喹诺酮类抗生素的缓释制剂及其制备方法

专利名称：：喹诺酮类抗生素的缓释制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及具有缓释效果的喹诺酮类抗生素的固体口服骨架制剂及其制备方法。喹诺酮类活性化合物作为广谱抗生素已经使用了很长时间，并且有多种市售给药剂型例如片剂、输液、滴眼剂等。对于许多药物，包括喹诺酮类药物，每天给药一次后能保证活性化合物的控制、长效且均匀释放的制剂是值得追求的。这样所需的活性化合物血浆浓度(在下文中称为“血浆水平”)和治疗作用可维持较长时间而不会有大的波动。以该方式在较长时间内释放活性化合物的制剂称为缓释或控释(CR)制剂。非常难以开发出尽管每天仅给药一次、但是能保证足够强抗生素作用的口服喹诺酮制剂；因此患者必须每天用药至少两次。然而，将这样的喹诺酮类抗生素的给药频率降至每天一次是值得追求的。制备能控制释放活性化合物的制剂的多种技术原则上是已知的。通常需要让制剂在胃中停留较长时间以在吸收窗口中(即在发生吸收的胃肠道部分中)快速且完全吸收延迟的活性化合物。然而，在胃中的停留时间在极大程度上取决于食物在胃中的性质和营养值(S.S.DavisinG.Hardy等人，DrugDeliverytotheGastrointestinalTract，EllisHolwoodLtd.，Chichester，England1989)。为了延长在胃中的停留时间，已经作了多种尝试，即a)增加制剂密度(EP-A265061)，b)使用特殊添加剂例如已知能减缓制剂在胃肠道中进一步运输的肉豆蔻酸铵(R.Grning；G.Heung，Int.，J.Pharm.56，111(1989))，c)采用在胃中膨胀的制剂(Ballontablette)(Agyilirah等人，Int.J.Pharm.75，241(1991))，d)采用具有大的空间膨胀的制剂(EP-A235718)，或e)采用应当优先与胃肠道粘膜粘着的生物粘着制剂(R.Khosla，S.S.Davis，J.Pharm.Pharmacol.39，47(1987))。另一缓释技术使用亲水性聚合物骨架，并任选包埋活性化合物的药物助剂。在水环境中，聚合物膨胀形成凝胶，之后凝胶缓慢地降解(与不易溶的活性化合物一起)或经由该凝胶(易溶性)活性化合物扩散。聚合物可以是亲水性、疏水性或混合亲水性/疏水性的。目前，骨架片剂是非常常见的，因为它们的成本比较低，具有较高的相容性，以及可在常规装置中生产。另一种方法是使用缓冲的或pH-敏感性包衣，这样的包衣使得在胃肠道某些部分中控制释放。一种在技术上复杂的方法是使用渗透系统(OROS)，其基于下述原理起作用水分经由透水性膜缓慢地透入片剂内，并导致其中的水膨胀组分膨胀；由于体积增加导致的压力驱使活性化合物经由为了该目的而存在的孔从片中释放出去。所有这些技术都存在缺点，特别是成本高以及生产方法复杂，个体间和个体内差异，或所需作用对体态的依赖性。在缓释制剂的生产中，在各种情况下还必须注意可能发生活性化合物吸收的位置吸收窗口越小，生产缓释制剂的困难就越大。喹诺酮类药物例如环丙沙星主要在小肠的上部(十二指肠)中吸收；在小肠下部和大肠中的吸收要低得多(S.Harder等人，Br.J.Clin.Pharmacol.30，35-39，(1990))。因此，活性化合物必须在制剂离开该吸收窗口之前释放以达到最大生物利用度。此外，也必须考虑周围介质的pH对喹诺酮类活性化合物溶解性的强影响；其随着pH的增加而下降。因此，本发明的目的是提供在每天给药一次的情况下能保证充分治疗作用的喹诺酮类抗生素缓释制剂。