专利名称：用于制备喹诺酮抗生素中间体的方法
技术领域：
本发明涉及用于制备喹诺酮抗生素中间体的方法。本发明的方法利用了令人惊奇的结果，即3-(2-烷氧基苯基)-2-烯胺-3-氧代-丙酸酯副产物可被转接，并且是适于生成最终喹诺酮产物的中间体。
背景技术：
喹诺酮抗生素和喹诺酮基抗生素是新型高效广谱抗菌剂，并且针对开发该新型抗菌剂，尤其是可有效地对抗革兰氏阳性菌病原体(特别是对万古霉素有抗药性的肠球菌)的那些抗菌剂，进行了研究。在下文引用的文献中，充分地描述了这些喹诺酮抗生素和喹诺酮基抗生素及其制备。
然而，有些种类的喹诺酮抗生素类似物在喹诺酮环体系上具有取代基，这些取代基使这些类似物的合成变得棘手、迂回，并且仅可以实现较低的总收率。因此，非常迫切需要有一种方法来制备本文所述的喹诺酮抗生素和喹诺酮基抗生素中间体，所述方法应包括一系列直接、高收率、低成本的反应，从而有助于向消费者提供有效且可购买得起的抗生素。
发明内容
本发明涉及令人惊奇的发现，即喹诺酮抗生素中间体具有下式 其中R是C1-C2的烷基、C1-C2的氟代烷基、C2-C4的链烯基、甲氧基、氯或溴；R1是选自C1-C2的烷基、C2-C3的链烯基、C3-C5的环烷基和苯基的单元，每个基团可被一个或多个氟原子取代；所述中间体可通过喹诺酮抗生素中间体前体的混合物的反应制备，所述混合物包含具有下式的2-乙氧基取代的中间体 使用甲硅烷基化剂作为闭环反应的催化剂。
通常，本发明涉及用于制备喹诺酮抗生素中间体的方法，该中间体具有下式 其中R和R1在本文中指定；所述方法包括以下步骤a)在碱存在下，通过将具有下式 的苯乙酮与碳酸二乙酯进行反应，形成具有下式 和
的4-氟-β-酮酯的混合物；b)将所述混合物与能够进行Knoevenagel反应的胺进行反应，所述胺具有下式 其中R2是C1-C4的直链或支链的烷基、苯基，以及它们的混合物；X是醛单元或醛单元的等价物；以形成具有下式 ；和 的烯胺中间体的混合物；c)将所述烯胺中间体混合物与胺进行反应，所述胺具有下式R1-NH2以形成具有下式
；和 的喹诺酮中间体的混合物；和d)在甲硅烷基化剂的存在下，使所述喹啉中间体混合物成环，以形成本发明的喹啉抗生素中间体。
本发明进一步涉及一种新型化合物，所述化合物具有式 和式 其中R、R1和R4在上文中指定，X是适宜的离去基团，所述化合物在制备本发明的喹诺酮抗生素中适于用作中间体。
对于本领域普通技术人员来说，通过阅读下列详述和所附的权利要求书，本发明的这些和其它目的、特征和优点将变得显而易见。除非另外指明，本文中所述的所有百分数、比率和比例均按重量计。除非另外指明，所有的温度均为摄氏度(℃)。所有被引用的文献的相关部分均引入本文以供参考；任何文献的引用不应被解释为是对其作为本发明的现有技术的认可。
发明的详细说明本发明涉及令人惊奇的发现，即1-低级烷基-8-取代的喹诺酮，特别是1-环丙基-8-甲氧基喹诺酮羧酸和1-乙基-8-甲氧基喹诺酮羧酸，如下式所示 和 其中Q是氨基取代的吡咯烷或哌啶，特别是具有下式的单元 和 对革兰氏阳性菌显示具有高水平的功效。
由于该令人惊奇的发现，对于用高收率、低成本汇集合成来制备此类化合物的抗生素产生了非常迫切的需要。此外，也需要适于制备最大范围的包括这类抗生素的类似物的方法。
我们对于这类喹诺酮抗生素的研究充分公开于2001年12月11日公布的授予Ledoussal等人的U.S.6,329,391 B1和2002年5月14日公布的授予Ledoussal等人的U.S.6,387,928 B1中，这两篇文献均引入本文以供参考。其中所述方法涉及在制备喹诺酮抗生素前体过程中防止2位氟原子发生不期望的消除反应的反应条件和反应步骤，所述的一个前体具有下式
在我们试图提供低成本、高收率的方法以用于制备喹诺酮抗生素期间，我们期望可影响2-烯胺基-β-酮酯喹诺酮抗生素前体中间体的闭环，所述中间体具有下列通式 其中X是离去基团，且R4是适合闭环反应条件的部分。为获得这些喹诺酮抗生素中间体，我们开始了我们的方法通过将3-取代-2，4-二氟二苯酮与碳酸二乙酯反应，以期望形成相应的β-酮酯，然而，对由碳酸二乙酯和2，4-二氟-3-甲氧基二苯酮反应所产生的产物进行分析，显示为产物的混合物，如下列所述 其中在不期望发生的副反应中，相当量的2位氟原子已被乙氧基单元所取代了。
