，td，J＝6.1，1.2Hz)，6.73(2H，brs)，7.38-7.43(1H，m)，8.10(1H，dd，J＝6.1，1.8Hz)，8.36(1H，s)。
HRESIMS(+)456.20553(用C23H27FN5O4得到的计算值是456.20471)。
实施例161-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-5-巯基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸 步骤11-环丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸
将1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(3.70g，12.3mmol)、N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(1.77g，12.9mmol)和三乙基胺(3.50mL)的乙醇溶液(50mL)，在室温下搅拌3小时，并回流1小时。反应混合物在室温下冷却。得到的沉淀通过过滤合并。滤饼用乙醇洗涤，并通过过滤收集，然后干燥，以得到浅黄色固体1-环丙基-1，4-二氢-5，6，8-三氟-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸(2.90g，56％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.03-1.20(4H，m)，3.46-3.56(2H，m)，3.60-3.70(2H，m)，3.97-4.07(1H，m)，6.42-6.52(2H，m)，6.76(1H，t，J＝5.5Hz)，7.30-7.40(2H，m)，7.94(1H，dd，J＝5.5和1.2Hz)，8.53(1H，s)，15.03(1H，s)。
步骤21-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-5-(4-甲氧基苄硫基)-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸
将1-环丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸(380mg，1.17mmol)、对甲氧基苄基硫醇(170μL，1.22mmol)和三乙基胺(0.70mL)的CH3CN溶液(20mL)，回流12小时。反应混合物在室温下冷却。得到的沉淀通过过滤合并。滤饼用CH3CN洗涤，并通过过滤收集，然后干燥，以得到黄色固体1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-5-(4-甲氧基苄硫基)-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸(252mg，46％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02-1.25(4H，s)，3.50(2H，q，J＝5.5Hz)，3.57-3.67(2H，m)，3.70(3H，s)，4.00-4.09(1H，m)，4.12(2H，d，J＝2.4Hz)，6.48(2H，td，J＝6.1和2.4Hz)，6.75(1H，t，J＝6.1Hz)，6.81(2H，d，J＝8.6Hz)，6.99(1H，brs)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.36(1H，td，J＝7.3和1.8Hz)，7.95(1H，dd，J＝4.3和1.8Hz)，8.51(1H，s)，15.03(1H，brs)。
步骤31-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-5-巯基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸
将1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-5-(4-甲氧基苄硫基)-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸(290mg，0.525mmol)和三氟乙酸(1.5mL)在苯甲醚(1.5mL)中的混合物，在室温下搅拌24小时。混合物在真空中被浓缩。残余物被溶解到水(5mL)中，然后加入饱和NaHCO3水溶液直到pH＝7。得到的沉淀通过过滤合并。滤饼用甲醇(30mL)重结晶，得到浅黄色固体1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-5-巯基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸(155mg，68％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.15(4H，m)，3.50(2H，q，J＝6.1Hz)，3.57-3.68(2H，m)，4.00-4.10(1H，m)，6.42-6.52(2H，m)，6.75(1H，t，J＝5.5Hz)，7.06(1H，brs)，7.36(1H，td，J＝6.7和1.8Hz)，7.95(1H，dd，J＝5.5和1.2Hz)，8.53(1H，s)，14.63(1H，brs)。
HRESIMS(+)433.11553(用C20H19F2N4O3S得到的计算值是433.11459)。
实施例179-氨基-10-二氟-2，3-二氢-4，4-二甲基-8-氧代-11-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-4H，8H-吡啶并[1，2，3-ef]-1，5-苯并氧氮杂卓-7-羧酸 步骤13-苄基氨基-3-甲基丁酸乙酯
向3，3-二甲基丙烯酸乙酯(19.3g，0.151mol)的乙醇溶液(150mL)中，加入苄胺(16.2g，0.151mol)，并回流24小时。反应混合物在真空中被浓缩。蒸馏残余物，得到无色的油3-苄基氨基-3-甲基丁酸乙酯(7.48g，21％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(6H，s)，1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，2.51(2H，s)，3.72(2H，s)，4.14(2H，q，J＝7.3Hz)，7.20-7.38(5H，m)。
步骤23-苄基氨基-3-甲基-1-丁醇
向3-苄基氨基-3-甲基丁酸乙酯(7.35g，31.2mmol)的THF溶液(150mL)中，在0℃下，在0.5小时内分批加入LiAlH4(2.40g，63.2mmol)，并在室温下搅拌混合物5小时。混合物在冰-水浴上冷却，然后失去少量水分。用乙酸乙酯稀释混合物，然后用无水的Na2SO4干燥，过滤，然后在真空中被浓缩。残余物经快速色谱(乙酸乙酯:甲醇＝5:1)得到浅黄色的油3-苄基氨基-3-甲基-1-丁醇(3.91g，65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(6H，s)，1.66(2H，t，J＝5.5Hz)，3.76(2H，s)，3.88(2H，t，J＝5.5Hz)，7.22-7.35(5H，m)。
步骤33-氨基-3-甲基-1-丁醇
向3-苄基氨基-3-甲基-1-丁醇(3.86g，20.0mmol)的乙醇溶液(80mL)中，加入10％Pd-C(400mg)，而且在5kgf/cm2氢气下，在室温下搅拌混合物6小时。过滤混合物，并在真空中浓缩滤液。蒸馏残余物，得到无色的油3-氨基-3-甲基-1-丁醇(2.00g，97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(6H，s)，1.59(2H，t，J＝5.5Hz)，2.63-2.76(3H，br)，3.85(2H，t，J＝5.5Hz)。
步骤42-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)-3-[(1-羟基-3-甲基丁烷-3-基)氨基]丙烯酸乙酯
将(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)乙酸乙酯(3.73g，14.1mmol)、Ac2O(8.50mL，85.7mmol)和原甲酸三乙酯(4.70mL，28.2mmol)的搅拌溶液，在120℃下加热3小时。混合物在真空中被浓缩，并在高度真空下干燥。向残余物在无水甲苯(50mL)中的混合物中，在0℃下非常缓慢地加入3-氨基-3-甲基-1-丁醇(1.45g，14.1mmol)的无水甲苯溶液(20mL)，并在室温下搅拌2小时。通过蒸发去除溶剂。残余物经快速色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:1)得到无色固体2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)-3-[(1-羟基-3-甲基丁烷-3-基)氨基]丙烯酸乙酯(3.91g，73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95(0.6H，t，J＝7.3Hz)，1.08(2.4H，t，J＝7.3Hz)，1.46(6H，d，J＝3.7Hz)，1.64(1H，brs)，1.87-1.94(2H，m)，3.87(2H，t，J＝6.1Hz)，4.01(0.4H，q，J＝7.3Hz)，4.06(1.6H，q，J＝7.3Hz)，6.95-7.12(1H，m)，8.23(0.8H，d，J＝14.7Hz)，8.26(0.2H，d，J＝14.7Hz)，10.14(0.2H，d，J＝14.1Hz)，11.49(0.8H，d，J＝14.1Hz)。
步骤510，11-二氟-2，3-二氢-4，4-二甲基-8-氧代-4H，8H-吡啶并[1，2，3-ef]-1，5-苯并氧氮杂卓-7-羧酸乙酯
向2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)-3-[(1-羟基-3-甲基丁烷-3-基)氨基]丙烯酸乙酯(3.78g，10.0mmol)的冰冷的DMF溶液(40mL)中，在2小时内分批加入NaH(4×200mg)。在室温下搅拌1小时后，在80℃下加热1小时。混合物在0℃下用水分批处理，得到的沉淀通过过滤合并，并用水和乙酸乙酯连续洗涤，然后干燥，以得到浅黄色固体10，11-二氟-2，3-二氢-4，4-二甲基-8-氧代-4H，8H-吡啶并[1，2，3-ef]-1，5-苯并氧氮杂卓-7-羧酸乙酯(1.13g，33％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.28(3H，t，J＝7.3Hz)，1.72(6H，s)，2.36(2H，t，J＝6.1Hz)，4.24(2H，q，J＝7.3Hz)，4.44(2H，t，J＝6.1Hz)，7.81(1H，dd，J＝10.4和8.6Hz)，8.74(1H，s)。
步骤610，11-二氟-2，3-二氢-4，4-二甲基-9-硝基-8-氧代-4H，8H-吡啶并[1，2，3-ef]-1，5-苯并氧氮杂卓-7-羧酸乙酯
将10，11-二氟-2，3-二氢-4，4-二甲基-8-氧代-4H，8H-吡啶并[1，2，3-ef]-1，5-苯并氧氮杂卓-7-羧酸乙酯(1.08g，3.20mmol)的浓硫酸溶液(14mL)，在0℃下用固体KNO3(438mg，4.33mmol)分批处理。在0℃下搅拌2小时后，将反应混合物倒入冰水中，过滤得到的沉淀，并用水洗涤。滤饼用DMF(15mL)重结晶，得到浅黄色固体10，11-二氟-2，3-二氢-4，4-二甲基-9-硝基-8-氧代-4H，8H-吡啶并[1，2，3-ef]-1，5-苯并氧氮杂卓-7-羧酸乙酯(888mg，73％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，1.72(6H，s)，2.39(2H，t，J＝6.1Hz)，4.24(2H，q，J＝7.3Hz)，4.49(2H，t，J＝6.1Hz)，8.78(1H，s)。
步骤79-氨基-10，11-二氟-2，3-二氢-4，4-二甲基-8-氧代-4H，8H-吡啶并[1，2，3-ef]-1，5-苯并氧氮杂卓-7-羧酸乙酯
10，11-二氟-2，3-二氢-4，4-二甲基-9-硝基-8-氧代-4H，8H-吡啶并[1，2，3-ef]-1，5-苯并氧氮杂卓-7-羧酸乙酯(860mg，2.25mmol)的DMF溶液(55mL)，在50℃下，在大气压下，在10％Pd/C(172mg)上氢化3小时。通过硅藻土过滤去除催化剂，并在真空中浓缩滤液。用乙醇洗涤残余物，并通过过滤收集，然后干燥，以得到黄色固体9-氨基-10，11-二氟-2，3-二氢-4，4-二甲基-8-氧代-4H，8H-吡啶并[1，2，3-ef]-1，5-苯并氧氮杂卓-7-羧酸乙酯(351mg，44％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，1.69(6H，s)，2.22(2H，t，J＝6.1Hz)，4.17-4.25(4H，m)，7.50-7.65(2H，br)，8.56(1H，s)。
步骤89-氨基-10，11-二氟-2，3-二氢-4，4-二甲基-8-氧代-4H，8H-吡啶并[1，2，3-ef]-1，5-苯并氧氮杂卓-7-羧酸
向9-氨基-10，11-二氟-2，3-二氢-4，4-二甲基-8-氧代-4H，8H-吡啶并[1，2，3-ef]-1，5-苯并氧氮杂卓-7-羧酸乙酯(599mg，1.70mmol)在乙醇(17mL)中的混合物中，在室温下，加入2M NaOH水溶液(8.5mL)，并在50℃下加热混合物3小时。向反应混合物中加入2N HCl(8.5mL)和水。通过过滤来收集形成的沉淀，用水连续洗涤，然后干燥，以得到黄色固体9-氨基-10，11-二氟-2，3-二氢-4，4-二甲基-8-氧代-4H，8H-吡啶并[1，2，3-ef]-1，5-苯并氧氮杂卓-7-羧酸(432mg，78％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.76(6H，s)，2.29(2H，t，J＝6.1Hz)，4.25(2H，t，J＝6.1Hz)，7.57(2H，brs)，8.84(1H，s)，14.52(1H，brs)。
步骤99-氨基-10-氟-2，3-二氢-4，4-二甲基-8-氧代-11-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-4H，8H-吡啶并[1，2，3-ef]-1，5-苯并氧氮杂卓-7-羧酸
将9-氨基-10，11-二氟-2，3-二氢-4，4-二甲基-8-氧代-4H，8H-吡啶并[1，2，3-ef]-1，5-苯并氧氮杂卓-7-羧酸(380mg，1.17mmol)、N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(240mg，1.75mmol)和三乙基胺(0.25mL)的DMSO溶液(5mL)，在120℃下搅拌5小时。反应混合物在0℃下分批加入冰水，并用CH2Cl2萃取混合物。合并的萃取液用无水的Na2SO4干燥，过滤，然后在真空中被浓缩。残余物经快速色谱(CH2Cl2:甲醇＝10:1)，得到黄色非晶质固体9-氨基-10-氟-2，3-二氢-4，4-二甲基-8-氧代-11-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-4H，8H-吡啶并[1，2，3-ef]-1，5-苯并氧氮杂卓-7-羧酸(300mg，58％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.68(6H，s)，2.13(2H，t，J＝6.1Hz)，3.47(2H，q，J＝6.1Hz)，3.55-3.64(2H，m)，4.06(2H，t，J＝6.1Hz)，6.32(1H，brs)，6.42-6.50(2H，m)，6.70(1H，t，J＝5.5Hz)，7.10(2H，brs)，7.32-7.40(1H，m)，7.97(1H，dd，J＝4.9和1.2Hz)，8.62(1H，s)，15.15(1H，brs)。
HRESIMS(+)442.18968(用C22H25FN5O4得到的计算值是442.18906)。
实施例18(R)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸 步骤1(R)-2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基)-3-[(2-羟基-1-苯基乙基)氨基]丙烯酸乙酯
将(2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基)乙酸乙酯(8.47g，30.0mmol)、Ac2O(17.0mL，0.180mol)和原甲酸三乙酯(10.0mL，60.1mmol)的搅拌溶液，在120℃下加热3小时。混合物在真空中被浓缩，并在高度真空下干燥。向残余物在无水甲苯(120mL)中的混合物中，在0℃下非常缓慢地加入(R)-苯基甘氨醇(4.12g，30.0mmol)的无水甲苯溶液(20mL)，并在室温下搅拌2小时。通过蒸发去除溶剂。残余物经快速色谱(乙酸乙酯:己烷＝2:1)得到无色的油(R)-2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基)-3-[(2-羟基-1-苯基乙基)氨基]丙烯酸乙酯(12.3g，95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98(0.5H，t，J＝7.3Hz)，1.10(2.5H，t，J＝7.3Hz)，1.97-2.05(1H，br)，3.93-4.08(4H，m)，4.63-4.71(1H，m)，7.28-7.49(5H，m)，8.27(0.83H，d，J＝14.7Hz)，8.33(0.17H，d，J＝14.7Hz)，10.25-10.32(0.17H，br)，10.56-10.32(0.83H，br)。
步骤2(R)-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-1-[(2-羟基-1-苯基乙基)氨基]-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯
向(R)-2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基)-3-[(2-羟基-1-苯基乙基)氨基]丙烯酸乙酯(2.15g，5.01mmol)的冰冷的DMF溶液(20mL)中，加入NaH(240mg，6.00mmol，60％于油中)，并在0℃下搅拌混合物1小时。混合物在室温下用水分批处理18小时。得到的混合物用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液在真空中被浓缩。残余物经快速色谱(乙酸乙酯:己烷＝2:1)得到更多的(R)-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-1-[(2-羟基-1-苯基乙基)氨基]-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯固体(3.14g，37％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，t，J＝7.3Hz)，4.13-4.23(2H，m)，4.64(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，4.89(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，5.96(1H，t，J＝2.4Hz)，7.15(2H，dd，J＝7.9和2.4Hz)，7.32-7.45(3H，m)，8.54(1H，s)。
步骤3(R)-8，9，10-三氟-2，3-二氢-7-氧代-3-苯基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸乙酯
向(R)-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-1-[(2-羟基-1-苯基乙基)氨基]-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(3.10g，7.57mmol)的THF溶液(60mL)中，加入NaH(364mg，9.10mmol，60％于油中)，并在室温下搅拌混合物10小时。混合物在0℃下用水分批处理。沉淀形成，并通过过滤收集，用乙酸乙酯连续洗涤，然后干燥，以得到(R)-8，9，10-三氟-2，3-二氢-7-氧代-3-苯基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸乙酯固体(329mg，11％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，t，J＝7.3Hz)，4.13-4.24(2H，m)，4.64(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，4.89(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，5.96(1H，t，J＝2.4Hz)，7.15(2H，dd，J＝7.9和1.8Hz)，7.33-7.43(3H，m)，8.54(1H，s)。
步骤4(R)-8，9-二氟-2，3-二氢-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸乙酯
将(R)-8，9，10-三氟-2，3-二氢-7-氧代-3-苯基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸乙酯(1.00g，2.57mmol)、N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(423mg，3.08mmol)和Et3N(0.75mL，5.38mmol)的DMSO溶液(10mL)，在100℃下搅拌3小时。反应混合物在0℃下分批加入冰水，得到的沉淀通过过滤合并，并用水洗涤。滤饼用乙醇洗涤，并通过过滤收集，然后干燥，以得到浅黄色固体(R)-8，9-二氟-2，3-二氢-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸乙酯(656mg，50％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，t，J＝7.3Hz)，3.26-3.45(4H，m)，3.49-3.59(2H，m)，4.08-4.19(2H，m)，4.43(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，4.72(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，5.79(1H，t，J＝2.4Hz)，6.34-6.40(1H，m)，6.40(1H，d，J＝8.6Hz)，6.44(1H，dd，J＝6.1和4.9Hz)，6.65(1H，t，J＝6.1Hz)，7.10(2H，dd，J＝7.8和1.8Hz)，7.29-7.40(4H，m)，7.89(1H，dd，J＝5.5和1.2Hz)，8.32(1H，s)。
步骤5(R)-8，9-二氟-2，3-二氢-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸
