专利名称：利用相转移技术生产氨噻肟酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及运用相转移进行甲基化反应的技术领域，更具体涉及一种利用相 转移生产氨噻肟酸的制备方法，应用于医药中间体和药物的合成，如C-烷基化、0-烷基化 生产醚类产品、dl-扁桃酸的合成等。应用该技术可提高产品收率，简化工艺操作，增强安 全生产等优点。
背景技术：
氨噻肟酸是一种重要的医药中间体，主要用于合成头孢菌素抗生素制剂，是头孢 噻肟钠、头孢三嗪、头孢塔齐定等的侧链。这种抗生素制剂是国外1970年代发展起来的抗 菌力很强的新型抗菌素药物，目前该类抗生素的世界销售额约占整个抗生素药物市场销售 总额的35%。氨噻肟酸是用于合成第三代头孢菌素即先锋霉素的原料，这一类称为氨噻肟 头孢菌素的抗生素对一些耐药菌和难控制病原菌所致的感染均有效，且毒性低、广谱长效， 其疗效比青霉素高数十倍，此类药物目前在国际国内市场上均畅销。使用氨噻肟酸的头孢 类药物主要品种有头孢泊肟、头孢氨噻醚酯、头孢噻肟、头孢吡肟、头孢地秦、头孢唑南、头 孢噻肟唑、噻二唑头孢菌素(LY-135488)、头孢特伦、头孢克肟、头孢三嗪、氨噻磺唑头孢菌 素(SK & F — 88070)、头孢噻林、哒嗪头孢菌素和头孢匹罗等，而且还有许多新品种正在不 断得到开发应用。头孢菌素的良好疗效和巨大市场，给我国氨噻肟酸生产业带来巨大的商 机。传统的氨噻肟酸的合成工艺按原料不同可分为乙酰乙酸甲酯法、乙酰乙酸 乙酯法、氯乙酰乙酸酯法；其中乙酰乙酸乙酯法是以乙酰乙酸乙酯为原料经过肟化、醚化、 溴化、环和、水解、精制等步骤制备；使用传统工艺生产It氨噻肟酸消耗乙酰乙酸乙酯2. 31t，该工艺不仅浪费原料，而且生产过程危险，生产成本高、产品质量差；生产技术很难得 到推广，很难适应现在的市场竞争力。本发明所涉及的利用相转移生产氨噻肟酸的方法正 好弥补了上述传统工艺的不足。
发明内容
本发明的目的是在于提供了一种利用相转移生产氨噻肟酸的制备方法，方法 易行，操作简便，生产成本低，大大提高了产品产量和质量，生产过程安全可靠。为了实现上 述的目的，本发明采用以下技术措施
其技术构思是是利用相转移技术以乙酰乙酸乙酯为原料，经亚硝化，再经甲基 化后，用价格较低、危险性较小的液氯代替液溴进行氯化，最后再经环合、水解、精制得氨噻 肟酸。反应过程易控制，尾气可回收，甲醇等溶剂亦可回收循环套用，从而大大降低了成本， 提高了产品质量，降低了反应的危险性。相转移技术在本发明中的应用具体涉及的是一种2-羟肟乙酰乙酸乙酯利用相 转移技术甲基化的方法。该方法是将料原乙酰乙酸乙酯亚硝化后得2-羟肟乙酰乙酸乙酯， 2-羟肟乙酰乙酸乙酯在相催化剂的作用下经过甲基化反应，甲基化的产物再与液氯发生氯化反应，最后经环合、水解、精制即可得氨噻肟酸。一种利用相转移生产氨噻肟酸的制备方法，其步骤是
1、在水体系中，将乙酰乙酸乙酯与亚硝酸钠按摩尔比1:1的比例投入反应釜，温度控 制在8-20°C，反应3-8小时得亚硝化产物。2、将乙酰乙酸乙酯亚硝化后的产物与甲基化试剂硫酸二甲酯(甲基化试剂，外 购)、碳酸钠的饱和水溶液在相转移催化剂TEBA (外购)的作用下，温度控制在16-30°C，反 应0. 5-3小时后分去水层直接进入氯化步骤。3、将反应温度控制0_40°C，向步骤2反应后的产物中通入氯气，反应1-8小时，水 洗分层得到氯化反应物。反应过程中的尾气吸收处理。4、在氯化反应物中加入50_80kg硫脲、70_90kg醋酸钠和相转移催化剂四丁基氯 化铵(0. 1 — 1.0kg)，反应温度控制0-40°C，进行环合反应，反应1 一 10小时后离心分离产 物。5、向环合产物中加入35-50kg片碱与120-150kg水，10-90°c下水解1 一 10小时，
反应结束后用盐酸调节pH值2. 3-2. 8，然后离心。6、在离心产物中加入400-500L甲醇在64°C进行回流精制，最后离心，80°C烘干2 小时得最终产品氨噻肟酸。本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果
采用上述工艺，使生产原料充分利用，大大减少了资源浪费；该工艺生产过程安全 可靠，反应过程易控制，尾气可回收，甲醇等溶剂亦可回收循环套用，从而大大降低了成本， 提高了产品质量，降低了反应的危险性。生产技术可以得到全面推广。在科技发达的今天， 该技术在原料药中间体领域有着较强的竞争力，对原料药中间体行业的发展进步发挥着重 要作用。
图1为一种利用相转移生产氨噻肟酸的制备方法流程图。
具体实施例方式实施例1
一种利用相转移生产氨噻肟酸的制备方法，其步骤是
A、亚硝化将130kg的乙酰乙酸乙酯投入反应釜中，加入73. 4kg的亚硝酸钠与200kg 水配制成溶液，搅拌均勻；在8或10或12或14或15或18或20°C下，加入IOOkg质量浓 度50%的硫酸溶液，反应3或5或6或7或8小时后，分去下层的水溶液，得产物2 —羟肟