现已令人惊奇的发现，存在具有下列通式的杂质 其以相当的量作为3-取代2，4-二氟二苯酮与碳酸二乙酯反应的副产物而产生，可与相应的2-氟加合物一起，在以高收率和温和条件下生成所需喹诺酮抗生素中间体的闭环反应中，被成功地环化。现已令人惊奇的发现，可扩充R单元，以包括C1-C2的烷基、C1-C2的氟代烷基、C2-C4的链烯基、氯或溴，以及甲氧基。
中间体制备方法如下文所述，本发明的方法使用了新型化合物作为中间体。这些中间体可分为两类。第一类涉及β-酮酯烯胺，其是由仲胺和3-芳基-3-氧代丙酸酯反应而形成的，其具有下式 其中R是C1-C2的烷基、C1-C2的氟代烷基、C2-C4的链烯基、甲氧基、氯或溴；R2是C1-C4的直链或支链的烷基、苯基，以及它们的混合物；并且R4是适合随后的闭环反应条件的单元。适合作为R4的单元的非限制性实施例是烷氧基单元，其导致形成甲酯。酯是最适宜的部分，这是因为由本文所述中间体形成的抗生素包含3-羧基喹诺酮。
本发明的第一方面涉及一种新型化合物，其所包括的R单元等于甲氧基。该方面R的实施方案具有下式 同时另一个实施方案具有下式
第二方面所涉及的R单元是低级烷基或氟取代的低级烷基，其迭代包括-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3。
第三方面所涉及的R单元包括氯或溴。该方面R的实施方案具有下式 第四方面所涉及的R单元包括烯烃，特别是-CH2CH＝CH2。
第二类涉及β-酮酯烯胺，其是由仲胺和3-芳基-3-氧代丙酸酯反应而形成的，并具有下式 其中R是C1-C2的烷基、C1-C2的氟代烷基、C2-C4的链烯基、甲氧基、氯或溴；R2是C1-C4的直链或支链的烷基、苯基，以及它们的混合物；并且R4是适合随后的闭环反应条件的单元。
第一方面所涉及的R等于甲氧基。该方面R的实施方案具有下式
第二方面所涉及的R单元是低级烷基或氟取代的低级烷基，其迭代包括-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3。
第三方面所涉及的R单元包括氯或溴。该方面R的实施方案具有下式 第四方面所涉及的R单元包括烯烃，特别是-CH2CH＝CH2。
方法本发明的方法涉及喹诺酮抗生素中间体的制备，该中间体具有下式 其中R是C1-C2的烷基、C1-C2的氟代烷基、C2-C4的链烯基、甲氧基、氯或溴 R1是选自C1-C2的烷基、C2-C3的链烯基、C3-C5的环烷基和苯基的单元，每个基团可以被一个或多个氟原子取代。
步骤(a)本方法的步骤(a)涉及在碱存在下具有下式
的3-取代-2，4-二氟二苯酮与碳酸二乙酯反应，形成3-[2，4-二氟-3-R-取代]-3-氧代丙酸甲酯 和3-[2-乙氧基-3-R-取代-4-氟]-3-氧代丙酸甲酯 步骤(a)的化学计量要求，每当量二苯酮至少需一当量的碳酸二乙酯，然而，步骤(a)的其他方面使用碳酸二乙酯的量超过一摩尔当量。
步骤(a)的化学计量还需要至少一当量的碱。适宜的碱包括金属氢化物，例如LiH、NaH、KH、CaH2，等等。与碱选择有关的一个方面使用了NaH的矿物油悬浮液，该悬浮液在大规模和小规模操作中，可方便安全地使用。其它的碱包括无机碱，特别是Na2CO3、NaHCO3和K2CO3；或有机碱，特别是丁基锂和二异丙氨基锂。
本发明的一个方面涉及使用过量的碳酸二乙酯。其中使用了过量碳酸二乙酯的步骤(a)的第一个迭代还包括伴随使用过量的碱。涉及该方面的步骤(a)的非限制性实施例包括1摩尔2，4-二氟-3-R-取代的二苯酮、2.2摩尔碱和2.4摩尔碳酸二乙酯的反应。
配制人员可使用非质子溶剂用于步骤(a)，即可溶解试剂，又可提供有效的传热介质。溶剂的非限制性实施例包括二氯甲烷、六甲基磷酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、烷烃，特别是己烷，或溶剂的混合物。大多数反应条件需要使用无水溶剂，然而配制人员可使用过量的碱来消耗任何存在着的残留或新生的水。本发明的一个方面涉及使用甲苯作为溶剂，就不需分离中间体的方法而言，可使用该溶剂来共沸干燥反应产物。