向(R)-8，9-二氟-2，3-二氢-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸乙酯(627mg，1.24mmol)在乙醇(8mL)中的混合物中，在室温下，加入2M NaOH水溶液(6.20mL，12.4mmol)，并在50℃下加热混合物3小时。向反应混合物中加入2N HCl(11.4mL)和水。沉淀形成，并通过过滤收集，用水连续洗涤，然后干燥，以得到黄色固体(R)-8，9-二氟-2，3-二氢-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸(452mg，75％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.40-3.50(2H，m)，3.57-3.68(2H，m)，4.51(1H，dd，J＝11.6和3.1Hz)，4.81(1H，dd，J＝11.6和3.1Hz)，6.00(1H，t，J＝3.1Hz)，6.40-6.52(2H，m)，6.70-6.84(1H，br)，6.86-6.95(1H，br)，7.14(2H，dd，J＝7.9和2.2Hz)，7.30-7.42(4H，m)，7.91(1H，dd，J＝4.9和1.2Hz)，8.70(1H，s)，15.32(1H，s)。
步骤6(R)-9-氟-2，3-二氢-8-(4-甲氧基苄基氨基)-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸
将(R)-8，9-二氟-2，3-二氢-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸(432mg，0.903mmol)和4-甲氧基苄基胺(400μL，4.51mmol)的DMSO溶液(4mL)，在150℃下搅拌2小时。将反应混合物在0℃下分批加入冰水，得到的沉淀通过过滤合并，并用水洗涤。滤饼用乙醇洗涤，并通过过滤收集，然后干燥，以得到浅黄色固体(R)-9-氟-2，3-二氢-8-(4-甲氧基苄基氨基)-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸(411mg，78％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.30-3.40(2H，m)，3.52-3.60(2H，m)，3.72(3H，s)，4.37(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，4.45-4.52(2H，m)，4.68(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，5.89(1H，t，J＝2.4Hz)，6.41(2H，d，J＝8.6Hz)，6.42-6.48(1H，m)，6.65(1H，t，J＝5.5Hz)，6.89(2H，d，J＝9.2Hz)，7.12(2H，dd，J＝7.9和1.8Hz)，7.28(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.40(6H，m)，7.92(1H，dd，J＝4.9和1.2Hz)，8.55(1H，s)，8.99-9.05(1H，m)。
步骤7(R)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸
向(R)-9-氟-2，3-二氢-8-(4-甲氧基苄基氨基)-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸(366mg，0.614mmol)的CH2Cl2溶液(10mL)中，在0℃下加入TFA(2.0mL，26.9mmol)，并在室温下搅拌混合物2小时。反应混合物在真空中被浓缩。向残余物的DMSO溶液(3mL)中，加入水和2M NaOH水溶液，来调节pH＝7。沉淀形成，并通过过滤收集。向滤饼中加入乙醇(10mL)，并在水浴上煮沸。收集沉淀，然后干燥，以得到黄色固体(R)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸(124mg，42％)。
[α]D24+130(c0.256，DMSO)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.38-3.46(2H，m)，3.53-3.64(2H，m)，4.36(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，4.69(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，5.88(1H，t，J＝2.4Hz)，6.30-6.40(1H，br)，6.43(1H，d，J＝8.6Hz)，6.45(1H，dd，J＝6.1和4.9Hz)，6.67(1H，t，J＝5.5Hz)，6.85-7.00(2H，br)，7.14(2H，dd，J＝7.9和1.8Hz)，7.30-7.42(4H，m)，7.92(1H，dd，J＝4.9和1.2Hz)，8.53(1H，s)，15.27(1H，s)。
HRESIMS(+)476.17366(用C25H23FN5O4得到的计算值是476.17341)。
实施例19(S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸 步骤1(S)-2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基)-3-[(2-羟基-1-苯基乙基)氨基]丙烯酸乙酯
将(2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基)乙酸乙酯(8.47g，30.0mmol)、Ac2O(17.0mL，0.180mol)和原甲酸三乙酯(10.0mL，60.1mmol)的搅拌溶液，在120℃下加热3小时。混合物在真空中被浓缩，并在高度真空下干燥。向残余物在无水甲苯(120mL)中的混合物中，在0℃下非常缓慢地加入(S)-苯基甘氨醇(4.12g，30.0mmol)的无水甲苯溶液(20mL)，并在室温下搅拌2小时。通过蒸发去除溶剂。残余物经快速色谱(乙酸乙酯:己烷＝2:1)得到无色的油(S)-2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基)-3-[(2-羟基-1-苯基乙基)氨基]丙烯酸乙酯(12.6g，98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98(0.5H，t，J＝7.3Hz)，1.09(2.5H，t，J＝7.3Hz)，2.00-2.10(1H，br)，3.93-4.08(4H，m)，4.63-4.71(1H，m)，7.28-7.48(5H，m)，8.27(0.83H，d，J＝14.7Hz)，8.33(0.17H，d，J＝14.7Hz)，10.25-10.37(0.17H，br)，10.57-11.70(0.83H，br)。
步骤2(S)-8，9，10-三氟-2，3-二氢-7-氧代-3-苯基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸乙酯
向(S)-2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基)-3-[(2-羟基-1-苯基乙基)氨基]丙烯酸乙酯(2.15g，5.00mmol)的THF溶液(20mL)中，在0℃下加入NaH(440mg，11.0mmol，60％于油中)，并在0℃下搅拌混合物0.5小时，在室温下搅拌1小时，然后回流2小时。混合物在0℃下用水分批处理。沉淀形成，并通过过滤收集，用乙酸乙酯连续洗涤，然后干燥，以得到浅黄色固体(S)-8，9，10-三氟-2，3-二氢-7-氧代-3-苯基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸乙酯(465mg，24％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，t，J＝7.3Hz)，4.12-4.23(2H，m)，4.64(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，4.89(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，5.96(1H，t，J＝2.4Hz)，7.15(2H，dd，J＝7.3和1.8Hz)，7.35-7.43(3H，m)，8.54(1H，s)。
步骤3(S)-8，9-二氟-2，3-二氢-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸乙酯
将(S)-8，9，10-三氟-2，3-二氢-7-氧代-3-苯基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸乙酯(1.00g，2.57mmol)、N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(423mg，3.08mmol)、和Et3N(0.75mL，5.38mmol)的DMSO溶液(10mL)，在100℃下搅拌3小时。反应混合物在0℃下分批加入冰水，得到的沉淀通过过滤合并，并用水洗涤。滤饼用乙醇洗涤，并通过过滤收集，然后干燥，以得到浅黄色固体(S)-8，9-二氟-2，3-二氢-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸乙酯(849mg，65％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，t，J＝7.3Hz)，3.32-3.45(2H，m)，3.50-3.60(2H，m)，4.08-4.20(2H，t，J＝2.4Hz)，4.44(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，4.74(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，5.80(1H，t，J＝2.4Hz)，6.35-6.48(2H，m)，6.41(1H，d，J＝7.9Hz)，6.66(1H，t，J＝5.5Hz)，7.12(2H，dd，J＝7.9和1.2Hz)，7.30-7.40(4H，m)，7.90(1H，dd，J＝4.9和1.2Hz)，8.33(1H，s)。
步骤4(S)-8，9-二氟-2，3-二氢-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸
向(S)-8，9-二氟-2，3-二氢-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸乙酯(800mg，1.58mmol)的乙醇溶液(10mL)中，在室温下，加入2M NaOH水溶液(7.90mL，15.8mmol)，并在50℃下加热混合物3小时。向反应混合物中加入2N HCl(15.8mL)和水。沉淀形成，并通过过滤收集，用水连续洗涤，然后干燥，以得到黄色固体23(578mg，75％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.40-3.70(4H，m)，4.51(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，4.81(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，6.00(1H，t，J＝2.4Hz)，6.50(3H，t，J＝6.1Hz)，6.82-6.92(2H，br)，7.14(2H，dd，J＝7.3和1.8Hz)，7.27-7.45(3H，m)，7.91(1H，dd，J＝5.5和1.2Hz)，8.70(1H，s)，15.32(1H，s)。
步骤5(S)-9-氟-2，3-二氢-8-(4-甲氧基苄基氨基)-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸
将(S)-8，9-二氟-2，3-二氢-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸(560mg，1.15mmol)和4-甲氧基苄基胺(520μL，5.86mmol)的DMSO溶液(5mL)，在150℃下搅拌2小时。反应混合物在0℃下分批加入冰水，得到的沉淀通过过滤合并，并用水洗涤。滤饼用乙醇洗涤，通过过滤收集，然后干燥，以得到浅黄色固体(S)-9-氟-2，3-二氢-8-(4-甲氧基苄基氨基)-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸(390mg，57％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.30-3.43(2H，m)，3.50-3.62(2H，m)，3.72(3H，s)，4.37(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，4.47(2H，t，J＝6.1Hz)，4.68(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，5.89(1H，t，J＝2.4Hz)，6.41(2H，d，J＝8.6Hz)，6.46(1H，t，J＝5.5Hz)，6.65(1H，t，J＝6.1Hz)，6.89(2H，d，J＝8.6Hz)，7.12(2H，dd，J＝7.9和1.8Hz)，7.28(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.40(4H，m)，7.92(1H，dd，J＝4.9和1.2Hz)，8.55(1H，s)，9.00-9.08(1H，br)，14.90-15.20(1H，br)。
步骤6(S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸
向(S)-9-氟-2，3-二氢-8-(4-甲氧基苄基氨基)-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸(355mg，0.596mmol)的CH2Cl2溶液(4mL)中，在0℃下，加入TFA(2.0mL，26.9mmol)，并在室温下搅拌混合物2小时。反应混合物在真空中被浓缩。向残余物的DMSO溶液(3mL)中加入水，并加入2M NaOH水溶液来调节pH＝7。沉淀形成，并通过过滤收集。向滤饼中加入乙醇(10mL)，并在水浴上煮沸。收集沉淀，然后干燥，以得到黄色固体(S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸(163mg，58％)。
[α]D25-120(c0.26，DMSO)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.39-3.49(2H，m)，3.52-3.62(2H，m)，4.36(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，4.69(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，5.88(1H，t，J＝2.4Hz)，6.32-6.40(1H，br)，6.43(1H，d，J＝8.6Hz)，6.45(1H，dd，J＝6.1和4.9Hz)，6.66(1H，t，J＝5.5Hz)，6.86-7.00(2H，br)，7.13(2H，dd，J＝8.6和1.8Hz)，7.30-7.42(4H，m)，7.92(1H，dd，J＝4.9和1.8Hz)，8.53(1H，s)，15.27(1H，s)。
HRESIMS(+)476.17735(用C25H23FN5O4得到的计算值是476.17341)。
实施例205-氨基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸 步骤13-(叔丁基氨基)-2-(2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰基)丙烯酸乙酯
将(2，4，6-三氟-3-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯(40.05g，145mmol)、Ac2O(80mL，846mmol)和原甲酸三乙酯(48.0mL，289mmol)的溶液，在120℃下加热3小时。混合物在真空中被浓缩，并在高度真空下干燥。粗产物被溶解到无水的甲苯(400mL)中，并且在0℃下非常缓慢地加入叔丁基胺(18.0mL，171mmol)。定量混合物在室温下搅拌过夜，并通过蒸发去除溶剂。通过柱色谱法纯化粗产物(己烷:乙酸乙酯10:1)，以生成浅黄色固体3-(叔丁基氨基)-2-(2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰基)丙烯酸乙酯(42.01g，81％，E/Z＝1/5)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.06(3H，t，J＝7.3Hz)，1.43(9H，s)，3.95-4.10(5H，m)，6.83-6.91(1H×5/6，m)，6.94(1H×1/6，m)，8.22(1H×5/6，d，J＝14.0Hz)，8.25(1H×1/6，d，J＝14.0Hz)，9.78(1H×1/6，brd，J＝13.5Hz)，11.28(1H×5/6，brd，J＝13.5Hz)。
步骤21-叔丁基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
NaH(5.61g，140mmol，60％于油中)的DMF溶液(300mL)被冷却到0℃，并用3-(叔丁基氨基)-2-(2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰基)丙烯酸乙酯(42.02g，117mmol)的DMF溶液(100mL)逐滴处理。反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中，并通过过滤来去除得到的沉淀，用水洗涤，然后干燥，以生成浅黄色固体1-叔丁基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(38.9g，98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(3H，t，J＝7.3Hz)，1.71(9H，s)，3.95(3H，d，J＝1.8Hz)，4.39(2H，q，J＝7.3Hz)，7.97(1H，t，J＝8.6Hz)，8.82(1H，s)。
步骤36，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
1-叔丁基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(20.0g，58.9mmol)的浓硫酸溶液(120mL)，在0℃下用固体KNO3(8.90g，88.0mmol)分批处理。在0℃下搅拌1小时后，将反应混合物倒入500mL冰水中，并通过过滤来去除得到的沉淀。用乙醇洗涤得到的固体，干燥，以生成浅黄色固体6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(12.77g，66％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，4.16-4.30(5H，m)，8.40(1H，d，J＝6.1Hz)，12.59(1H，brd，J＝6.1Hz)。
步骤45-氨基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(1.50g，4.57mmol)和10％Pd/C(40.5mg)的DMF溶液(20mL)，在氢气环境下，在室温下搅拌14小时。通过硅藻土过滤来去除催化剂，并在真空中浓缩滤液。得到的固体用乙醇重结晶，并干燥，以生成淡褐色固体5-氨基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(735mg，54％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，3.85(3H，s)，4.18(2H，q，J＝7.3Hz)，7.47(2H，brs)，8.20(1H，s)，11.80(1H，brs)。
步骤55-氨基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸
5-氨基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(689mg，2.31mmol)在乙酸-H2O-H2SO4的混合物(6:3:1v/v，10mL)中的溶液，在100℃下加热4小时。将反应混合物倒入冰水中，并通过过滤来去除得到的沉淀，用乙醇洗涤，然后干燥，以生成浅黄色固体5-氨基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(580mg，93％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.89(3H，s)，7.36(2H，brs)，8.45(1H，s)，12.76(1H，brs)，14.72(1H，s)。
步骤65-氨基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸
5-氨基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(400mg，1.48mmol)、N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(406mg，2.96mmol)和三乙基胺(0.410mL，2.94mmol)的DMSO溶液(2mL)，在100℃下搅拌。8小时后，向溶液中加入N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(102mg，0.744mmol)和三乙基胺(0.200mL，1.43mmol)，并在100℃下搅拌另外8小时。将反应混合物倒入冰水中，并通过过滤来去除得到的沉淀，用乙醇洗涤。得到的固体用CH3CN重结晶，并干燥，生成浅黄色固体5-氨基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸(132mg，23％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.47(2H，q，J＝5.5Hz)，3.56-3.64(5H，m)，6.25-6.34(1H，m)，6.44-6.51(2H，m)，6.72(1H，t，J＝5.5Hz)，6.88(2H，brs)，7.32-7.38(1H，m)，7.96(1H，dd，J＝5.5，1.2Hz)，8.28(1H，s)，12.08(1H，brs)，15.31(1H，s)。
HRESIMS(+)388.14213(用C18H19FN5O4得到的计算值是388.14211)。
实施例215-氨基-1-苄基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸 步骤11-苄基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
NaH(1.17g，29.3mmol，60％于油中)的DMF溶液(50mL)被冷却到0℃，并用6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(8.0g，24.4mmol)的DMF溶液(50mL)逐滴处理。反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并在室温下搅拌30分钟。向溶液中加入苄基溴(4.4mL，36.9mmol)，并搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中，并用CH2Cl2萃取。用水、盐水洗涤有机层，然后干燥。去除溶剂，并通过柱色谱法纯化粗产物(己烷:乙酸乙酯3:1→1:1)，生成浅黄色固体1-苄基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(2.74g，27％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，3.74(3H，d，J＝2.4Hz)，4.24(2H，q，J＝7.3Hz)，5.82(2H，s)，7.14(2H，d，J＝7.3Hz)，7.29(1H，t，J＝7.3Hz)，7.37(2H，t，J＝7.3Hz)，8.81(1H，s)。