本发明涉及包含喹诺酮类活性化合物的口服抗生素骨架制剂，其特征在于，在以50转/分钟于37℃进行的USPXXIV桨式搅拌测试中，在1-4小时期间内，所述制剂在0.1N盐酸和pH4.5的乙酸盐缓冲液中都释放80％活性化合物。在测试期间为了防止片剂漂浮，可将其放置在金属丝笼子中，例如在日本药典中描述的笼子中。在本发明上下文中，术语“喹诺酮类活性化合物”是指可用作抗感染药的具有喹诺酮母核结构的物质，特别是喹诺酮羧酸。优选的喹诺酮活性化合物包括环丙沙星、olamufloxacin、克林沙星、trovafloxacin、cadrofloxacin、alatrofloxacinmesylate、gatifloxacin、芦洛沙星、西洛沙星、左氟沙星、依洛沙星、格雷沙星、moxifloxacin、prulifloxacin、pazufloxacin、gemifloxacin、sitaloxacin、托舒沙星、氨氟沙星、洛美沙星、R-洛美沙星、和nitrosoxacin-A。最优选的喹诺酮类活性化合物是环丙沙星及其水合物。在本发明上下文中，术语“喹诺酮类活性化合物”还包括在体内才释放活性化合物的喹诺酮衍生物(“前药”)，例如喹诺酮羧酸的酯。依据优选的实施方案，本发明制剂包含两种不同喹诺酮衍生物的组合、优选混合物作为活性化合物。这样的本发明实施方案的实例是含有两种不同喹诺酮盐的混合物作为活性化合物的制剂。优选的实施方案涉及含有游离喹诺酮碱及其盐的混合物作为活性化合物的制剂。环丙沙星盐酸盐与环丙沙星甜菜碱的混合物是特别优选的。环丙沙星盐酸盐在例如低pH值下的溶解性非常强；然而，在肠道的pH(≥6.5)下其溶解性显著下降。现在已经发现，重量比为1∶20-20∶1、特别是1∶10-10∶1的环丙沙星盐酸盐与游离环丙沙星碱(甜菜碱)的混合物以在很大程度上独立于pH(pH范围是1-4.5)的方式从制剂中释放出来。通过使用其它衍生物例如活性化合物的盐、碱或前药的混合物，也可以达到相同效果。在本发明上下文中，立体异构体的混合物不在术语“两种不同喹诺酮衍生物的组合”的范畴内，但水合物与脱水合物的混合物在该范畴内。本发明制剂的特定实施方案涉及骨架片剂。优选的骨架片剂含有缓释部分(CR部分)和速释部分(IR部分)。适用于骨架的缓释聚合物是水膨胀聚合物，例如多糖如淀粉和淀粉衍生物(玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉和土豆淀粉，羧甲基淀粉、羟乙酸淀粉钠)，纤维素醚例如烷基纤维素、羟基烷基纤维素、羧基烷基纤维素及其碱金属盐(甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素)，糊精、葡聚糖、果胶、多糖类、阿拉伯胶、西黄蓍胶、角叉菜胶、半乳甘露聚糖例如瓜尔胶、褐藻胶、藻酸和藻酸盐，多肽和蛋白例如明胶和酪蛋白，以及壳多糖衍生物例如脱乙酰壳多糖，全合成聚合物例如(甲基)丙烯酸聚合物(异丁烯酸甲酯共聚物、异丁烯酸羟基甲酯共聚物、聚乙烯醇、非交联聚乙烯吡咯烷酮和乙烯吡咯烷酮共聚物、和它们的混合物)。因为水膨胀聚合物在水存在下形成凝胶，所以它们还可以称为“凝胶形成聚合物”。高粘性聚合物经常用于缓释制剂。然而在本发明中已经发现，低粘性聚合物能给制剂的释放性质带来有利影响。大体上所有低粘度亲水性聚合物都可用于实现缓释效果。在本发明上下文中，术语“低粘度”是指(表观)粘度为5-400mP·s(cP)，优选至多75cP，特别是至多50cP，所述粘度是用旋转粘度计用2重量％浓度的水溶液于20℃测定的。羟丙基甲基纤维素(HPMC)是特别优选的。