实施步骤(a)的温度需依据若干因素确定，这些因素包括起始二苯酮的反应性、碱的选择以及所使用的任何溶剂的凝固点/沸点。本发明的一个涉及步骤(a)温度的实施例描述于下文实施例1中，其中在90℃下，将碳酸二乙酯缓慢地加入到碱(NaH)在甲苯的悬浮液中，继而在90℃至95℃下，加入苯乙酮，然而，依照试剂得选择和反应的规模，配制人员可选择在较低温度下完成反应。
一个方面涉及最初在低温下，使二苯酮与烷基锂试剂进行去质子化反应，然后在加入碳酸二乙酯之前将溶液升温。
步骤(b)本发明的步骤(b)涉及步骤(a)中形成的混合物与加合物的反应，该加合物能进行Knoevenagel反应或类似于Knoevenagel反应的反应，以形成N，N-二取代的烯胺混合物，其具有下式 和式 与步骤(a)中形成的β-酮酯混合物反应的加合物具有下式
其中R2是C1-C4的直链或支链的烷基、苯基，以及它们的混合物；X是醛单元或与醛单元的等价物。本文中，X定义的意思为加合物可以是具有下式的醛 或醛的等价物，例如具有下式的二甲基乙缩醛 根据步骤(b)的条件，配制人员可选择任何形式的加合物，前提条件是该加合物能够形成所需的烯胺混合物。
步骤(b)的化学计量要求，在所有形式下，每当量的二苯酮至少需一当量的醛加合物或醛的等价加合物，然而，步骤(b)的其他方面使用加合物的量超过一摩尔当量。
本发明的一个方面涉及使用过量的加合物，该加合物包括醛的等价物。涉及该方面的步骤(b)的非限制性实施例包括1摩尔β-酮酯混合物与1.5摩尔当量具有下式的二甲基乙缩醛的反应 例如，如下文实施例1中所述的反应。
典型地，在室温下将β-酮酯混合物和加合物混合在一起，并加热。就包括醛等价物的乙缩醛而言，通过将醛羰基与β-酮酯混合物反应后所释放出的醇蒸馏出来，可驱使反应进行完全。
配制人员可使用任何溶剂用于步骤(b)，该溶剂在该步骤的条件下不会与试剂发生反应，这样即可溶解试剂，又可提供有效的传热介质。溶剂的非限制性实施例包括二氯甲烷、六甲基磷酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、烷烃，特别是己烷，或溶剂的混合物，然而醇溶剂，尤其是存在醛等价物的情况下，可严重降低加合物的反应性，且因而不能被使用。本发明的一个方面涉及使用甲苯作为溶剂，就不需分离中间体的方法而言，可使用该溶剂来共沸干燥反应产物。
实施步骤(b)的温度需依据若干因素确定，这些因素包括含有醛或醛等价物的加合物的反应性，以及所使用的任何溶剂的凝固点/沸点。下文实施例1为实施步骤(b)每一方面所需的温度范围提供了适宜的实施例。
步骤(c)本方法的步骤(c)涉及在步骤(b)中形成的N，N-二取代烯胺混合物与具有下式的伯胺反应R1-NH2以形成具有下式的喹诺酮中间体的混合物 和式 其中R1是选自C1-C2的烷基、C2-C3的链烯基、C3-C5的环烷基和苯基的单元，每个基团可被一个或多个氟原子取代。
步骤(c)的化学计量要求，根据混合物中含有的烯胺总量，至少需一当量的胺，然而步骤(c)的其他方面使用胺的量超过一摩尔当量。
配制人员可使用非质子溶剂用于步骤(c)，即可溶解试剂，又可提供有效的传热介质。溶剂的非限制性实施例包括二氯甲烷、六甲基磷酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、烷烃，特别是己烷，或溶剂的混合物。大多数反应条件需要使用无水溶剂，然而，配制人员可使用过量的碱来消耗任何存在着的残留或新生的水。本发明的一个方面涉及使用甲苯作为溶剂，就不需分离中间体的方法而言，可使用该溶剂来共沸干燥反应产物。
典型地，可将该胺作为溶于适宜溶剂中的溶液加入到反应混合物中，或者若该胺是液体，则可直接加入到反应混合物中。可在任何足以完成反应的温度下进行步骤(c)。在下文实施例1中举例说明的一个实施方案，是在室温下进行反应的。