步骤25-氨基-1-苄基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
将1-苄基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(2.0g，4.78mmol)和铁粉(2.67g，47.8mmol)在乙酸(20mL)中的混合物，在90℃下搅拌5小时。通过硅藻土过滤来去除催化剂，并在真空中浓缩滤液。用水稀释残余物，并用NaOH水溶液碱化。混合物用硅藻土过滤，并用CH2Cl2洗涤。得到的溶液用CH2Cl2萃取。用水、盐水洗涤有机层，然后干燥。去除溶剂，并用乙醇洗涤得到的固体，干燥，生成黄色固体5-氨基-1-苄基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(1.12g，60％)。熔点134-135℃ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，3.55(3H，s)，4.19(2H，q，J＝7.3Hz)，5.67(2H，s)，7.05(2H，d，J＝7.3Hz)，7.24(1H，t，J＝7.3Hz)，7.31(2H，t，J＝7.3Hz)，7.78(2H，brs)，8.55(1H，s)。
步骤35-氨基-1-苄基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸
5-氨基-1-苄基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(601mg，1.55mmol)和1M NaOH水溶液(4.5mL)的乙醇溶液(10mL)，在50℃下搅拌1小时。去除溶剂，并将残余物溶解到水中。溶液用2M HCl酸化到pH7，并通过过滤来去除得到的沉淀，用水、乙醇洗涤，并干燥，生成浅黄色固体5-氨基-1-苄基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(480mg，85％)。熔点208-210℃ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.58(3H，s)，5.76(2H，s)，7.06(2H，d，J＝7.3Hz)，7.24(1H，t，J＝7.3Hz)，7.31(2H，t，J＝7.3Hz)，7.74(2H，brs)，8.69(1H，s)，14.49(1H，brs)。
步骤45-氨基-1-苄基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸
5-氨基-1-苄基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(400mg，1.11mmol)、N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(305mg，2.22mmol)和三乙基胺(0.310mL，2.22mmol)的DMSO溶液(4mL)，在100℃下搅拌。4小时后，将反应混合物倒入冰水中，并通过过滤来去除得到的沉淀，用乙醇洗涤，并干燥，生成黄色固体5-氨基-1-苄基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸(285mg，54％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.40(2H，q，J＝5.5Hz)，3.47(3H，s)，3.50-3.58(2H，m)，5.71(2H，s)，6.37-6.45(2H，m)，6.48(1H，td，J＝5.5，1.2Hz)，6.67(1H，t，J＝5.5Hz)，7.04(2H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，7.15-7.27(5H，m)，7.32-7.39(1H，m)，7.95(1H，dd，J＝5.5，1.2Hz)，8.77(1H，s)，15.18(1H，brs)。
HRESIMS(+)478.1880(用C25H25FN5O4得到的计算值是478.18906)。
实施例225-氨基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-1-甲基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸 步骤16，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
将1-叔丁基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(4.00g，11.8mmol)的CH2Cl2溶液(20mL)和三氟乙酸(4.0mL)，在0℃下搅拌30分钟。混合物在真空中被浓缩，并被倒入500mL冰水中。通过过滤来去除得到的沉淀，用水洗涤，然后干燥，生成无色固体6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(3.34g，定量)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，4.13(3H，d，J＝2.4Hz)，4.22(2H，q，J＝7.3Hz)，7.71(1H，dd，J＝11.0，7.9Hz)，8.38(1H，s)，12.23(1H，brs)。
步骤21-甲基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
将6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(1.00g，3.53mmol)、碘甲烷(0.450mL，7.23mmol)和K2CO3(976mg，7.06mmol)在DMF(15mL)中的混合物，在50℃下加热1小时。混合物在真空中被浓缩，并在高度真空下干燥。将反应混合物倒入冰水中，并通过过滤来去除得到的沉淀，用水洗涤，然后干燥，生成无色固体1-甲基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(845mg，81％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.28(3H，t，J＝7.3Hz)，4.02(3H，s)，4.10(3H，s)，4.22(2H，q，J＝7.3Hz)，7.89(1H，dd，J＝11.0，8.6Hz)，8.56(1H，s)。
步骤31-甲基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
1-甲基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(800mg，2.69mmol)的浓硫酸溶液(7mL)，在0℃下用固体KNO3(380mg，3.76mmol)分批处理。在0℃下搅拌1小时后，将反应混合物倒入冰水中，并通过过滤来去除得到的沉淀。得到的固体用乙醇洗涤，干燥，生成浅黄色固体1-甲基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(765mg，83％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，4.06(3H，d，J＝1.8Hz)，4.11(3H，s)，4.21(2H，q，J＝7.3Hz)，8.63(1H，s)。
步骤45-氨基-1-甲基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
将1-甲基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(735mg，2.15mmol)和铁粉(600mg，10.7mmol)的乙酸溶液(5mL)，在80℃下搅拌8小时。通过硅藻土过滤来去除催化剂，并在真空中浓缩滤液。用水稀释残余物，并用NaOH水溶液碱化。混合物用硅藻土过滤，并用CH2Cl2洗涤。得到的溶液用CH2Cl2萃取。用水、盐水洗涤有机层，然后干燥。去除溶剂，并用乙醇洗涤得到的固体，干燥，生成黄色固体5-氨基-1-甲基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(215mg，32％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，t，J＝7.3Hz)，3.78(3H，s)，3.98(3H，s)，4.18(2H，q，J＝7.3Hz)，7.78(2H，brs)，8.35(1H，s)。
步骤55-氨基-1-甲基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸
5-氨基-1-甲基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(203mg，0.650mmol)和1M NaOH水溶液(2mL)的乙醇溶液(5mL)，在50℃下搅拌1小时。去除溶剂，并将残余物溶解到水中。溶液用2M HCl酸化到pH7，并通过过滤来去除得到的沉淀，用水洗涤，并干燥，生成浅黄色固体5-氨基-1-甲基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(180mg，97％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.82(3H，s)，4.13(3H，s)，7.68(2H，brs)，8.70(1H，s)，14.69(1H，brs)。
步骤65-氨基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-1-甲基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸
将5-氨基-1-甲基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(170mg，0.598mmol)、N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(123mg，0.897mmol)、和三乙基胺(0.125mL，0.897mmol)的DMSO溶液(2mL)，在100℃下搅拌。4小时后，将反应混合物倒入冰水中，并通过过滤来去除得到的沉淀，用乙醇洗涤，并干燥，以生成浅黄色固体5-氨基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-1-甲基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸(142mg，59％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.44-3.52(5H，m)，3.56-3.66(2H，m)，4.00(3H，s)，6.32(1H，s)，6.43-6.50(2H，m)，6.71(1H，t，J＝5.8Hz)，7.20(2H，brs)，7.32-7.38(1H，m)，7.96(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz)，8.49(1H，s)，15.28(1H，brs)。
HRESIMS(+)402.15698(用C19H21FN5O4得到的计算值是402.15698)。
实施例225-氨基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(2-苯乙基)-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯 步骤13-五氟苯甲酰基-2-(2-苯乙基氨基)丙烯酸乙酯
2-羟基-4-氧代-4-五氟苯基-丁-2-烯酸乙酯(4.95g，16.0mmol)的甲苯溶液(50mL)和2-苯乙基胺(2.4mL，19.1mmol)在70℃下搅拌。1.5小时后，溶液在90℃下加热3小时。混合物在真空中被浓缩，并通过柱色谱法纯化粗产物(Chromatrex NH-DM2035(Fuji Silysia Chemocal有限公司)己烷:乙酸乙酯10:1→CH2Cl2:甲醇＝20:1)，以生成深褐色固体3-五氟苯甲酰基-2-(2-苯乙基氨基)丙烯酸乙酯(1.21g，18％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(3H，t，J＝7.3Hz)，2.97(2H，t，J＝7.3Hz)，3.78(2H，q，J＝7.3Hz)，4.29(2H，q，J＝7.3Hz)，5.65(1H，s)，7.20-7.38(5H，m)，10.77(1H，brs)。
步骤25，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(2-苯乙基)喹啉-2-羧酸乙酯
NaH(140mg，3.5mmol，60％于油中)的DMF溶液(20mL)被冷却到0℃，并用3-五氟苯甲酰基-2-(2-苯乙基氨基)丙烯酸乙酯(1.20g，2.90mmol)的DMF溶液(10mL)逐滴处理。在室温下搅拌反应混合物1小时。将反应混合物倒入冰水中，并用2M HCl酸化到pH4。用乙酸乙酯萃取得到的溶液，并用水、盐水洗涤有机层，然后干燥。去除溶剂，并通过柱色谱法纯化粗产物(己烷:乙酸乙酯5:1)，以生成黄色固体5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(2-苯乙基)喹啉-2-羧酸乙酯(990mg，87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7.3Hz)，2.96(2H，t，J＝7.3Hz)，4.38(2H，q，J＝7.3Hz)，4.57(2H，t，J＝7.3Hz)，6.44(1H，s)，6.98(2H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.19-7.28(3H，m)。
步骤35，6，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(2-苯乙基)-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯
将5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(2-苯乙基)喹啉-2-羧酸乙酯(987mg，2.51mmol)、N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(688mg，5.02mmol)和三乙基胺(1.0mL，7.17mmol)的DMSO溶液(25mL)，在70℃下搅拌。30分钟后，将反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取得到的溶液，并用水、盐水洗涤有机层，然后干燥。去除溶剂，并通过柱色谱法纯化粗产物(己烷:乙酸乙酯1:1)，以生成黄色固体5，6，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(2-苯乙基)-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯(797mg，62％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝7.3Hz)，2.87(2H，t，J＝6.7Hz)，3.70-3.84(4H，m)，4.34(2H，q，J＝7.3Hz)，4.44(2H，t，J＝7.3Hz)，4.73(1H，brs)，6.33(1H，s)，6.46(1H，d，J＝8.6Hz)，6.59-6.73(2H，m)，6.94-6.99(2H，m)，7.18-7.24(3H，m)，7.40-7.44(1H，m)，8.14(1H，d，J＝3.7Hz)。
步骤46，8-二氟-1，4-二氢-5-(4-甲氧基苄基氨基)-4-氧代-1-(2-苯乙基)-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯
将5，6，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(2-苯乙基)-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯(672mg，1.32mmol)和三乙基胺(0.552mL，3.96mmol)以及4-甲氧基苄基胺(0.512mL，3.95mmol)的DMSO溶液(12mL)，在100℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，并用无水的Na2SO4干燥，随后去除乙酸乙酯。通过柱色谱法纯化粗产物(己烷:乙酸乙酯1:1)，以生成黄色固体6，8-二氟-1，4-二氢-5-(4-甲氧基苄基氨基)-4-氧代-1-(2-苯乙基)-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯(607mg，73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，2.82(2H，t，J＝6.7Hz)，3.57-3.65(2H，m)，3.65-3.72(2H，m)，3.76(3H，s)，4.28-4.40(4H，m)，4.53(2H，dd，J＝6.7，3.7Hz)，4.61(1H，t，J＝5.5Hz)，6.24(1H，s)，6.38(1H，d，J＝8.6Hz)，6.60(1H，dd，J＝7.3，4.3Hz)，6.83(2H，d，J＝8.6Hz)，6.96(2H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.18-7.23(3H，m)，7.36-7.42(1H，m)，8.10(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz)，10.13(1H，brs)。
步骤55-氨基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(2-苯乙基)-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯
6，8-二氟-1，4-二氢-5-(4-甲氧基苄基氨基)-4-氧代-1-(2-苯乙基)-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯(583mg，0.929mmol)的CH2Cl2溶液(10mL)被冷却到0℃，并用三氟乙酸(2mL)逐滴处理。反应混合物在室温下搅拌过夜。用CH2Cl2稀释反应混合物，并用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用无水的Na2SO4干燥，随后去除CH2Cl2。通过柱色谱法纯化粗产物(己烷:乙酸乙酯1:1)，生成黄色固体5-氨基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(2-苯乙基)-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯(225mg，48％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，2.88(2H，t，J＝7.3Hz)，3.65-3.80(4H，m)，4.34(2H，q，J＝7.3Hz)，4.38(2H，t，J＝7.3Hz)，4.76(1H，brs)，5.59(1H，brs)，6.22(1H，s)，6.44(1H，d，J＝7.9Hz)，6.53-6.65(3H，m)，7.00(2H，d，J＝7.9Hz)，7.15-7.28(3H，m)，7.38-7.45(1H，m)，8.10-8.13(1H，m)。
HRESIMS(+)508.21852(用C27H28F2N5O3得到的计算值是508.21602)。
实施例235-氨基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(2-苯乙基)-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸
将5-氨基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(2-苯乙基)-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯(206mg，0.406mmol)和1M NaOH水溶液(0.8mL)的乙醇溶液(8mL)，在室温下搅拌3小时。去除溶剂，并将残余物溶解到水中。溶液用2M HCl酸化到pH7，并通过过滤来去除得到的沉淀，用CH3CN洗涤，并干燥，以生成黄色固体5-氨基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(2-苯乙基)-7-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸(183mg，94％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.86(2H，t，J＝7.3Hz)，3.49(2H，q，J＝4.9Hz)，3.54-3.60(2H，m)，4.28(2H，t，J＝7.3Hz)，5.87(1H，s)，6.25(1H，brs)，6.47-6.56(2H，m)，6.95(1H，brs)，7.03(2H，d，J＝6.7Hz)，7.12-7.27(5H，m)，7.41(1H，t，J＝7.9Hz)，7.93(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz)。
HRESIMS(+)480.18397(用C25H24F2N5O3得到的计算值是480.19472)。
实施例245-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯 步骤12-环丙基氨基-3-五氟苯甲酰基丙烯酸乙酯
将2-羟基-4-氧代-4-五氟苯基-丁-2-烯酸乙酯(3.00g，9.67mmol)的甲苯溶液(50mL)和环丙基胺(0.8mL，11.6mmol)，在60℃下搅拌。4小时后，混合物在真空中被浓缩，并通过柱色谱法纯化粗产物(Chromatrex NH-DM2035(FujiSislysiaChemical有限公司)己烷:乙酸乙酯5:1)，以生成黄色的油2-环丙基氨基-3-五氟苯甲酰基丙烯酸乙酯(1.13g，34％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.65-0.92(4H，m)，1.39(3H，t，J＝7.3Hz)，3.05-3.15(1H，m)，4.37(2H，q，J＝7.3Hz)，5.61(1H，s)，10.52(1H，brs)。
步骤21-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-2-羧酸乙酯
NaH(150mg，3.75mmol，60％于油中)的DMF溶液(20mL)被冷却到0℃，并用2-环丙基氨基-3-五氟苯甲酰基丙烯酸乙酯(1.09g，3.12mmol)的DMF溶液(10mL)逐滴处理。反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入冰水中，并用2M HCl酸化到pH4。用乙酸乙酯萃取得到的溶液，并用水、盐水洗涤有机层，然后干燥。去除溶剂，并通过柱色谱法纯化粗产物(己烷:乙酸乙酯2:1)，以生成浅黄色固体1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-2-羧酸乙酯(714mg，70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.68-0.79(2H，m)，1.00-1.10(2H，m)，1.45(3H，t，J＝7.3Hz)，3.93-4.00(1H，m)，4.45(2H，q，J＝7.3Hz)，6.53(1H，s)。