乙酰乙酸乙酯。B、甲基化向2—羟肟乙酰乙酸乙酯中加入硫酸二甲酯138. 6kg，相转移催化剂 TEBA 0. 5kg，滴加120kg碳酸钠与水配制的饱和溶液，约滴加0. 5或1或2或3或4或5小 时加完，然后16或19或23或25或28或30°C下保温反应4小时，待反映结束后，分去下层 的水溶液，
C、氯化将B步骤反应的上层油层在30°C下缓慢通入氯气75kg，1或2或3或4或6或 7或8小时反应结束，然后加入200kg水进行搅拌，静止分层。
D、环合将氯化反应所得油层加入70kg硫脲和80kg醋酸钠和相转移催化剂四丁 基氯化铵0. 2kg，温度控制在0或10或15或20或25或31或36或40°C进行环合反应，反 应1或2或3或4或6或7或8或10小时后结束，离心分离出产品环合酯约185. OkgoE、水解将环合酯和片碱50kg和水150kg投入水解釜中，与10或22或34或45 或50或60或75或80或90°C下搅拌水解1或2或3或4或6或7或8或10小时，反应结 束后用30%的盐酸调节体系的PH值到2. 5，析出白色固体，离心分离出固体产品约175kg， 此产品即为氨噻肟酸粗品。F、精制175kg氨噻肟酸粗品经过600kg甲醇在64°C精制3小时，最后离心， 80°C烘干2小时得最终产品氨噻肟酸约160公斤。所述的原料乙酰乙酸乙酯为多官能团类溶剂，如乙酰乙酸甲酯，乙酰乙酸乙酯，氯
乙酰乙酸酯等其中的一种。所述的亚硝化时间为2—5小时，优选4小时。甲基化反应中所述的2 —羟肟乙酰乙酸乙酯与硫酸二甲酯的摩尔比为1 :1。所述的相转移催化剂为季铵盐类，常用的季铵盐相转移催化剂有苄基三乙 基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵(TBAB)、三辛基甲基氯化 铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵等其中的一种。本发明优选TEBA。所述的甲基化试剂为卤代烃类溶剂为氯甲烷、氯乙烷，碘甲烷或者硫酸二甲酯等 其中的一种。所述的甲基化反应温度16_30°C，优选25°C。
权利要求
1.一种利用相转移生产氨噻肟酸的制备方法，其步骤是A、在水体系中，将乙酰乙酸乙酯与亚硝酸钠按摩尔比1:1的比例投入反应釜中，控制 温度8-20°C，反应3-8小时得亚硝化产物；B、将乙酰乙酸乙酯亚硝化后的产物与甲基化试剂、碳酸钠的饱和水溶液在相转移催化 剂TEBA的作用下，控制温度在16-30°C，反应0. 5-3小时后分去水层直接进入氯化步骤；C、将反应温度控制在0-40°C，向步骤(B)反应后的产物中通入氯气，反应1-8小时，水 洗分层得到氯化反应物，反应过程中的尾气吸收处理；D、将氯化反应物中加入硫脲、醋酸钠和相转移催化剂四丁基氯化铵，反应温度控制在 0-40°C，进行环合反应，反应1一 10小时后离心分离产物；E、向环合产物中加入片碱与水，10--90°C下水解1一10小时，反应结束后用盐酸调节 pH值2. 3-2. 8，然后离心；F、在离心产物中加入400-500L甲醇进行精制，最后离心，80°C烘干2小时得最终产品 氨噻肟酸；所述的乙酰乙酸乙酯为多官能团类溶剂，如乙酰乙酸甲酯，乙酰乙酸乙酯，氯乙酰乙酸 酯等其中的一种；所述的相转移催化剂为季铵盐类，常用的季铵盐相转移催化剂有苄基三乙基氯 化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基 氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵其中的一种；所述的甲基化试剂为卤代烃类溶剂为氯甲烷、氯乙烷，碘甲烷或者硫酸二甲酯其中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种利用相转移生产氨噻肟酸的制备方法，其特征在于所 述的亚硝化时间为2— 5小时。
3.根据权利要求1所述的一种利用相转移生产氨噻肟酸的制备方法，其特征在于所 述的甲基化反应中2 —羟肟乙酰乙酸乙酯与硫酸二甲酯的摩尔比为1:1。
全文摘要
本发明公开了一种利用相转移生产氨噻肟酸的制备方法，其步骤A、在水体系中，乙酰乙酸乙酯与亚硝酸钠按比例投入反应釜，反应得亚硝化产物；B、乙酰乙酸乙酯亚硝化后的产物与甲基化试剂、碳酸钠的饱和水溶液在相转移催化剂的作用下，控制温度，反应后分去水层直接进入氯化；C、控制反应温度，向甲基化后的产物中通入氯气，水洗分层得到氯化反应物；D、氯化反应物中加入硫脲、醋酸钠和相转移催化剂四丁基氯化铵，控制反应温度，离心分离产物；E、向环合产物中加入片碱与水，用盐酸调节pH值，离心；F、离心产物中加入甲醇进行精制，离心、烘干得最氨噻肟酸。方法易行，操作简便，生产成本低，大大提高了产品产量和质量，生产过程安全可靠。
文档编号C07D277/593GK102070560SQ201010584600
公开日2011年5月25日 申请日期2010年12月10日 优先权日2010年12月10日
发明者李祯, 王鹏, 邓德忠, 邓德政, 郭海涛, 陈涛, 黄长富 申请人:湖北楚阳科技股份有限公司