本发明的一个方面涉及使用过量的胺。其中使用了过量胺的步骤(c)的第一个迭代包括中和产物的形成，该形成过程包括用酸处理反应溶液。
本方法的灵活性是显而易见的，这鉴于如下事实配制人员可任选地将步骤(b)和(c)以如下方式合并其中不要分离形成于步骤(b)的混合物，而是将其转入到步骤(c)。该操作赋予了配制人员这样的便利一旦反应参数已被确定，可大批生产喹诺酮抗生素中间体。
步骤(d)本方法步骤(d)涉及在甲硅烷基化剂的存在下，使步骤(c)中形成的喹啉中间体混合物成环，以形成具有下式的喹啉抗生素中间体 本文中“甲硅烷基化剂”的意思为通常用于甲硅烷基化反应的任何“有机硅”化合物或任何含硅的化合物，其中氢原子，特别是氮原子，氧原子，被甲硅烷基所取代。甲硅烷基的非限制性实施例包括三甲基甲硅烷基和苯基二甲基甲硅烷基。甲硅烷基化剂的非限制性实施例包括三甲基氯硅烷、N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、N，O-双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺、双(三甲基甲硅烷基)脲、六甲基三硅氮烷、N-甲基-N-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺、1-三甲基甲硅烷基咪唑、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯、叔丁基二甲基氯硅烷、1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)咪唑、N-叔丁基二甲基-N-甲基三氟乙酰胺、三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷酯、叔丁基苯基氯硅烷、叔丁基甲氧基苯基溴硅烷、二甲基苯基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯和三苯基氯硅烷。甲硅烷基化剂的使用描述于Cooper，B.的“Silylationin Organic Synthesis”(Proc.Biochem.，9，1980)中，该文献引入本文以供参考。用于喹诺酮制备的甲硅烷基化剂的使用还描述于1998年9月1日公布的授予Randall等人的U.S.5,801,242和1997年12月30日公布的授予Randall等人的U.S.5,703,231中，这两篇文献均引入本文以供参考。
不受理论的限制，步骤(d)的计划化学计量要求，对于每当量形成于步骤(c)的混合物中的烯胺，至少需一当量的甲硅烷基化剂，然而步骤(d)的其他方面使用甲硅烷基化剂的量超过一摩尔当量。
配制人员可使用非质子溶剂用于步骤(c)，即可溶解试剂，又可提供有效的传热介质。溶剂的非限制性实施例包括二氯甲烷、六甲基磷酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、烷烃，特别是己烷，或溶剂的混合物，特别是己烷，或溶剂的混合物。大多数反应条件需要使用无水溶剂，然而，配制人员可使用过量的碱来消耗任何存在着的残留或新生的水。本发明的一个方面涉及使用甲苯作为溶剂，就不需分离中间体的方法而言，可使用该溶剂来共沸干燥反应产物。
典型地，该甲硅烷基化剂是液体，其可直接加入到形成于步骤(c)的烯胺混合物的反应液中，或者该甲硅烷基化剂是低熔点的固体，其可溶于适宜的溶剂中，作为溶液加入到反应液中。可在任何足以完成反应的温度下进行步骤(d)。在下文实施例1中举例说明的一个实施方案，是在室温下加入甲硅烷基化剂，然后在适宜的溶剂中将该反应加热至回流，直至反应完全。
本方法的灵活性允许连续的批量方法，其中不需要从产物基质中将该中间体混合物分离和纯化。还便利的是，可方便地使用薄层色谱法(TLC)或任何常规的分析HPLC系统，来监测本发明方法中步骤的完成情况。
能够通过本发明方法制备的第一类喹诺酮抗生素中间体是具有下式的3-羧基喹诺酮甲酯
下列方案和实施例1说明了用于制备类别一化合物的本方法，其中对于本实施例，R是甲氧基，且R1是环丙基。