步骤31-环丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯
将1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-2-羧酸乙酯(688mg，2.09mmol)、N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(570mg，4.16mmol)和三乙基胺(0.87mL，6.24mmol)的DMSO溶液(20mL)，在70℃下搅拌。1小时后，将反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取得到的溶液，用水、盐水洗涤有机层，然后干燥。去除溶剂，并通过柱色谱法纯化粗产物(己烷:乙酸乙酯1:1)，以生成黄色固体1-环丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯(773mg，83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.61-0.68(2H，m)，0.94(2H，q，J＝6.7Hz)，1.41(3H，t，J＝7.3Hz)，3.67-3.75(2H，m)，3.75-3.80(2H，m)，3.83-3.92(1H，m)，4.41(2H，q，J＝7.3Hz)，4.75(1H，t，J＝5.5Hz)，6.40-6.48(2H，m)，6.53(1H，brs)，6.63(1H，dd，J＝6.7，4.9Hz)，7.38-7.44(1H，m)，8.12(1H，d，J＝4.9Hz)。
步骤41-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-5-(4-甲氧基苄基氨基)-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯
将1-环丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-7-[(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯(705mg，1.58mmol)和三乙基胺(0.66mL，4.74mmol)以及4-甲氧基苄基胺(0.600mL，4.62mmol)的DMSO溶液(15mL)，在100℃下搅拌18小时。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，并用无水的Na2SO4干燥，随后去除乙酸乙酯。通过柱色谱法纯化粗产物(己烷:乙酸乙酯1:1)，以生成橙色非晶质固体1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-5-(4-甲氧基苄基氨基)-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯(597mg，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.57-0.65(2H，m)，0.89(2H，q，J＝6.7Hz)，1.40(3H，t，J＝7.3Hz)，3.59(2H，q，J＝6.1Hz)，3.64-3.70(2H，m)，3.76(3H，s)，3.79-3.87(1H，m)，4.40(2H，q，J＝7.3Hz)，4.51(2H，dd，J＝6.1，3.7Hz)，4.63(1H，t，J＝6.7Hz)，5.27(1H，brs)，6.35(1H，s)，6.38(1H，d，J＝8.6Hz)，6.60(1H，dd，J＝6.1，1.2Hz)，6.82(2H，d，J＝8.6Hz)，7.22-7.27(5H，m)，7.36-7.42(1H，m)，8.07-8.11(1H，m)，9.87(1H，t，J＝6.1Hz)。
步骤55-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯
1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-5-(4-甲氧基苄基氨基)-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯(577mg，1.02mmol)的CH2Cl2溶液(10mL)，被冷却到0℃，并用三氟乙酸(2mL)逐滴处理。反应混合物在室温下搅拌过夜。用CH2Cl2稀释反应混合物，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，并用无水的Na2SO4干燥，随后去除CH2Cl2。通过柱色谱法纯化粗产物(己烷:乙酸乙酯1:1)，以生成橙色非晶质固体5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯(336mg，74％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.60-0.67(2H，m)，0.90(2H，q，J＝7.3Hz)，1.41(3H，t，J＝7.3Hz)，3.62-3.69(2H，m)，3.70-3.77(2H，m)，3.79(1H，m)，4.41(2H，q，J＝7.3Hz)，4.72(1H，t，J＝5.5Hz)，5.43(1H，brs)，6.34(1H，s)，6.37-6.49(3H，m)，6.57-6.64(1H，m)，7.26(1H，s)，8.11(1H，d，J＝4.9Hz)。
HRESIMS(+)444.18873(用C22H24F2N5O3得到的计算值是444.18472)。
实施例255-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸
5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯(317mg，0.715mmol)和1M NaOH水溶液(1.4mL)的乙醇溶液(7mL)，在室温下搅拌过夜。去除溶剂，并将残余物溶解到水中。溶液用2M HCl酸化到pH7，并通过过滤来去除得到的沉淀，用CH3CN洗涤，并干燥，以生成黄色固体5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸(246mg，83％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.55-0.63(2H，m)，0.88(2H，q，J＝6.7Hz)，3.46(2H，q，J＝5.5Hz)，3.51-3.58(2H，m)，3.65-3.75(1H，m)，6.02(1H，s)，6.27(1H，brs)，6.45-6.50(2Hm)，6.75(1H，brs)，7.07(2H，brs)，7.34-7.40(1H，m)，7.94(1H，dd，J＝6.1，1.8Hz)。
HRESIMS(+)416.15765(用C20H20F2N5O3得到的计算值是416.15342)。
实施例265-氨基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-2-甲基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸 步骤11-环丙基-6，7-二氟-1，2，3，4-四氢-8-甲氧基-2-甲基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
向1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(2.50g，6.79mmol)和碘化亚铜(389mg，2.04mmol)的THF搅拌溶液(70mL)中，在-78℃下，在氩气环境下，加入3M甲基氯化镁的THF溶液(3.40mL，10.2mmol)。在-78℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时后，将反应混合物倒入冰水(300mL)中，并加入浓盐酸(30mL)搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取粗产物，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并在真空中去除溶剂。通过柱色谱法纯化粗产物(己烷:乙酸乙酯20:1→5:1)，以生成黄色固体1-环丙基-6，7-二氟-1，2，3，4-四氢-8-甲氧基-2-甲基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(1.44g，55％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.47-0.51(1H，m)，0.57-0.62(1H，m)，0.70-0.79(2H，m)，1.17(3H，d，J＝6.1Hz)，1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，3.09-3.14(1H，m)，3.94(3H，d，J＝1.8Hz)，4.23-4.38(2H，m)，4.51(1H，q，J＝6.1Hz)，11.92(1H，brs)。
步骤21-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-2-甲基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
将1-环丙基-6，7-二氟-1，2，3，4-四氢-8-甲氧基-2-甲基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(1.42g，3.69mmol)和二氧化锰(16.1g，185mmol)的CH2Cl2悬浮液(80mL)，在室温下搅拌36小时。通过硅藻土过滤来去除催化剂，并在真空中浓缩滤液。通过柱色谱法纯化粗产物(己烷:乙酸乙酯5:1→1:1)，以生成无色固体1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-2-甲基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(225mg，16％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.65-0.69(2H，m)，1.19-1.24(2H，m)，1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，2.62(3H，s)，3.64-3.69(1H，m)，4.12(3H，d，J＝3.1Hz)，4.34(2H，q，J＝7.3Hz)。
步骤35-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-2-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
将1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-2-甲基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(200mg，0.523mmol)和铁粉(175mg，3.14mmol)的乙酸悬浮液(5mL)，在90℃下搅拌2小时。反应混合物在真空中被浓缩后，用乙酸乙酯萃取粗产物，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥。在真空中去除溶剂，并干燥残余物，以生成黄色的油5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-2-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(200mg，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.62-0.66(2H，m)，1.11-1.17(2H，m)，1.38(3H，t，J＝7.3Hz)，2.55(3H，s)，3.52-3.57(1H，m)，3.79(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7.3Hz)，6.60(2H，brs)。
步骤45-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-2-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸
将5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-2-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(187mg，0.531mmol)和1M NaOH水溶液(1mL)的乙醇溶液(3mL)，在50℃下搅拌1小时。反应混合物在真空中被浓缩后，将残余物溶解到水中，并加入2M HCl直到pH<3。通过在真空中过滤，来收集得到的沉淀，用水洗涤并干燥，以生成浅黄色固体5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-2-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(161mg，93％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.57-0.69(2H，m)，1.04-1.16(2H，m)，2.94(3H，s)，3.76(3H，s)，3.80-3.85(1H，m)，7.42(2H，brs)，14.98(1H，brs)。
步骤55-氨基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-2-甲基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸
将5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-2-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(140mg，0.432mmol)、N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(88.9mg，0.648mmol)和三乙基胺(0.0903mL，0.648mmol)的DMSO溶液(4mL)，在100℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入水和NH4Cl来中和，并搅拌悬浮液30分钟。用乙酸乙酯萃取粗产物，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并在真空中去除溶剂。通过制备型薄层色谱法纯化粗产物(己烷:乙酸乙酯1:4)，以生成黄色非晶质固体5-氨基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-2-甲基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸(79.9mg，42％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.39-0.70(2H，m)，0.79-1.33(2H，m)，2.98(3H，s)，3.42(3H，s)，3.45-3.50(2H，m)，3.57-3.66(2H，m)，3.69-3.74(1H，m)，6.35(1H，t，J＝5.5Hz)，6.45-6.48(2H，m)，6.70(1H，t，J＝5.5Hz)，6.97(2H，brs)，7.35(1H，td，J＝7.6，1.8Hz)，7.95(1H，dd，J＝5.5，1.8Hz)，16.08(1H，brs)。
HRESIMS(+)442.18898(用C22H24FN5O4得到的计算值是442.18906)。
实施例275-氨基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-2-苯基-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸 步骤11-环丙基-6，7-二氟-1，2，3，4-四氢-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代-2-苯基喹啉-3-羧酸乙酯
向1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(3.00g，8.15mmol)和碘化亚铜(467mg，2.45mmol)的THF搅拌溶液(80mL)中，在-78℃下，在氩气环境下，加入2M苯基溴化镁的THF溶液(6.10mL，12.2mmol)。在-78℃下搅拌1小时并在室温下搅拌2小时后，将反应混合物倒入冰水(400mL)中，并加入浓盐酸(40mL)搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取粗产物，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并在真空中去除溶剂。通过柱色谱法纯化粗产物(己烷:乙酸乙酯40:1→10:1)，以生成黄色固体1-环丙基-6，7-二氟-1，2，3，4-四氢-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代-2-苯基喹啉-3-羧酸乙酯(3.09g，85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.56-0.62(1H，m)，0.73-0.91(3H，m)，1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，3.24-3.29(1H，m)，3.69(3H，d，J＝1.2Hz)，4.21-4.32(2H，m)，5.53(1H，s)，7.22-7.31(5H，m)，12.20(1H，brs)。
步骤21-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代-2-苯基喹啉-3-羧酸乙酯
将1-环丙基-6，7-二氟-1，2，3，4-四氢-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代-2-苯基喹啉-3-羧酸乙酯(2.60g，5.82mmol)和二氧化锰(39.0g，449mmol)的CH2Cl2悬浮液(60mL)，在室温下搅拌16小时。通过硅藻土过滤来去除催化剂，并在真空中浓缩滤液。通过柱色谱法纯化粗产物(己烷:乙酸乙酯5:1→1:1)，以生成无色固体1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代-2-苯基喹啉-3-羧酸乙酯(1.05g，41％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.45-0.49(2H，m)，0.69-0.74(2H，m)，0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，3.48-3.54(1H，m)，4.01(2H，q，J＝7.3Hz)，4.19(3H，d，J＝3.1Hz)，7.47-7.56(5H，m)。
步骤35-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-2-苯基喹啉-3-羧酸乙酯
将1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代-2-苯基喹啉-3-羧酸乙酯(1.05g，2.36mmol)和铁粉(793mg，14.2mmol)的乙酸悬浮液(25mL)，在90℃下搅拌3小时。反应混合物在真空中被浓缩后，加入水，并用乙酸乙酯萃取粗产物，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥。在真空中去除溶剂，并干燥残余物，以生成黄色非晶质固体5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-2-苯基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(1.00g，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.41-0.45(2H，m)，0.62-0.68(2H，m)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，3.38-3.44(1H，m)，3.90(3H，s)，4.01(2H，q，J＝7.3Hz)，6.67(2H，brs)，7.45-7.56(5H，m)。
步骤45-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-2-苯基喹啉-3-羧酸
将5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-2-苯基喹啉-3-羧酸乙酯(980mg，2.36mmol)和1M NaOH水溶液(5mL)的乙醇溶液(15mL)，在50℃下搅拌24小时。反应混合物在真空中被浓缩后，残余物用水溶解，并加入2M HCl直到pH<3。用乙酸乙酯萃取粗产物，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并在真空中去除溶剂。通过柱色谱法纯化粗产物(己烷:乙酸乙酯5:1→1:1)，以生成黄色非晶质固体5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-2-苯基喹啉-3-羧酸(574mg，63％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.39-0.48(2H，m)，0.50-0.59(2H，m)，3.34-3.43(1H，m)，3.85(3H，s)，7.44-7.63(7H，m)，13.19(1H，brs)。
步骤55-氨基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-2-苯基-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸
将5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-2-苯基喹啉-3-羧酸(550mg，1.42mmol)、N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(292mg，2.13mmol)和三乙基胺(0.297mL，2.13mmol)的DMSO溶液(7mL)，在120℃下搅拌6小时。向反应混合物中加入水和NH4Cl来中和，并搅拌悬浮液30分钟。用乙酸乙酯萃取粗产物，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并在真空中去除溶剂。通过柱色谱法纯化粗产物(己烷:乙酸乙酯1:1→1:5)，以生成黄色固体5-氨基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-2-苯基-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸(356mg，50％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.27-0.58(4H，m)，3.22-3.27(1H，m)，3.47-3.50(2H，m)，3.56(3H，m)，3.59-3.66(2H，m)，6.28-6.32(1H，m)，6.44-6.49(2H，m)，6.70(1H，t，J＝5.5Hz)，7.03(2H，brs)，7.33-7.37(1H，m)，7.43-7.54(5H，m)，7.95(1H，dd，J＝5.5，1.8Hz)，14.50(1H，brs)。