USPXXIV2910规格的HPMC，即甲氧基含量为28-30％重量，且羟基丙氧基含量为7-12％重量的HPMC，例如Metolose60SH(Shinetsu，Japan)是特别优选的。可通过选择HPMC的粘度和量来调节所需的制剂的缓释程度。优选的HPMC具有5-400cP、优选至多75cP、特别是至多50cP的粘度(都是用旋转粘度计用2重量％浓度的水溶液于20℃测定的)。亲水性聚合物、优选HPMC的含量可在宽的限度内改变。然而，优选地，每2-20重量份、优选每5-15重量份活性化合物使用1重量份亲水性聚合物。为了确保即使在小肠中活性化合物也从剂型中释放出来，以及将制剂外层和环境的pH保持在酸性范围内，并因此尽可能地防止活性化合物在肠液的较高pH下沉淀，可向制剂中掺入有机酸(如果存在的话，优选在缓释部分中)；这样，以更易于吸收的形式配制了活性化合物。对于此目的，优选的有机酸具有2-10个碳原子和1-4个羧基，例如乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸和柠檬酸。除了活性化合物、亲水性缓释聚合物和任选的有机酸以外，本发明制剂还可以含有崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮如KollidonCL，助流剂(Gleitmittel)例如胶态二氧化硅如Aerosil、氢化植物油、硬脂酸、滑石粉或其混合物，润滑剂(Schmiermittel)例如硬脂酸镁，以及任选其它助剂。助流剂和润滑剂都优选在制片阶段之前加到颗粒中。之后可将片剂包衣，以任选遮蔽活性化合物的苦味、保护活性化合物不受光的影响和/或使片剂更美观。包衣可通过例如喷雾下述组分的水悬浮液来进行成膜剂例如HPMC，增塑剂例如聚乙二醇，和遮光剂以及吸光颜料例如二氧化钛。为了将水分干燥，在包衣期间可向片剂床上导入热空气。缓释制剂可用所述组分制得。除了缓释部分(CR部分)以外，还可以使用速释部分(IR部分)以获得快速流入和较高的血浆水平。在本发明上下文中，速释(IR)制剂是指，依据USPXXIV桨式搅拌法，象期望速度一样快地、优选在3分钟-60分钟内释放出活性化合物的制剂。通过改变组成，例如改变崩解剂含量，或通过制备参数，可在一定限度内控制速释。本发明制剂的速释部分不是绝对地必须含有两种不同的喹诺酮衍生物。因此也可生产其中在单个单位剂型中含有具有不同释放性质的制剂的组合制剂可使用具有不同释放性质的制剂以精确按时间控制血浆水平。在本发明中，“组合制剂”不仅是指，单个单位剂型(“固定组合”)和组合包装，它们彼此分隔，并分别含有具有不同释放性质的制剂(药盒)，而且IR和VR部分可同时施用或者在不同时间施用，只要它们是用于治疗或预防同一疾病即可。因此，本发明还涉及具有速释部分和缓释部分的组合制剂，例如双层片剂形式的组合制剂。速释部分可含有喹诺酮活性化合物(例如环丙沙星盐酸盐和环丙沙星甜菜碱)、崩解剂(例如交联聚乙烯基吡咯烷酮如KollidonCL)、助流剂(胶态二氧化硅例如Aerosil)和润滑剂(例如硬脂酸镁)以及任选有机酸或其它助剂。缓释部分可含有活性化合物(环丙沙星盐酸盐和环丙沙星甜菜碱)、缓释聚合物(例如低粘度HPMC)、有机酸(例如琥珀酸)、助流剂(例如胶态二氧化硅)和润滑剂(例如硬脂酸镁)以及任选其它赋形剂。可在制片前将速释和缓释部分的原料制粒(例如使用湿法或干法制粒技术)。可将颗粒与助流剂和润滑剂混合，并将可压缩的(即压)两层颗粒制片(例如使用常规双层制片机)以获得双层片剂。也可以将某些助流剂制粒。因为加入有机酸提高了活性化合物、特别是环丙沙星盐酸盐和环丙沙星甜菜碱的释放速度，因此也可以推荐将有机酸混合到IR部分中。