试剂和条件(a)(EtO)2CO，NaH，甲苯，90℃-95℃，1.5小时。
试剂和条件(b)C(OCH3)2N(CH3)2，甲苯，回流，2小时。
试剂和条件(c)环丙基胺、甲苯，室温，1小时。
试剂和条件(d)N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，甲苯，回流，1小时。
实施例17-氟-8-甲氧基喹诺酮乙酯(7)制备3-(2，4-二氟-3-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯和3-(2-乙氧基-4-二氟-3-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的混合物(1和2)向反应器中加入甲苯(2087mL)和含有60％活性碱的NaH矿物油分散体(264g，6.6mol)。在90℃下，将碳酸二乙酯(850.5g，7.2mol)在1小时内缓慢地加入到NaH的悬浮液中。将2，4-二氟-3-甲氧基苯乙酮(558g，3mol)溶于足量的甲苯中，以形成均匀的溶液(约2L)，然后将该溶液小心地加入到反应器中，同时将反应温度保持在90℃至95℃的范围内。当氢气不再放出后，将反应再搅拌30分钟，之后将反应冷却至20℃，然后加入10％w/w的H2SO4(3822g)水溶液来终止反应。分出水层，然后真空浓缩溶剂(40℃@＜100mbar)，用甲苯共沸物干燥有机相。可直接使用所得化合物1和2的混合物，无需进一步纯化。
制备2-(2，4-二氟-3-甲氧基苯甲酰基)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯和2-(2-乙氧基-3-甲氧基-4-氟苯甲酰基)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯的混合物(3和4)向反应器中加入3-(2，4-二氟-3-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯和3-(2-乙氧基-4-氟-3-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(1和2)的混合物(850g，～3mol)和甲苯(3850mL)。在约15分钟内，加入二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(536.3g，4.5mol)，之后将反应加热至约90℃，然后蒸出所产生的甲醇。然后将该溶液回流约2小时。此时，可推进反应顺序，而无需分离3和4。通过真空浓缩反应液，分离产物，用二氯甲烷提取残余物，并用水萃取所得有机层。真空下再次浓缩，得到3和4的混合物。
制备3-环丙氨基-2-(2，4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)丙烯酸乙酯和3-环丙氨基-2-(2-乙氧基-3-甲氧基-4-氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的混合物(5和6)在上述反应进行到将溶液回流约2小时这步之后，将3和4的混合物冷却至室温，并加入甲苯(2087mL)。加入环丙基胺(205.6g，3.6mol)，然后室温持续搅拌，直至用TLC监测反应完全(约30分钟)。然后通过加入10％的H2SO4(2940g，3mol)水溶液，终止反应。真空下浓缩有机层，直至不存在任何水分。可将所得的5和6的甲苯溶液进行闭环反应，无需进一步纯化。