HRESIMS(+)504.20407(用C27H26FN5O4得到的计算值是504.20471)。
实施例285-氨基-6-氯-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸 步骤16-氨基-1-环丙基-7-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
将1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(5.00g，13.5mmol)和碳酸铵(11.7g，122mmol)在DMF(50mL)中的混合物，在90℃下搅拌18小时。将反应混合物倒入冰水中后，用CH2Cl2萃取粗产物，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并在真空中去除溶剂。用乙醇洗涤粗产物，并干燥，以生成黄色固体6-氨基-1-环丙基-7-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(2.55g，52％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98-1.02(2H，m)，1.16-1.21(2H，m)，1.37(3H，t，J＝7.3Hz)，3.95-4.00(1H，m)，4.08(3H，d，J＝2.4Hz)，4.36(2H，q，J＝7.3Hz)，4.48(2H，brs)，8.53(1H，s)。
步骤26-氯-1-环丙基-7-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
向亚硝酸叔丁酯(0.244mL，2.06mmol)和氯化铜(388mg，2.74mmol)的混合物的CH3CN溶液(7mL)中，加入6-氨基-1-环丙基-7-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(500mg，1.37mmol)，并在冰冷却下搅拌混合物1小时，并在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入水后，用CH2Cl2萃取粗产物，用2M HCl、饱和NaHCO3水溶液、和盐水连续洗涤，用MgSO4干燥，并在真空中去除溶剂。干燥残余物，以生成浅黄色固体6-氯-1-环丙基-7-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(520mg，99％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.01-1.07(2H，m)，1.21-1.26(2H，m)，1.37(3H，t，J＝7.3Hz)，4.01-4.07(1H，m)，4.13(3H，d，J＝2.4Hz)，4.35(2H，q，J＝7.3Hz)，8.60(1H，s)。
步骤35-氨基-6-氯-1-环丙基-7-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
将6-氯-1-环丙基-7-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(240mg，0.624mmol)和铁粉(209mg，3.74mmol)在乙酸(10mL)中的混合物，在90℃下搅拌6小时。通过硅藻土过滤来去除催化剂，并在真空中浓缩滤液。加入水后，用乙酸乙酯萃取粗产物，用饱和NaHCO3水溶液和盐水连续洗涤，用MgSO4干燥，并在真空中去除溶剂。通过柱色谱法纯化粗产物(ChromatorexNH-DM2035(Fuji Sylysia Chemical有限公司)己烷:乙酸乙酯5:1→1:1)，以生成无色固体5-氨基-6-氯-1-环丙基-7-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(141mg，64％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92-0.96(2H，m)，1.13-1.18(2H，m)，1.39(3H，t，J＝7.3Hz)，3.83(3H，s)，3.90-3.96(1H，m)，4.38(2H，q，J＝7.3Hz)，8.46(1H，s)。
步骤45-氨基-6-氯-1-环丙基-7-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸
将5-氨基-6-氯-1-环丙基-7-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(236mg，0.665mmol)和1M NaOH水溶液(1.06mL，1.06mmol)在乙醇(3mL)中的混合物，在50℃下搅拌1小时。向反应混合物中，加入冰水和2M HCl，直到pH<3，并通过在真空中过滤，收集得到的沉淀，用水洗涤并干燥，以生成浅黄色固体5-氨基-6-氯-1-环丙基-7-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(204mg，94％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.99-1.03(2H，m)，1.06-1.13(2H，m)，3.80(3H，s)，4.09-4.14(1H，m)，8.62(1H，s)，14.45(1H，s)。
步骤55-氨基-6-氯-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸
将5-氨基-6-氯-1-环丙基-7-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(180mg，0.551mmol)、N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(113mg，0.827mmol)和三乙基胺(0.115mL，0.827mmol)的DMSO溶液(5mL)，在100℃下搅拌8小时。将反应混合物倒入冰水中后，加入乙酸直到pH<3，并通过在真空中过滤，来收集得到的沉淀，用水和热的乙醇连续洗涤，干燥，以生成浅黄色固体5-氨基-6-氯-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸(179mg，73％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.80-0.91(2H，m)，0.97-1.05(2H，m)，3.45(3H，s)，3.48-3.52(2H，m)，3.65-3.69(2H，m)，3.99-4.04(1H，m)，6.15(1H，t，J＝5.5Hz)，6.46-6.64(2H，m)，7.38-7.52(2H，m)，7.94(1H，dd，J＝5.5，1.2Hz)，8.51(1H，s)，15.04(1H，s)。
HRESIMS(+)444.14458(用C21H22ClN5O4得到的计算值是444.14386)。
实施例295-氨基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸
将5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(300mg，1.07mmol)、N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(221mg，1.61mmol)和三乙基胺(0.224mL，1.61mmol)的DMSO溶液(5mL)，在100℃下搅拌3小时。当反应混合物被冷却到室温后，加入10％NH4Cl水溶液来中和，并搅拌悬浮液30分钟。通过在真空中过滤来收集得到的沉淀，用水和热的乙醇洗涤，干燥，以生成无色固体5-氨基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸(385mg，91％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.99-1.07(2H，m)，1.16-1.21(2H，m)，3.39-3.43(3H，m)，3.48-3.53(2H，m)，6.45-6.49(3H，m)，6.79(1H，t，J＝5.5Hz)，6.93-7.00(1H，m)，7.11(2H，brs)，7.36(1H，td，J＝6.7，1.8Hz)，7.93(1H，d，J＝4.3Hz)，8.39(1H，s)，15.46(1H，s)。
HRESIMS(+)398.16310(用C20H20FN5O3得到的计算值是398.16284)。
实施例305-氨基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-异丙氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸 步骤11-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-羟基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
将8-(苄氧基)-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(3.00g，7.51mmol)的THF(60mL)-乙醇(10mL)溶液，在室温下，在大气压下，在10％Pd/C(300mg)上氢化2小时。通过硅藻土过滤来去除催化剂，并在真空中浓缩滤液。粗产物用己烷洗涤，并干燥，以生成无色固体1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-羟基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(1.10g，47％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02-1.11(4H，m)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，4.14-4.24(3H，m)，4.37(1H，brs)，7.53(1H，dd，J＝10.4，8.6Hz)，8.48(1H，s)。
步骤21-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-异丙氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
将1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-羟基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(1.10g，3.56mmol)、2-碘丙烷(0.534mL，5.34mmol)和K2CO3(738mg，5.34mmol)的DMF溶液(10mL)，在室温下搅拌1小时，并在70℃下搅拌3小时。冷却到室温后，将反应混合物倒入冰水中，并通过过滤来收集得到的沉淀，用水洗涤并干燥，以生成无色固体1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-异丙氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(611mg，49％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.94-0.98(2H，m)，1.06-1.11(2H，m)，1.25-1.30(9H，m)，4.03-4.08(1H，m)，4.22(2H，q，J＝7.3Hz)，4.54-4.60(1H，m)，7.82(1H，dd，J＝10.4，8.6Hz)，8.53(1H，s)。
步骤31-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-羟基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
将1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-异丙氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(600mg，1.71mmol)的浓硫酸溶液(5mL)，在0℃下用固体KNO3(242mg，2.39mmol)分批处理。在0℃下搅拌30分钟，并在室温下搅拌1小时后，将反应混合物倒入冰水中，并通过过滤来收集得到的沉淀，用水洗涤并干燥，以生成淡褐色固体1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-羟基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(393mg，65％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02-1.10(4H，m)，1.25(3H，t，J＝7.3Hz)，4.16-4.25(3H，m)，8.52(1H，s)。
步骤41-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-异丙氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
将1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-羟基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(393mg，1.11mmol)、2-碘丙烷(0.167mL，1.67mmol)和K2CO3(231mg，1.67mmol)的DMF溶液(5mL)，在80℃下搅拌5小时。将反应混合物倒入冰水中后，用CH2Cl2萃取粗产物，用1M HCl、饱和NaHCO3水溶液、和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并在真空中去除溶剂。用热的乙醇洗涤粗产物，并干燥，以生成浅黄色固体1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-异丙氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(237mg，54％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93-0.98(2H，m)，1.17-1.22(2H，m)，1.33-1.42(9H，m)，3.99-4.04(1H，m)，4.37(2H，q，J＝7.3Hz)，4.70-4.76(1H，m)，8.61(1H，s)。
步骤55-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-异丙氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
将1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-异丙氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(222mg，0.560mmol)和铁粉(188mg，3.36mmol)的乙酸悬浮液(6mL)，在90℃下搅拌5小时。在加入水后，搅拌反应混合物30分钟。用乙酸乙酯萃取粗产物，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并在真空中去除溶剂。通过柱色谱法纯化粗产物(己烷:乙酸乙酯5:1→1:1)，以生成浅黄色固体5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-异丙氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(141mg，69％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83-0.87(2H，m)，1.08-1.13(2H，m)，1.25(6H，d，J＝6.1Hz)，1.39(3H，t，J＝7.3Hz)，3.89-3.95(1H，m)，4.21-4.27(1H，m)，4.38(2H，q，J＝7.3Hz)，6.85(2H，brs)，8.45(1H，s)。
步骤65-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-异丙氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸
将5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-异丙氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(125mg，0.341mmol)和1M NaOH水溶液(0.5mL)的乙醇溶液(1.5mL)，在50℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入2M HCl直到pH<3后，用乙酸乙酯萃取粗产物，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并在真空中去除溶剂。在真空中干燥残余物，以生成黄色固体5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-异丙氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(113mg，98％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.88-0.92(2H，m)，1.03-1.08(2H，m)，1.19(6H，d，J＝6.1Hz)，4.07-4.12(1H，m)，4.18-4.24(1H，m)，7.59(2H，brs)，8.61(1H，s)，14.49(1H，brs)。
步骤75-氨基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-异丙氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸
将5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-异丙氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(100mg，0.296mmol)、N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(60.9mg，0.444mmol)和三乙基胺(0.0619mL，0.444mmol)的DMSO溶液(3mL)，在100℃下搅拌8小时。将反应混合物倒入冰水中后，加入NH4Cl并搅拌30分钟。通过在真空中过滤来收集得到的沉淀，并用水洗涤。通过制备型薄层色谱法纯化粗产物(己烷:乙酸乙酯1:4)，以生成浅黄色非晶质固体5-氨基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-异丙氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸(80.6mg，60％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.72-0.92(2H，m)，0.96-1.11(2H，m)，1.15(6H，d，J＝6.1Hz)，3.54-3.58(2H，m)，3.65-3.72(2H，m)，4.02-4.12(2H，m)，6.06-6.12(1H，m)，6.53-6.56(2H，m)，6.75(1H，t，J＝5.5Hz)，7.17(2H，brs)，7.43(1H，td，J＝7.9，1.8Hz)，8.02(1H，dd，J＝5.5，1.8Hz)，8.51(1H，s)，15.20(1H，brs)。
HRESIMS(+)456.20433(用C23H26FN5O4得到的计算值是456.20471)。
实施例3110-氨基-11-氟-2，3，4，5-四氢-9-氧代-12-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-9H-吡啶并[1，2，3-fg]-1，6-氧氮苯并辛因-8-羧酸 步骤13-(4-羟基丁基氨基)-2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯
将2，3，4，5-四氟苯甲酰乙酸乙酯(2.64g，10.0mmol)、Ac2O(2.36mL，25.0mmol)和原甲酸三乙酯(2.49mL，15.0mmol)的混合物，在130℃下搅拌3小时。混合物在真空中被浓缩，并在高度真空下干燥。粗产物被溶解到乙醇(50mL)中，并加入4-氨基-1-丁醇(0.972mL，10.5mmol)。在室温下搅拌17小时后，混合物在真空中被浓缩，并通过柱色谱法纯化粗产物(己烷:乙酸乙酯2:1→1:2)，以生成浅黄色固体3-(4-羟基丁基氨基)-2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯(3.53g，97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.96(3H×1/5，t，J＝7.3Hz)，1.10(3H×4/5，t，J＝7.3Hz)，1.39-1.49(1H，m)，1.65-1.71(2H，m)，1.76-1.86(2H，m)，3.49-3.55(2H，m)，3.69-3.78(2H，m)，4.02(2H×1/5，q，J＝7.3Hz)，4.06(2H×4/5，q，J＝7.3Hz)，6.94-7.01(1H×4/5，m)，7.06-7.26(1H×1/5，m)，8.10-8.15(1H，m)，9.49-9.66(1H×1/5，m)，10.87-11.07(1H×4/5，m)。
步骤211，12-二氟-2，3，4，5-四氢-9-氧代-9H-吡啶并[1，2，3-fg]-1，6-氧氮苯并辛因-8-羧酸乙酯
将3-(4-羟基丁基氨基)-2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯(3.00g，8.26mmol)和K2CO3(2.39g，17.3mmol)在DMF(40mL)中的混合物，搅拌回流3小时。将反应混合物倒入1M HCl中后，加入乙酸乙酯，并搅拌混合物30分钟。通过在真空中过滤来去除得到的沉淀，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，并在真空中去除溶剂。通过柱色谱法纯化粗产物(己烷:乙酸乙酯1:1→乙酸乙酯)，以生成浅黄色固体11，12-二氟-2，3，4，5-四氢-9-氧代-9H-吡啶并[1，2，3-fg]1，6-氧氮苯并辛因-8-羧酸乙酯(457mg，17％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，1.51-1.68(2H，m)，1.93-2.19(2H，m)，4.06-4.19(1H，m)，4.22(2H，q，J＝7.3Hz)，4.26-4.40(1H，m)，4.42-4.62(1H，m)，5.04-5.23(1H，m)，7.92(1H，dd，J＝10.4，8.6Hz)，8.57(1H，s)。
步骤311，12-二氟-2，3，4，5-四氢-10-硝基-9-氧代-9H-吡啶并[1，2，3-fg]-1，6-氧氮苯并辛因-8-羧酸乙酯