方便起见，本发明缓释制剂在每个单位剂型中含有500-1000mg按甜菜碱计的活性化合物。应当理解，“单位剂型”是指作为单个剂量给药的制剂例如片剂、包衣片剂或胶囊。为了制备具有IR和CR部分的本发明缓释制剂，可使用例如下述方法为了制备IR部分，将活性化合物(优选作为两种衍生物的混合物)与崩解剂、特别是KollidonCL混合，制粒，与助流剂特别是Aerosil、和润滑剂特别是硬脂酸镁混合，以获得可压缩的(即压)IR颗粒。为了制备缓释部分，将活性化合物(优选作为两种衍生物的混合物)与酸例如琥珀酸、和凝胶形成聚合物；特别是HPMC混合并制粒。将这些CR颗粒与助流剂特别是Aerosil、和润滑剂特别是硬脂酸镁混合，以获得可压缩的(即压)CR颗粒。使用常规双层制片机将(即压)CR颗粒与IR颗粒制片，以获得双层片剂。之后可将所得片剂包衣。下述实施例是用双层片剂解释本发明主题，但不是将其限于此。权利要求1.包含喹诺酮类活性化合物的口服抗生素骨架制剂，其特征在于，在以50转/分钟于37℃进行的USPXXIV桨式搅拌测试中，在1-4小时期间内，所述制剂在0.1N盐酸和pH4.5的乙酸盐缓冲液中都释放80％活性化合物。2.包含喹诺酮类抗生素的口服制剂，其特征在于，所述制剂含有下列组分的混合物a)粘度为5-400cP的凝胶形成聚合物，其中所述粘度是用2重量％浓度的水溶液于20℃测定的，和b)至少两种喹诺酮类抗生素衍生物的混合物。3.包含喹诺酮类抗生素的口服制剂，其特征在于，所述制剂含有下列组分的混合物a)水膨胀聚合物，和b)至少两种喹诺酮类抗生素衍生物的混合物。4.权利要求1-3的制剂，其特征在于，所述制剂含有盐与游离碱的混合物作为两种喹诺酮类抗生素衍生物的混合物。5.权利要求1-4的制剂，其特征在于，所述制剂含有两种盐的混合物作为两种喹诺酮类抗生素衍生物的混合物。6.权利要求1-5的制剂，其特征在于，所述喹诺酮类抗生素是环丙沙星。7.权利要求1-6的制剂，其特征在于，所述两种衍生物是环丙沙星盐酸盐和环丙沙星甜菜碱。8.权利要求1-7的制剂，其特征在于，所述凝胶形成聚合物是粘度至多为75cP的羟丙基甲基纤维素，所述粘度是用2重量％浓度的水溶液于20℃测定的。9.权利要求1-8的制剂，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素的粘度为至多50cP，所述粘度是用2重量％浓度的水溶液于20℃测定的。10.权利要求1-9的制剂，其特征在于，所述制剂是包含速释(IR)部分和缓释(CR)部分的组合制剂。11.权利要求1-10的制剂，其特征在于，所述制剂含有，每重量份羟丙基甲基纤维素，2-20重量份活性混合物。12.制备权利要求1-11的制剂的方法，包括将一部份活性化合物与崩解剂混合，制粒，并与助流剂和润滑剂混合(IR部分)，和将另一部份活性化合物与酸和羟丙基甲基纤维素混合，制粒，并与助流剂和润滑剂混合(CR部分)，将IR部分和CR部分制片以获得组合片剂，并将所得片剂包衣。全文摘要本发明涉及含有喹诺酮类抗生素的口服制剂，所述制剂以缓释方式释放活性组分。优选的实施方案涉及包含喹诺酮游离碱及其盐的混合物的制剂。特别优选的是环丙沙星盐酸盐与环丙沙星甜菜碱的混合物。文档编号A61P31/04GK1438889SQ01811828公开日2003年8月27日申请日期2001年6月13日优先权日2000年6月26日发明者V·-R·卡尼坎蒂,R·鲁普,W·韦伯,P·德尔林格,J·-O·亨克,H·施塔斯,西冈孝章,片川好史,谷口智香,市桥等申请人:拜尔公司