制备1-环丙基-7-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(7)向反应器中加入3-环丙氨基-2-(2，4-二氟-3-甲氧基苯甲酰基)丙烯酸乙酯和3-环丙氨基-2-(2-乙氧基-3-甲氧基-4-氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯(5和6)的混合物(1050g，～3mol)和甲苯(4270mL)。加入N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(610.3g，3mol)，然后使反应回流30分钟。将额外的N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(183g，0.9mol)加入到反应中，并持续再加热30分钟。将该反应冷却，并真空除去溶剂(40℃@，100mbar)。在冰浴中冷却该溶液，然后过滤收集产生的固体，并用蒸馏水洗涤两次，以得到757g(82％收率)所需产物。
尽管已说明和描述了本发明的具体实施方案，但对于本领域的技术人员显而易见的是，在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可作出许多其它的变化和修改。因此有意识地在附加的权利要求书中包括本发明范围内的所有这些变化和修改。
权利要求
1.制备喹诺酮抗生素中间体的方法，所述中间体具有下式 其中R是C1-C2的烷基、C1-C2的氟代烷基、C2-C4的链烯基、甲氧基、氯或溴；R1是选自C1-C2的烷基、C2-C3的链烯基、C3-C5的环烷基和苯基的单元，每个基团可被一个或多个氟原子取代；所述方法包括将喹诺酮前体混合物环化的步骤，所述混合物包含2-乙氧基取代的中间体，所述中间体在甲硅烷基化剂的存在下具有下式
2.如权利要求1所述的方法，其中R是-OCH3、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-Cl或-CH2CH＝CH2。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述环化作用是在溶剂的存在下进行的，所述溶剂选自二氯甲烷、二氯甲烷、六甲基磷酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、烷烃，以及它们的混合物。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述甲硅烷基化剂选自三甲基氯硅烷、N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、N，O-双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺、双(三甲基甲硅烷基)脲、六甲基三硅氮烷、N-甲基-N-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺、1-三甲基甲硅烷基咪唑、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯、叔丁基二甲基氯硅烷、1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)咪唑、N-叔丁基二甲基-N-甲基三氟乙酰胺、三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷酯、叔丁基苯基氯硅烷、叔丁基甲氧基苯基溴硅烷、二甲基苯基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯和三苯基氯硅烷。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述甲硅烷基化剂是N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中R1是环丙基、甲基、乙基和苄基。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述环化作用是通过在溶剂中回流进行的。