11，12-二氟-2，3，4，5-四氢-9-氧代-9H-吡啶并[1，2，3-fg]-1，6-氧氮苯并辛因-8-羧酸乙酯(450mg，1.39mmol)的浓硫酸溶液(7mL)，在0℃下用固体KNO3(197mg，1.95mmol)分批处理。在室温下搅拌50小时后，将反应混合物倒入冰水中，并通过过滤来收集得到的沉淀，用水洗涤并干燥，以生成无色固体11，12-二氟-2，3，4，5-四氢-10-硝基-9-氧代-9H-吡啶并[1，2，3-fg]-1，6-氧氮苯并辛因-8-羧酸乙酯(327mg，64％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，1.58-1.69(2H，m)，1.93-2.20(2H，m)，4.16-4.27(3H，m)，4.31-4.45(1H，m)，4.48-4.66(1H，m)，5.00-5.27(1H，m)，8.65(1H，s)。
步骤410-氨基-11，12-二氟-2，3，4，5-四氢-9-氧代-9H-吡啶并[1，2，3-fg]-1，6-氧氮苯并辛因-8-羧酸乙酯
将11，12-二氟-2，3，4，5-四氢-10-硝基-9-氧代-9H-吡啶并[1，2，3-fg]-1，6-氧氮苯并辛因-8-羧酸乙酯(310mg，0.842mmol)和铁粉(282mg，5.05mmol)的乙酸悬浮液(8mL)，在90℃下搅拌3小时。反应混合物在真空中被浓缩后，加入1MHCl，并搅拌混合物30分钟。用乙酸乙酯萃取粗产物，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并在真空中去除溶剂。残余物被干燥，以生成黄色固体10-氨基-11，12-二氟-2，3，4，5-四氢-9-氧代-9H-吡啶并[1，2，3-fg]-1，6-氧氮苯并辛因-8-羧酸乙酯(239mg，84％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，1.52-1.62(2H，m)，1.87-2.01(1H，m)，2.02-2.16(1H，m)，3.90-3.98(1H，m)，4.12-4.24(3H，m)，4.28-4.40(1H，m)，5.07-5.19(1H，m)，7.56-8.02(2H，m)，8.36(1H，s)。
步骤510-氨基-11，12-二氟-2，3，4，5-四氢-9-氧代-9H-吡啶并[1，2，3-fg]-1，6-氧氮苯并辛因-8-羧酸
将10-氨基-11，12-二氟-2，3，4，5-四氢-9-氧代-9H-吡啶并[1，2，3-fg]-1，6-氧氮苯并辛因-8-羧酸乙酯(220mg，0.650mmol)和1M NaOH水溶液(2mL)在乙醇(4mL)中的混合物，在50℃下搅拌3小时。反应混合物在真空中被浓缩后，残余物用水溶解，并加入2M HCl直到pH<3。通过在真空中过滤来收集得到的沉淀，用水洗涤并干燥，以生成浅黄色固体10-氨基-11，12-二氟-2，3，4，5-四氢-9-氧代-9H-吡啶并[1，2，3-fg]-1，6-氧氮苯并辛因-8-羧酸(189mg，94％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.52-1.64(2H，m)，1.92-2.04(1H，m)，2.06-2.19(1H，m)，3.91-4.03(1H，m)，4.32-4.47(2H，m)，5.18-5.30(1H，m)，7.70(2H，brs)，8.74(1H，s)，14.72(1H，brs)。
步骤610-氨基-11-氟-2，3，4，5-四氢-9-氧代-12-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-9H-吡啶并[1，2，3-fg]-1，6-氧氮苯并辛因-8-羧酸
将10-氨基-11，12-二氟-2，3，4，5-四氢-9-氧代-9H-吡啶并[1，2，3-fg]-1，6-氧氮苯并辛因-8-羧酸(170mg，0.548mmol)、N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(113mg，0.822mmol)和三乙基胺(0.115mL，0.822mmol)的DMSO溶液(5mL)，在100℃下搅拌8小时。将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液中，并搅拌30分钟。通过过滤来收集得到的沉淀，用水洗涤，并用CH2Cl2-乙醇(3:1)溶解。通过过滤去除不溶解的沉淀后，滤液在真空中被浓缩，并通过过滤来收集得到的沉淀，用乙醇洗涤，并干燥，以生成浅黄色固体10-氨基-11-氟-2，3，4，5-四氢-9-氧代-12-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-9H-吡啶并[1，2，3-fg]-1，6-氧氮苯并辛因-8-羧酸(179mg，76％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.41-1.55(2H，m)，1.92-2.03(1H，m)，2.03-2.16(1H，m)，3.44-3.48(2H，m)，3.55-3.65(2H，m)，3.71-3.79(1H，m)，4.08-4.15(1H，m)，4.23(1H，dd，J＝14.1，6.7Hz)，5.16(1H，td，J＝12.8，3.7Hz)，6.25-6.32(1H，m)，6.44-6.48(2H，m)，6.69(1H，t，J＝5.5Hz)，7.21(2H，brs)，7.35(1H，td，J＝6.7，1.8Hz)，7.95(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz)，8.48(1H，s)，15.33(1H，brs)。
HRESIMS(+)428.17779(用C21H22FN5O4得到的计算值是428.17341)。
实施例325-氨基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(2-苯基乙基)-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]3-喹啉羧酸 步骤15，6，7-三氟-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯
3，4，5-三氟苯胺(5.00g，34.0mmol)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(5.00mL，34.0mmol)的混合物，在120℃下搅拌1小时。在冷却后，向反应混合物中加入二异丙醚，并通过过滤来收集得到的沉淀，以得到白色粉末二乙基[[(3，4，5-三氟苯基)氨基]亚甲基]丙二酸(8.02g，74％)。二乙基[[(3，4，5-三氟苯基)氨基]亚甲基]丙二酸(7.83g，23.1mmol)和二苯醚(20mL)的混合物，在250℃下搅拌1小时。在冷却后，通过过滤来收集得到的沉淀。滤出的沉淀用己烷悬浮，然后过滤，以得到浅黄色粉末5，6，7-三氟-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯(6.27g，94％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，4.20(2H，q，J＝7.3Hz)，7.42-7.46(1H，m)，8.52(1H，s)，12.4(1H，brs)。
步骤25，6，7-三氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-喹啉羧酸乙酯
将5，6，7-三氟-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯(2.00g，7.37mmol)、K2CO3(3.06g，22.1mmol)和2-溴乙基苯(1.50mL，11.1mmol)在DMF(16mL)中的混合物，在90℃下搅拌27小时，并在真空中浓缩。用CHCl3稀释残余物后，用水洗涤混合物，用无水的Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。残余物经快速色谱(乙酸乙酯:甲醇10:1)得到浅黄色粉末5，6，7-三氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-喹啉羧酸乙酯(913mg，33％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，3.13(2H，t，J＝7.3Hz)，4.28-4.35(4H，m)，7.02(1H，ddd，J＝11.6，6.1，2.4Hz)，7.06-7.08(2H，m)，7.27-7.34(3H，m)，8.02(1H，s)。
步骤35-苄基氨基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-喹啉羧酸乙酯
将5，6，7-三氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-喹啉羧酸乙酯(891mg，2.37mmol)、苄胺(285μL，2.61mmol)和三乙基胺(991μL，7.11mmol)的甲苯悬浮液(16mL)，在100℃下加热1.5小时，在回流下加热1小时，并在真空中浓缩。用CHCl3稀释残余物后，用水洗涤混合物，用无水的Na2SO4干燥，过滤，然后在真空中被浓缩。残余物用乙醇重结晶，得到浅黄色粉末5-苄基氨基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-喹啉羧酸乙酯(941mg，86％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，3.11(2H，t，J＝7.3Hz)，4.20(2H，t，J＝7.3Hz)，4.29(2H，q，J＝7.3Hz)，6.30(1H，dd，J＝12.2，6.1Hz)，7.07-7.10(2H，m)，7.22-7.39(10H，m)，7.88(1H，s)，11.2(1H，brs)。
步骤45-氨基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-喹啉羧酸乙酯
向5-苄基氨基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-喹啉羧酸乙酯(700mg，1.51mmol)在乙醇(2mL)和乙酸(2mL)的混合物的悬浮液中，加入10％Pd-C(70.0mg)，在氢气环境下(1个大气压)，在室温下，搅拌所有的混合物4小时。滤去不溶解的材料后，在真空中浓缩滤液。向残余物的乙酸溶液(2mL)中，加入10％Pd-C(70mg)的乙酸悬浮液(2mL)，在氢气环境下(1个大气压)，在室温下，搅拌所有的混合物4小时。滤去不溶解的材料并用DMF洗涤后，合并的滤液和洗涤液在真空中被浓缩。用乙醇研碎残余物，得到淡褐色粉末5-氨基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-喹啉羧酸乙酯(499mg，89％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7.3Hz)，3.12(3H，t，J＝7.3Hz)，4.22(2H，t，J＝7.3Hz)，4.31(2H，q，J＝7.3Hz)，6.35(1H，dd，J＝12.2，6.1Hz)，7.08-7.10(2H，m)，7.26-7.34(3H，m)，7.93(1H，s)。
步骤55-氨基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-喹啉羧酸
向5-氨基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-喹啉羧酸乙酯(458mg，1.21mmol)在乙酸(1.8mL)和水(1.5mL)的混合物的悬浮液中，加入H2SO4(0.3mL)，所有的混合物在回流下加热1小时。将反应混合物倒入冰水中，并通过过滤来收集得到的沉淀。滤出的沉淀用水悬浮，过滤，并在真空中干燥，以得到浅黄色粉末5-氨基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-喹啉羧酸(401mg，95％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.05(2H，t，J＝7.3Hz)，4.63(2H，t，J＝7.3Hz)，7.10-7.21(4H，m)，7.24-7.27(2H，m)，7.87(2H，br)，8.52(1H，s)，14.6(1H，s)。
步骤65-氨基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(2-苯基乙基)-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-3-喹啉羧酸
将5-氨基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-喹啉羧酸(101mg，0.292mmol)、2-(2-吡啶基氨基)乙胺(60.2mg，0.436mmol)和三乙基胺(60.7μL，0.435mmol)的DMSO悬浮液(1.5mL)，在100℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入冰水中，并通过过滤来收集得到的沉淀。滤出的沉淀用CH2Cl2-乙醇重结晶，得到淡褐色粉末5-氨基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(2-苯基乙基)-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-3-喹啉羧酸(103mg，76％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.04(2H，t，J＝7.3Hz)，3.44-3.54(4H，m)，4.53(2H，t，J＝7.3Hz)，6.19(1H，d，J＝6.7Hz)，6.43-6.48(2H，m)，6.78(1H，t，J＝6.1Hz)，6.94(1H，br)，7.11-7.24(7H，m)，7.33-7.37(1H，m)，7.91(1H，dd，J＝5.5，1.2Hz)，8.34(1H，s)，15.4(1H，s)。
HRESIMS(+)464.19140(用C25H25FN5O3得到的计算值是462.19414)。
实施例33(3S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-7-氧代-3-苯基甲基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸 步骤13-[(2S)-1-羟基-3-苯基丙-2-基氨基]-2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯
将(2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基)乙酸乙酯(2.01g，7.09mmol)、原甲酸三乙酯(2.40mL，14.4mmol)和乙酸酐(2.0mL)的混合物，回流加热4.5小时，并在真空中浓缩。向残余物的甲苯溶液(10mL)中，在冰冷却下，滴加L-苯丙氨醇(1.18g，7.80mmol)的甲苯溶液(10mL)，让所有的混合物静置2天，并在真空中浓缩。残余物经快速色谱(己烷:乙酸乙酯1:1)得到黄色的油3-[(2S)-1-羟基-3-苯基丙-2-基氨基]-2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯(2.13g，67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.08(3H，t，J＝7.0Hz)，1.80(1H，t，J＝4.9Hz)，2.92-3.08(2H，m)，3.68-4.04(5H，m)，7.18-7.20(2H，m)，7.29-7.36(3H，m)，7.96(1H，d，J＝14.1Hz)，11.1(1H，br)。
[α]D25-195°(c0.708，CHCl3)。
步骤2(3S)-8，9，10-三氟-2，3-二氢-7-氧代-3-苯基甲基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸乙酯
向NaH(60％分散在矿物油中，397mg，9.92mmol)的DMF悬浮液(20mL)中，加入3-[(2S)-1-羟基-3-苯基丙-2-基氨基]-2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯(2.00g，4.51mmol)的DMF溶液(5mL)，所有的混合物在90℃下搅拌3小时，并在真空中浓缩。向残余物中加入水后，通过过滤来收集得到的沉淀。滤出的沉淀被悬浮在水中，过滤，并在真空中干燥。用CH2Cl2-乙醇研碎沉淀，得到浅黄色粉末(3S)-8，9，10-三氟-2，3-二氢-7-氧代-3-苯基甲基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸乙酯(468mg，26％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7.3Hz)，3.04-3.17(2H，m)，4.25-4.33(4H，m)，4.58(1H，d，J＝10.4Hz)，7.09-7.11(2H，m)，7.28-7.37(3H，m)，7.79(1H，s)。
[α]D26-181°(c0.704，CHCl3)。
步骤3(3S)-8-苄基氨基-9，10-二氟-2，3-二氢-7-氧代-3-苯基甲基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸乙酯
将(3S)-8，9，10-三氟-2，3-二氢-7-氧代-3-苯基甲基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸乙酯(400mg，0.992mmol)、苄胺(119μL，1.09mmol)和三乙基胺(415μL，2.98mmol)在甲苯(8mL)中的混合物，回流加热48小时，并在真空中浓缩。残余物经快速色谱(乙酸乙酯)得到黄色非晶质产品(3S)-8-苄基氨基-9，10-二氟-2，3-二氢-7-氧代-3-苯基甲基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸乙酯(305mg，63％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，3.02-3.14(2H，m)，4.10-4.32(4H，m)，4.44(1H，d，J＝12.2Hz)，4.65(2H，dd，J＝6.7，3.7Hz)，7.09-7.11(2H，m)，7.21-7.39(8H，m)，7.67(1H，s)，10.3(1H，br)。
[α]D26-160°(c0.753，CHCl3)。
步骤4(3S)-8-氨基-9，10-二氟-2，3-二氢-7-氧代-3-苯基甲基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸乙酯
向(3S)-8-苄基氨基-9，10-二氟-2，3-二氢-7-氧代-3-苯基甲基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸乙酯(253mg，0.515mmol)在乙醇(2mL)和乙酸(2mL)的混合物的悬浮液中，加入10％Pd-C(25.0mg)，所有的混合物在氢气环境下(1个大气压)，在室温下搅拌4小时。滤去不溶解的材料后，在真空中浓缩滤液。向残余物在乙醇(1mL)和乙酸(1mL)的混合物的溶液中，加入10％Pd-C(28.0mg)在乙醇(1mL)和乙酸(1mL)的混合物中的悬浮液，所有的混合物在氢气环境下(1个大气压)，在室温下搅拌4小时。滤去不溶解的材料并用DMF洗涤后，合并的滤液和洗涤液在真空中被浓缩。用乙醇研碎残余物，得到淡褐色粉末(3S)-8-氨基-9，10-二氟-7-氧代-3-苯基甲基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸乙酯(124mg，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，3.04-3.16(2H，m)，4.13-4.49(5H，m)，6.65(2H，br)，7.10-7.12(2H，m)，7.29-7.36(3H，m)，7.71(1H，s)。
[α]D26-224°(c0.701，CHCl3)。
步骤5(3S)-8-氨基-9，10-二氟-2，3-二氢-7-氧代-3-苯基甲基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸
向(3S)-8-氨基-9，10-二氟-2，3-二氢-7-氧代-3-苯基甲基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸乙酯(100mg，0.250mmol)在乙酸(0.6mL)和水(0.5mL)的混合物的悬浮液中，加入H2SO4(0.1mL)，所有的混合物在回流下加热3小时。将反应混合物倒入冰水中，并通过过滤来收集得到的沉淀。滤出的沉淀被悬浮在水中，过滤并在真空中干燥，以得到黄色粉末(3S)-8-氨基-9，10-二氟-2，3-二氢-7-氧代-3-苯基甲基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸(88.0mg，95％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.99(1H，dd，J＝13.4，8.6Hz)，3.10(2H，dd，J＝13.4，7.3Hz)，4.22(1H，dd，J＝11.6，2.4Hz)，4.46(1H，d，J＝11.0Hz)，4.98(1H，t，J＝7.9Hz)，7.15-7.31(5H，m)，8.33(1H，s)，14.6(1H，s)。
[α]D26-204°(c0.310，CHCl3)。
步骤6(3S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-7-氧代-3-苯基甲基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸
将(3S)-8-氨基-9，10-二氟-2，3-二氢-7-氧代-3-苯基甲基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸(76.9mg，0.207mmol)、2-(2-吡啶基氨基)乙胺(41.8mg，0.303mmol)和三乙基胺(42.1μL，0.302mmol)在DMSO(1.5mL)中的混合物，在100℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入冰水中，并通过过滤来收集得到的沉淀。滤出的沉淀用CH2Cl2-乙醇重结晶，得到黄色粉末(3S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-7-氧代-3-苯基甲基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸(55.4mg，55％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.98-3.09(2H，m)，3.71(2H，br)，3.82(2H，br)，3.97(1H，d，J＝11.0Hz)，4.20(1H，t，J＝7.9Hz)，4.33(1H，d，J＝11.0Hz)，4.71(1H，br)，5.75(1H，br)，6.25(2H，br)，6.44(1H，d，J＝7.9Hz)，6.60(1H，dd，J＝6.7，5.5Hz)，7.11(2H，d，J＝6.7Hz)，7.31-7.43(4H，m)，8.07(1H，s)，8.09(1H，dd，J＝5.5，1.5Hz)，15.1(1H，s)。
HRESIMS(+)490.19342(用C26H25FN5O4得到的计算值是490.18906)。
[α]D27-204°(c0.313，CHCl3)。
实施例34(3R)-8-氨基-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸 步骤1(3R)-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氢-8-硝基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸乙酯
向(3R)-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸乙酯(500mg，1.53mmol)的H2SO4溶液(5.0mL)中，在冰冷却下，加入KNO3(216mg，2.14mmol)，所有的混合物在冰冷却下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中，并通过过滤来收集得到的沉淀。滤出的沉淀用水洗涤，并在真空中干燥，以得到淡褐色粉末(3R)-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氢-8-硝基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸乙酯(453mg，80％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，4.18-4.29(2H，m)，4.53-4.58(1H，m)，4.67-4.96(3H，m)，5.15-5.23(1H，m)，8.73(1H，s)。
步骤2(3R)-8-氨基-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸乙酯
向(3R)-9，10-二氟-3-氟甲基-8-硝基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸乙酯(357mg，0.959mmol)的DMF溶液(10mL)中，加入10％Pd-C(44.5mg)，在氢气环境下(1个大气压)，在室温下搅拌所有的混合物10小时。滤去不溶解的材料后，在真空中浓缩滤液。在50℃下，用乙醇(5mL)研碎残余物，得到褐色粉末(3R)-8-氨基-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸乙酯(286mg，87％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，4.14-4.26(3H，m)，4.54-4.98(4H，m)，7.38(2H，br)，8.43(1H，s)。
步骤3(3R)-8-氨基-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸
将(3R)-8-氨基-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸乙酯(270mg，0.789mmol)在H2SO4-H2O-乙酸的混合物(1:5:6，3mL)中的悬浮液，在回流下加热1小时。将反应混合物倒入冰水中，并通过过滤来收集得到的沉淀。滤出的沉淀用水洗涤，并在真空中干燥，以得到黄色粉末(3R)-8-氨基-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸(237mg，96％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.27-4.32(1H，m)，4.58-5.19(4H，m)，7.31(2H，br)，8.80(1H，s)，14.6(1H，s)。
步骤4(3R)-8-氨基-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸
将(3R)-8-氨基-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸(200mg，0.636mmol)、2-(2-吡啶基氨基)乙胺(131mg，0.955mmol)和三乙基胺(0.13mL，0.933mmol)在DMSO(2.0mL)中的混合物，在120℃下搅拌2.5小时。用含10％甲醇的CHCl3稀释反应混合物后，用水洗涤所有的混合物，并用含10％甲醇的CHCl3萃取洗涤液三次。合并的有机层和萃取液用水洗涤，用无水的Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。残余物经快速色谱(含10％甲醇的CHCl3)，得到黄色粉末(3R)-8-氨基-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸(184mg，67％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.42-3.46(2H，m)，3.57-3.64(2H，m)，4.09-4.14(1H，m)，4.50-5.03(4H，m)，6.36(1H，br)，6.44-6.48(2H，m)，6.70(1H，t，J＝5.5Hz)，6.88(2H，br)，7.33-7.37(1H，m)，7.94-7.95(1H，m)，8.54(1H，s)，15.2(1H，s)。
[α]D27-86.3°(c0.501，DMSO)。
实施例355-氨基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(四氢吡喃-4-基)-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-3-喹啉羧酸 步骤14-(3，4，5-三氟苯基)氨基四氢吡喃
向3，4，5-三氟苯胺(3.70g，25.1mmol)、四氢-4H-吡喃-4-酮(2.52g，25.1mmol)和苯甲酸(3.07g，25.1mmol)的混合物中，加入钠盐NaBH4(0.95g，25.1mmol)，所有的混合物在室温下搅拌1.5小时。用冰冷却下的1M NaOH水溶液淬灭反应混合物后，用Et2O萃取所有的混合物。萃取液用盐水洗涤，用无水的Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。残余物经快速色谱(己烷:乙酸乙酯＝3:2)得到白色粉末4-(3，4，5-三氟苯基)氨基四氢吡喃(2.40g，41％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.41-1.51(2H，m)，1.98-2.02(2H，m)，3.32-3.39(1H，m)，3.50(2H，dt，J＝11.6，2.4Hz)，3.57(1H，br)，4.00(2H，dt，J＝11.6，3.1Hz)，6.11-6.19(2H，m)。
步骤2[[N-(3，4，5-三氟苯基)-N-(四氢吡喃-4-基)氨基]亚甲基]丙二酸二乙酯
4-(3，4，5-三氟苯基)氨基四氢吡喃(500mg，2.16mmol)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(0.32mL，2.16mmol)的混合物，在120℃下搅拌24小时。反应混合物经快速色谱(己烷:乙酸乙酯2:3)得到浅黄色的油[[N-(3，4，5-三氟苯基)-N-(四氢吡喃-4-基)氨基]亚甲基]丙二酸二乙酯(429mg，49％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.14(3H，t，J＝7.3Hz)，1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，1.73-1.91(4H，m)，3.39(2H，dt，J＝11.6，1.8Hz)，3.58-3.66(1H，m)，3.72(2H，q，J＝7.3Hz)，4.05(2H，dd，J＝11.6，4.3Hz)，4.17(2H，q，J＝7.3Hz)，6.77-6.86(2H，m)，7.62(1H，s)。
步骤35，6，7-三氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(四氢吡喃-4-基)-3-喹啉羧酸乙酯
向五氧化二磷(2.95g，20.8mmol)和磷酸(5.91g，41.6mmol)的混合物中，在135℃下，加入[[N-(3，4，5-三氟苯基)-N-(四氢吡喃-4-基)氨基]亚甲基]丙二酸二乙酯(405mg，1.01mmol)，在140℃下搅拌所有的混合物30分钟。将反应混合物倒入水中，并用CHCl3(4×5mL)，然后是含10％甲醇的CHCl3(2×5mL)萃取所有的混合物。合并的萃取液用盐水洗涤，用无水的Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。残余物经快速色谱(乙酸乙酯:甲醇10:1)得到白色粉末5，6，7-三氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(四氢吡喃-4-基)-3-喹啉羧酸乙酯(110mg38％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.3Hz)，2.05-2.20(4H，m)，3.65(2H，dt，J＝11.6，1.8Hz)，4.24(2H，dd，J＝11.6，4.3Hz)，4.36-4.46(3H，m)，7.16(1H，dd，J＝11.6，6.1，1.8Hz)，8.54(1H，s)。
步骤45-苄基氨基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(四氢吡喃-4-基)-3-喹啉羧酸乙酯
5，6，7-三氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(四氢吡喃-4-基)-3-喹啉羧酸乙酯(95.0mg，0.267mmol)、苄胺(0.032mL，0.292mmol)和三乙基胺(0.11mL，0.789mmol)的甲苯悬浮液(2mL)，在100℃下加热2小时。将反应混合物倒入水中，并用CHCl3萃取所有的混合物两次。合并的萃取液用无水的Na2SO4干燥，过滤，然后在真空中浓缩。残余物经快速色谱(己烷:乙酸乙酯＝1:1)得到浅黄色粉末5-苄基氨基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(四氢吡喃-4-基)-3-喹啉羧酸乙酯(117mg，99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(3H，t，J＝7.3Hz)，2.05-2.10(4H，m)，3.59-3.65(2H，m)，4.19-4.23(2H，m)，4.31-4.42(3H，m)，4.71-4.74(2H，m)，6.34(1H，dd，J＝12.8，6.1)，7.21-7.38(5H，m)，8.43(1H，s)，11.2(1H，br)。
步骤55-氨基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(四氢吡喃-4-基)-3-喹啉羧酸乙酯
向5-苄基氨基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(四氢吡喃-4-基)-3-喹啉羧酸乙酯(112mg，0.252mmol)的乙酸悬浮液(5mL)中，加入10％Pd-C(11.2mg)，在氢气环境下(1个大气压)，在室温下搅拌所有的混合物4小时。滤去不溶解的材料后，在真空中浓缩滤液。残余物经快速色谱(乙酸乙酯)得到浅黄色粉末5-氨基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(四氢吡喃-4-基)-3-喹啉羧酸乙酯(76.5mg，86％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.3Hz)，2.05-2.12(4H，m)，3.60-3.66(2H，m)，4.20-4.43(3H，m)，6.40(1H，dd，J＝12.8，6.1Hz)，8.48(1H，s)。
步骤65-氨基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(四氢吡喃-4-基)-3-喹啉羧酸
将5-氨基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(四氢吡喃-4-基)-3-喹啉羧酸乙酯(70.0mg，0.199mmol)在H2SO4/H2O/乙酸的混合物(1:5:6，3mL)中的悬浮液，回流加热1小时。将反应混合物倒入冰水中，并通过过滤来收集得到的沉淀。滤出的沉淀用水洗涤，并在真空中干燥，以得到黄色粉末5-氨基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(四氢吡喃-4-基)-3-喹啉羧酸(51.8mg，80％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.94-2.01(4H，m)，3.62-3.68(2H，m)，3.96-3.99(2H，m)，4.83-4.91(1H，m)，7.32(1H，dd，J＝13.5，6.1Hz)，8.65(1H，s)，14.7(1H，s)。
步骤75-氨基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(四氢吡喃-4-基)-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-3-喹啉羧酸
将5-氨基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(四氢吡喃-4-基)-3-喹啉羧酸(45.0mg，0.139mmol)、2-(2-吡啶基氨基)乙胺(29.0mg，0.211mmol)和三乙基胺(0.029mL，0.209mmol)在DMSO(1.0mL)中的混合物，在120℃下搅拌3小时。用含10％甲醇的CHCl3稀释反应混合物后，用水洗涤所有的混合物，并用含10％甲醇的CHCl3萃取洗涤液两次。合并的有机层和萃取液用水洗涤，用无水的Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。残余物经快速色谱(含10％甲醇的CHCl3)得到白色粉末5-氨基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1-(四氢吡喃-4-基)-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-3-喹啉羧酸(54.0mg，88％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.88-2.02(4H，m)，3.40-3.60(6H，m)，3.94-3.98(2H，m)，4.71-4.78(1H，m)，6.18(1H，d，J＝6.7Hz)，6.46-6.51(2H，m)，6.75(1H，t，J＝6.1Hz)，6.94(1H，br)，7.20(1H，br)，7.34-7.38(1H，m)，7.98-7.99(1H，m)，8.47(1H，s)，15.5(1H，s)。
MS(ESI+)m/z442(M++H)。
实施例36(S)-8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酰胺的制备
向a(1g，3.07mmol)在水/甲醇v/v(15ml/15ml)的混合物的悬浮液中，加入8当量的连二亚硫酸钠(Na2S2O4，24.6mmol，4.3g)。悬浮液回流5-8小时，直到所有的起始材料消失为止。完成后，反应混合物被冷却到室温，并加入50ml水。20分钟后，通过过滤来收集淡黄色固体b，并用水洗涤。固体在真空下干燥，以得到725mg(产率80％)B(95％纯)在下一步中使用，无需进一步的纯化。
使用与以上实施例中描述的步骤相似的合成步骤或它们的常规修正，制备其它数种化合物。示例性化合物和它们的生物活性数据，在表1和表2中列出。以下提供的是某些化合物的低分辨率质谱数据 I.7-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基氨基)-5-氨基-6，8-二氟-1-苯乙基喹啉-4(1H)-酮
MS(EP)m/z424(M++1)。(用C23H23F2N5O得到的计算值是423.19) II.5-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(2-(萘-1-基氨基)乙基氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
MS(EP)m/z477(M++1)。(用C26H25FN4O4得到的计算值是476.5) III.5-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-7-(2-(吡啶-2-基氨基)乙基氨基)-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
MS(EP)m/z428(M++1)。(用C21H22FN5O4得到的计算值是427.4) IV.8-氨基-9-氟-3，3-二甲基-7-氧代-10-(2-(吡啶-2-基氨基)乙基氨基)-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸
MS(EP)m/z428(M++1)。(用C21H22FN5O4得到的计算值是427.43) V.(S)-8-氨基-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-(2-(吡啶-2-基氨基)乙基氨基)-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸
MS(EP)m/z414(M++1)。(用C20H20FN5O4得到的计算值是413.15) VI.(R)-8-氨基-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-(2-(吡啶-2-基氨基)乙基氨基)-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸
MS(EP)m/z414(M++1)。(用C20H20FN5O4得到的计算值是413.40) VII.10-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基氨基)-8-氨基-9-氟-3，3-二甲基-7-氧代-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸
MS(EP)m/z416(M++1)。(用C20H22FN5O4得到的计算值是415.40) VIII.(S)-10-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基氨基)-8-氨基-9-氟-3-异丁基-7-氧代-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸
MS(EP)m/z494(M++1)。(用C26H28FN5O4得到的计算值是493.21)IX.(S)-10-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基氨基)-8-氨基-9-氟-3-异丙基-7-氧代-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸
MS(EP)m/z430(M++1)。(用C21H24FN5O4得到的计算值是429.44) X.8-氨基-9-氟-2，2-二甲基-7-氧代-10-(2-(吡啶-2-基氨基)乙基氨基)-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸
MS(EP)m/z428(M++1)。(用C21H22FN5O4得到的计算值是427.17) XI.(S)-8-氨基-9-氟-3-异丙基-7-氧代-10-(2-(吡啶-2-基氨基)乙基氨基)-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸
MS(EP)m/z442(M++1)。(用C22H24FN5O4得到的计算值是441.18) XII.(S)-8-氨基-10-(3-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙基氨基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸
MS(EP)m/z467(M++1)。(用C25H27FN4O4得到的计算值是466.20) XIII.(S)-8-氨基-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-(3-(吡啶-2-基)丙基氨基)-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸
MS(EP)m/z413(M++1)。(用C21H21FN4O4得到的计算值是412.15) XIV.(S)-8-氨基-9-氟-10-(3-(4-氟苯基)丙基氨基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸
MS(EP)m/z430(M++1)。(用C22H21F2N3O4得到的计算值是429.15) XV.(S)-8-氨基-10-(3-(乙基(苯基)氨基)丙基氨基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸(AX9562)
MS(EP)m/z455(M++1)。(用C24H27FN4O4得到的计算值是454.20) XIV.(S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氢-7-氧代-3-甲基-10-[3-(1-金刚烷基甲酰胺)丙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸
MS(EP)m/z513(M++1)。(用C27H33FN4O5得到的计算值是512.24) XV.(S)-8-氨基-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-(3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)丙基氨基)-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸
MS(EP)m/z444(M++1)。(用C22H26FN5O4得到的计算值是443.20) XVI.(S)-8-氨基-9-氟-3-甲基-10-(2-(2-甲基喹啉-4-基氨基)乙基氨基)-7-氧代-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸
MS(EP)m/z478(M++1)。(用C25H24FN5O4得到的计算值是477.18) XV II.(S)-8-氨基-9-氟-10-(2-(4-氟苯氧基)乙基氨基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸
MS(EP)m/z432(M++1)。(用C21H23F2N3O5得到的计算值是431.13) XVIII.(S)-10-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基氨基)-8-氨基-9-氟-3-甲基-7-氧代-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酰胺
MS(EP)m/z401(M++1)。(用C19H21FN6O3得到的计算值是400.17) XIX.(S)-8-氨基-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-(2-(吡啶-2-基氨基)乙基氨基)-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酰胺
MS(EP)m/z413(M++1)。(用C20H21FN6O3得到的计算值是412.17) XX.((S)-8-氨基-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-(2-(哌啶-1-基磺酰基)乙基氨基)-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酰胺
MS(EP)m/z468(M++1)。(用C20H26FN5O5S得到的计算值是467.16)XXI.