8.制备喹诺酮抗生素中间体的方法，所述中间体具有下式 其中R是C1-C2的烷基、C1-C2的氟代烷基、C2-C4的链烯基、甲氧基、氯或溴；R1是选自C1-C2的烷基、C2-C3的链烯基、C3-C5的环烷基和苯基的单元，每个基团可以被一个或多个氟原子取代；所述方法包括以下步骤a)在碱存在下，通过将具有下式 的苯乙酮与碳酸二乙酯进行反应，形成具有下式 和 的4-氟-β-酮酯的混合物；b)将所述混合物与Knoevenagel反应加合物进行反应，所述加合物具有下式 其中R2是C1-C4的直链或支链的烷基、苯基，以及它们的混合物；X是醛单元或醛单元的等价物；以形成具有下式 和 的亚胺中间体的混合物c)将所述亚胺中间体混合物与胺进行反应，所述胺具有下式R1-NH2以形成具有下式 和 的喹诺酮中间体的混合物d)在甲硅烷基化剂的存在下，将所述喹啉中间体混合物环化，以形成所述喹啉抗生素中间体，所述中间体具有下式
9.如权利要求8所述的方法，其中步骤(a)中的所述碱是选自LiH、NaH、KH、CaH2以及它们的混合物的金属氢化物，选自Na2CO3、NaHCO3、K2CO以及它们的混合物的无机碱，或选自丁基锂和二异丙氨基锂的有机碱。
10.如权利要求8或9所述的方法，其中步骤(a)包括将1摩尔取代的苯乙酮与2.2摩尔碱和2.4摩尔碳酸二乙酯进行反应。
11.如权利要求8至10中任一项所述的方法，其中步骤(a)是在溶剂的存在下进行的，所述溶剂选自二氯甲烷、二氯甲烷、六甲基磷酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、烷烃，以及它们的混合物。
12.如权利要求8至11中任一项所述的方法，其中所述加合物是醛，所述醛具有下式
13.如权利要求8至12中任一项所述的方法，其中所述加合物是二甲基乙缩醛，所述二甲基乙缩醛具有下式 其中R2是甲基、乙基，以及它们的混合物。
14.如权利要求8至13中任一项所述的方法，其中步骤(b)是在甲苯的存在下进行的，其中所述加合物是二甲基乙缩醛，并且其中进一步加热由步骤(a)得到的混合物和所述二甲基乙缩醛，以共沸除去任何产生的甲醇。
15.如权利要求8至14中任一项所述的方法，其中步骤(c)中的所述伯胺选自甲胺、乙胺和环丙基胺。
16.如权利要求8至15中任一项所述的方法，其中步骤(c)是在溶剂的存在下进行的，所述溶剂选自二氯甲烷、二氯甲烷、六甲基磷酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、烷烃，以及它们的混合物。
17.如权利要求8至16中任一项所述的方法，其中步骤(d)是在溶剂的存在下进行的，所述溶剂选自二氯甲烷、二氯甲烷、六甲基磷酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、烷烃，以及它们的混合物。
18.如权利要求8至17中任一项所述的方法，其中所述甲硅烷基化剂选自三甲基氯硅烷、N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、N，O-双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺、双(三甲基甲硅烷基)脲、六甲基三硅氮烷、N-甲基-N-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺、1-三甲基甲硅烷基咪唑、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯、叔丁基二甲基氯硅烷、1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)咪唑、N-叔丁基二甲基-N-甲基三氟乙酰胺、三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷酯、叔丁基苯基氯硅烷、叔丁基甲氧基苯基溴硅烷、二甲基苯基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯和三苯基氯硅烷。
全文摘要
本发明涉及用于制备喹诺酮抗生素中间体的方法，该中间体具有右式，其中R是C
文档编号C07D215/56GK1668599SQ03817012
公开日2005年9月14日 申请日期2003年8月5日 优先权日2002年8月5日
发明者J·L·兰德尔 申请人:宝洁公司