MS(EP)m/z502(M++1)。(用C22H20FN5O6S得到的计算值是501.11) XX II.(S)-10-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基氨基)-8-氨基-9-氟-3-甲基-7-氧代-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-腈
MS(EP)m/z383(M++1)。(用C19H19FN6O2得到的计算值是382.16) XXIII.(S)-8-氨基-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-(3-(吡啶-2-基)丙基氨基)-3，7-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-腈
MS(EP)m/z394(M++1)。(用C21H20FN5O2得到的计算值是393.16)。
实施例37Hep G2细胞中的糖原合成活性 从Japanese Collection of Research Bioresources获得Hep G2细胞，并生长在标准培养基中，低糖的DMEM培养基包含10％胎牛血清，补充了100U/mL盘尼西林和100μg/mL链霉素，在37℃下，保持在潮湿气氛和5％CO2中。用包含1mM EDTA的0.25％胰蛋白酶溶液收获Hep G2细胞，并接种到12孔板中，每孔1×105个细胞。培养3天以后，用磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤细胞一次，并培养在补充了100U/mL盘尼西林和100μg/mL链霉素的无血清低糖DMEM中。培养3小时以后，向无血清的低糖DMEM中，加入各种浓度的本发明化合物和2.5μCi/mL的D-[2-3H]葡萄糖(PerkinElmer，Boston，MA，USA)。还使用载体对照DMSO(0.3％，最终浓度)。每孔的反应培养基的总体积是1.0mL无血清的低糖DMEM。在37℃下培养3小时后，吸去培养基，并用PBS洗涤细胞两次，加入包含0.4mg/mL载体糖原的0.25mL的1N KOH。在37℃下培养30分钟后，每孔加入0.25mL的48.8％(w/v)KOH，使细胞裂解。在95℃下培养30分钟后，向细胞裂解液中加入1.5mL的95％(v/v)乙醇。在-20℃下，总糖原被沉淀过夜。通过在4℃下以19,000×g离心30分钟，回收糖原沉淀。用1mL的70％(v/v)乙醇洗涤沉淀一次，并在0.5mL水中重悬。使用液体闪烁计数器(Packard Instrument公司，Meriden，CT，USA)，评估糖原中[3H]葡萄糖的掺入。
实施例38动物研究1 从日本Charles River实验室(Yokohama，Japan)获得雄性的肥胖高血糖小鼠(db/db)和瘦的小鼠(C57BL/6J)。随意给予所有的小鼠标准饲料(Clea Japan，Tokyo，Japan)和自来水。在这次研究中，所有动物照料和使用的制度规范都被应用。测试化合物被悬浮在0.3％的羧基甲基-纤维素钠盐(CMC-Na；Sigma，St.Louis，MO)中。在禁食2小时后，测试化合物(100mg/kg)被口服施用于七星期大的db/db小鼠。运载体(0.3％CMC-Na)被口服施用于七星期大的db/db小鼠和瘦的小鼠。在施用后的第0、0.5、1、2、4和6小时，使用包含EDTA-2K的毛细管，从尾静脉收集血样。血样在2500×g离心5分钟，分离的血浆在冰上保存，并在同一天被分析。使用葡萄糖CII-测试(Wako Pure ChemicalIndustries，Osaka，Japan)来测定血浆葡萄糖浓度。结果在图1中提供。
CHIR99021是本领域中已知的GSK3酶的选择性抑制剂(参见，Ring DB等，Selective GSK-3 inhibitors potentiate insulin activation of glucose transportand utilization in vitro and in vivo.Diabetes2003，52(3)588-595)。图1显示了对于化合物6、7(表1)和CHIR99021的这些动物实验中，血糖水平的下降。
实施例39动物研究2(口服葡萄糖耐受度测试) 从日本Charles River实验室(Yokohama，Japan)获得雄性的Crlj:CD1(ICR)小鼠。随意给予所有的小鼠标准饲料(Clea Japan，Tokyo，Japan)和自来水。在这次研究中，所有动物照料和使用的制度规范都被应用。测试化合物被悬浮在0.3％的羧基甲基-纤维素钠盐(CMC-Na；Sigma，St.Louis，MO)中。在禁食15-17小时后，测试化合物(300mg/kg)或运载体(0.3％CMC-Na)被口服施用于7星期大的ICR小鼠。在测试化合物治疗后30分钟，口服施用葡萄糖溶液(5g/kg)。在测试化合物治疗前，和葡萄糖加载后的第0、0.5、1和2小时，使用包含EDTA-2K的毛细管，从尾静脉收集血样。血样在2500×g离心5分钟，分离的血浆在冰上保存，并在同一天被分析。使用葡萄糖CII-测试(Wako PureChemical Industries，Osaka，Japan)来测定血浆葡萄糖水平。
将葡萄糖加载后第0.5和1小时的血浆葡萄糖水平总和与运载体治疗的数据对比，结果表示为减少百分比。示例性化合物的结果(葡萄糖加载后第0.5和1小时减少的平均百分比)在表1和表2中提供。
以上描述的实施方案，仅仅是示范性的，而且本领域技术人员，仅使用常规实验，将认识到或者将能够确定特定化合物、材料和步骤的大量等同物。所有这样的等同物被认为是在权利要求的主题范围之内，而且被所附的权利要求包含。
权利要求
1.式Ia的化合物或其药学上可接受的衍生物
其中
R1和R8如下选择
i)R1是氢、低级烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂环烷基、或者杂芳烷基；且R8是氢、卤素或者烷氧基；或者
ii)R1和R8与它们取代的原子共同形成5-8元取代或未取代的杂环或杂芳基环，其包含1-4个杂环原子；其中，当存在取代基时，取代基选自一个或多个Q0；
Q0是卤素、羟基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、拟卤代基、氨基、硝基、烷基、卤代烷基、烯基或者炔基；
R2是氢、低级烷基、COOR2a或者任选地被取代的芳基，其中，当存在时，取代基选自一个到四个Q1基团；
R2a是氢、或者低级烷基；
R3是H、CN或者C(O)R3a；
R3a是OH、NR3bR3c、烷氧基、烷基、烯基或者炔基；
R3b是氢、烷基、烯基或者炔基；
R3c是氢、烷基、烯基、炔基；
R5是NR5aR5b或者SR5a；
R5a和R5b各自独立为氢、低级烷基或者COR5C；
R5C是低级烷基或者低级卤代烷基；
R6是卤素；
Ra和Rb如下选择
i)Ra选自氢和低级烷基，且Rb是
-(CH2)n(NRc)mR、
-(CH2)nORd、
-(CH2)nS(O)1Rd、
-CH(Rj)(CH2)n(NRc)mR、
-CH(Rj)(CH2)nORd，或
-CH(Rj)(CH2)nS(O)1Rd；
ii)Ra和Rb与它们取代的氮原子共同形成5-7元取代的或未取代的杂环或杂芳基环，其包含1-4个杂环原子；其中，当存在取代基时，取代基选自一个到四个Q1基团；
Rc是氢、或者低级烷基；
R是烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、稠合的杂环芳基、稠合的芳基杂环基、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NReRe或-CHRdRd；
各Rd选自烷基、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基、稠合的杂环芳基和稠合的芳基杂环基；
各Re选自氢、烷基、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基、稠合的杂环芳基和稠合的芳基杂环基；
Rj是低级烷基或者低级卤代烷基；
n是0到6；
m是0或1；且
1是0到2，其中R和Rd任选地被1到4个取代基取代，它们各自独立地选自Q1，其中Q1是卤素、羟基、拟卤代基、氨基、硝基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、COR11或者氧代；且
R11是羟基、烷氧基或者氨基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1和R8如下选择
i)R1是环烷基、芳基、或芳烷基；且R8是卤素或者烷氧基；或者
ii)R1和R8与它们取代的原子共同形成5-7元取代或未取代的杂环或杂芳基环，其包含1-4个杂环原子；其中，当存在时，取代基选自一个或多个Q0；
Q0是卤素、羟基、拟卤代基、氨基、硝基、烷基、烯基、炔基、芳基、或者环烷基；
R2是氢或者低级烷基；
R3是H、CN或C(O)R3a；
R3a是OH、NR3bR3c、烷基、烯基或炔基；
R3b是氢、烷基、烯基或炔基；
R3c是氢、烷基、烯基或炔基；
R5是氨基，任选地被一个或两个低级烷基取代；
R6是卤素；
Ra和Rb如下选择
i)Ra选自氢和低级烷基，且Rb是-(CH2)n(NRc)mR或-(CH2)nORd；或
ii)Ra和Rb与它们取代的氮原子共同形成5-7元取代或未取代的杂环或杂芳基环，其包含1-4个杂环原子；其中，当存在取代基时，取代基选自一个到四个Q1基团；
Rc是氢或者低级烷基；
R是芳基、杂芳基、-C(O)ORd、-C(O)Rd或-C(O)NReRe；
Rd是烷基、芳基、杂环基、杂芳基或环烷基；
各Re选自Rd和氢；
n是0到6；且
m是0或1，其中R和Rd任选地被1到4个取代基取代，它们各自独立地选自Q1，其中Q1是卤素、羟基、拟卤代基、氨基、硝基、烷基、烯基、炔基、芳基或环烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是环烷基、芳基或芳烷基；
R2是氢或者低级烷基；
R3是H或者-COOH，
R5是氨基，任选地被一个或两个低级烷基取代；
R6是卤素，
R8是卤素或者烷氧基，
Ra选自氢和低级烷基，
Rb是-(CH2)n(NRc)mR或者-(CH2)nORd；
Rc是氢或者低级烷基，
R是芳基、杂芳基、-C(O)ORd或者-C(O)Rd，
Rd是烷基、芳基、杂环基、杂芳基或者环烷基，
n是0到6，且
m是0或1，其中R和Rd任选地被1、2、3或4个取代基取代，它们各自独立地选自Q1，其中Q1是卤素、羟基、拟卤代基、氨基、硝基、烷基、烯基、炔基、芳基或者环烷基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其中R1是环烷基、芳基或者芳烷基；
R2是氢或者低级烷基；
R3是H或者COOH；
R5是氨基；
R6是卤素；
R8是卤素或者烷氧基；
Ra选自氢和低级烷基；
Rb是芳烷基、杂芳烷基、杂芳基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、杂芳基羰基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、或者烷氧基烷基，其中Rb任选地被低级烷基、氨基或卤素取代。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中R1是环烷基或者芳烷基。
6.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中R1是环烷基。
7.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中R1是环丙基或者环戊基。
8.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中R1是芳烷基。
9.根据权利要求1-8任一项所述的化合物，其中R2是氢或者低级烷基。
10.根据权利要求1-9任一项所述的化合物，其中R2是氢或者甲基。
11.根据权利要求1-10任一项所述的化合物，其中R2是氢。
12.根据权利要求1-11任一项所述的化合物，其中R3是H或者COOH。
13.根据权利要求1-12任一项所述的化合物，其中R3是H。
14.根据权利要求1-12任一项所述的化合物，其中R3是COOH。
15.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R5是氨基。
16.根据权利要求1-15任一项所述的化合物，其中R6和R8是卤素。
17.根据权利要求1-16任一项所述的化合物，其中R6和R8各自独立为Cl、Br或者F。
18.根据权利要求1-17任一项所述的化合物，其中R6是氟。
19.根据权利要求1-17任一项所述的化合物，其中R8是氟。
20.根据权利要求1-15任一项所述的化合物，其中R8是烷氧基。
21.根据权利要求1-15任一项所述的化合物，其中R8是甲氧基。
22.根据权利要求1-21任一项所述的化合物，其中Ra选自氢和低级烷基。
23.根据权利要求1-22任一项所述的化合物，其中Ra是氢。
24.根据权利要求1-23任一项所述的化合物，其中n是0到4。
25.根据权利要求1-24任一项所述的化合物，其中n是2或者3。
26.根据权利要求1-22任一项所述的化合物，其中m是1。
27.根据权利要求1-22任一项所述的化合物，其中m是0。
28.根据权利要求1-27任一项所述的化合物，其中R是芳基、杂芳基、-C(O)ORd或者-C(O)Rd。
29.根据权利要求1-28任一项所述的化合物，其中Rd是烷基、芳基、杂环基或者杂芳基。
30.根据权利要求1-27任一项所述的化合物，其中Rb是杂芳烷基、杂芳基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、杂芳基羰基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、或者烷氧基烷基，其中Rb任选地被低级烷基、氨基、卤素或拟卤代基取代。
31.根据权利要求1-27任一项所述的化合物，其中Rb是杂芳烷基，其中Rb任选地被低级烷基、氨基、卤素或者氰基取代。
32.根据权利要求1-30任一项所述的化合物，其中Rb选自苯乙基、4-氨基苯乙基、4-吡啶基、4-氯苯乙基、4-氟苯乙基、苯基丙基、吡啶-2-基氨基乙基、4-氯苄基、4-氨基苯乙基、吲哚-3-基乙基、嘧啶-2-基氨基、4-羟基苯乙基、异丙氧基丙基、2，4-二氯苯乙基、2，4-二氟苯乙基、苯基丁基、叔丁氧基羰基氨基、咪唑基、异丙氧基丙基、4-氟苯基羰基氨基乙基、吡啶-2-基氨基乙基、5-氰基吡啶-2-基氨基乙基、吡啶-2-基氨基羰基乙基、吡啶-4-基氨基羰基乙基、萘基氨基乙基、苯氧基乙基、1-H-咪唑-1-基乙基、1，2，4-三唑-1-基乙基、咪唑-1-基丙基和苯并咪唑-1-基乙基。
33.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R8与它们取代的原子共同形成5或6元取代或未取代的杂环或杂芳基环，其包含1-4个杂环原子。
34.根据权利要求1或33所述的化合物，其中R1和R8与它们取代的原子共同形成包含两个杂环原子的6元杂环，其任选地被烷基取代。
35.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中该化合物是式II或其药学上可接受的衍生物
36.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中该化合物是式III或其药学上可接受的衍生物
37.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中该化合物是式
或
或其药学上可接受的衍生物。
38.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中该化合物是式IV或其药学上可接受的衍生物
39.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中该化合物是式V或其药学上可接受的衍生物
40.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中该化合物是
或
或其药学上可接受的衍生物。
41.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中该化合物是式
或
或其药学上可接受的衍生物。
42.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中该化合物是式
或
或其药学上可接受的衍生物。
43.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中该化合物是式
或
或其药学上可接受的衍生物。
44.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中该化合物是式
或
或其药学上可接受的衍生物。
45.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中该化合物是式
或
或其药学上可接受的衍生物。
46.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中该化合物是式
或
或其药学上可接受的衍生物。
47.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中该化合物是式
或
或其药学上可接受的衍生物，
其中Rf是被任选取代的芳基或者杂芳基，当存在取代基时，取代基选自一个或两个Q1基团。
48.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中该化合物是式
或
或其药学上可接受的衍生物，
其中Rg是氢或者低级烷基；
Rh是芳基或者杂芳基；或者
Rg和Rh与它们取代的氮原子共同形成4-6元被任选取代的芳香环，其中，当存在取代基时，取代基选自烷基和卤素。
49.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物是式
或其药学上可接受的衍生物。
50.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物是式
或其药学上可接受的衍生物。
51.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物是式
或
或其药学上可接受的衍生物。
52.根据权利要求1或2所述的化合物，其中该化合物是式
或其药学上可接受的衍生物。
53.根据权利要求1或2所述的化合物，其中该化合物是式
或
或其药学上可接受的衍生物。
54.根据权利要求1或2所述的化合物，其中该化合物是式
或
或其药学上可接受的衍生物。
55.根据权利要求1或者5-14任一项所述的化合物，其中R5是巯基。
56.根据权利要求1或者5-15任一项所述的化合物，其中R8是氢。
57.根据权利要求48所述的化合物，其中Rg是氢；且Rh是被COR11取代的杂芳基。
58.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物是式
或其药学上可接受的衍生物。
59.根据权利要求1所述的化合物，选自
60.根据权利要求1所述的化合物，选自
和
61.根据权利要求1所述的化合物，选自
和
62.根据权利要求1所述的化合物，选自
和
63.根据权利要求1-62任一项所述的化合物，其中该化合物基本没有抗菌活性。
64.药物组合物，包含权利要求1-63任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
65.抑制GSK-3作用的方法，包含施用权利要求1-63任一项所述的化合物。
66.治疗、预防或改善GSK-3所介导的疾病的方法，包含施用权利要求1-63任一项所述的化合物。
67.权利要求66中的方法，其中GSK-3介导的疾病选自糖尿病、与糖尿病相关联的病症、阿尔茨海默症、帕金森氏病、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性泛脑炎帕金森症、脑炎后帕金森症、拳击性脑炎、关岛帕金森症-痴呆复合症、Pick病、皮质基底节变性、额颞型痴呆、亨廷顿舞蹈症、AIDS相关性痴呆、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化、神经创伤性疾病、抑郁症、双相情感障碍、风湿性关节炎、炎症性肠炎、溃疡性结肠炎、克隆症、败血症、胰腺癌、卵巢癌、和骨质疏松症。
68.权利要求66或67中的方法，其中GSK-3所介导的疾病是糖尿病。
69.制造的物品，包括包装材料，包含在包装材料内的用于治疗、预防或者改善GSK-3所介导的疾病的权利要求1-63任一项所述的化合物或其药学上可接受的衍生物，和显示该化合物或其药学上可接受的衍生物是用于治疗、预防或改善GSK-3所介导的疾病的标签。
70.根据权利要求1-63任一项所述的化合物在制备用于治疗GSK-3所介导的疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明提供了氨基喹诺酮类及其药学上可接受的衍生物。在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗、预防或者改善GSK-3介导的疾病的化合物、组合物和方法。
文档编号C07D215/38GK101443314SQ200780017046
公开日2009年5月27日 申请日期2007年3月13日 优先权日2006年3月13日
发明者欧娜·科茨欧瓦, 蓓 李, 凯特琳·扎德宁斯, 福田休知, 野村正宽, 濑户茂树, 汤本和宏, 冈田恭子, 中村凌子 申请人:埃迪威克斯生物科学公司, 杏林制药株式会社