专利名称：噁唑烷酮－喹诺酮杂化物抗生素的制作方法
技术领域：
本发明描述了其中喹诺酮和噁唑烷酮(oxazolidinone)药效团通过在生理条件下稳定的连接基而被连接在一起的新化合物和含有这些化合物的药物抗菌组合物。这些双重作用化合物是有效抵抗许多人和牲畜病原体的有用抗微生物剂，所述病原体包括革兰氏阳性需氧菌如多耐药性葡萄球菌、链球菌和肠球菌以及革兰氏阴性菌如卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)以及厌氧性微生物如拟杆菌(bacteroides spp.)和梭状芽孢杆菌(Clostridia spp.)以及抗酸微生物(acid-fast organism)如结核分支杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、鸟分支杆菌(Mycobacterium avium spp.)。
噁唑烷酮-喹诺酮杂化物抗生素已得到描述(WO02059116、WO03002560、WO03031443、WO03032962)。本领域已知的化合物的主要缺点是水溶性差，这使得制剂的开发困难。
本发明提供式(I)的新化合物或其药理学可接受的盐、溶剂合物、水合物或制剂，所述化合物是有用的抗微生物剂，并有效对抗多种多药耐药性细菌 其中A是亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基，所有这些基团均可以被取代；Q是CR4或N(特别是CR4)；
X是CR7或N；Y是CR6或N；n是1、2或3；m是1、2或3；R1是H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、烷基或杂烷基；R2是H、F或Cl；R3是H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或杂芳基烷基，所有这些基团均可以被一、二或更多个卤素原子如F或Cl或氨基取代；R4是羟基、式OPO3R92或OSO3R10的基团或带有至少一个OH、NH2、SO3R10、PO3R92或COOH基团的杂烷基或天然存在的氨基酸的酯或其衍生物，其中基团R9彼此独立地为H、烷基、环烷基、芳基或芳烷基，并且其中R10为H、烷基、环烷基、芳基或芳烷基；R5选自以下基团 R6是H、F、Cl或OMe；R7是H、F、Cl、OH、NH2、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的杂烷基，或者如果R3不是H且R7不是H、F、OH、NH2或Cl，则R3和R7可以经亚烷基、亚烯基或亚杂烷基连接，或者可以是亚环烷基或亚杂环烷基的一部分；R8是C1-6杂烷基、杂芳基烷基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基。
应理解，本说明书提及的某些式(I)或(II)的化合物可能具有其中可能仅一种在本说明书中被具体提及或描述的互变异构形式，具有不同的几何异构体(它们通常被表示为顺式/反式异构体，或者更通常被表示为(E)和(Z)异构体)，或者作为一个或多个手性碳原子的结果而具有不同的旋光异构体(它们通常在顺序或R/S系统下被命名)。此外，一些化合物可能表现出同质多晶。所有这些互变异构形式、几何或旋光异构体(以及外消旋物和非对映异构体)和同质多晶形式都包括在本发明内。
术语烷基指优选含有1-10，更优选1-6个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、2，2-二甲基丁基、正辛基或正戊基。本文定义的任何烷基均可以被一、二或更多个取代基，例如F、Cl、Br、I、NH2、OH、SH或NO2取代。
术语烯基和炔基指优选含有2-10，优选2-6个碳原子的不饱和直链或支链烷基(具有一、二或更多个双键和/或三键，烯基优选具有一或两个双键，而炔基优选具有一或两个三键)，例如乙烯基、丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、正戊烯基、丁烯基、异戊二烯基或己-2-烯基；乙炔基、丙炔基或丁炔基。本文定义的任何烯基或炔基均可以被一、二或更多个取代基，例如F、Cl、Br、I、NH2、OH、SH或NO2取代。
术语杂烷基指本文定义的烷基、烯基或炔基，其中一个或多个碳原子被氧、氮、磷或硫原子替代，例如烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基，烷氧基烷基如甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基，烷氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二甲氨基或二乙氨基，烷硫基如甲硫基、乙硫基或异丙硫基，或氰基。它也可以指含有酮基的上述基团之一。术语杂烷基进一步指衍生自羧酸或羧酸酰胺的基团如乙酰基、丙酰基、乙酰氧基、丙酰氧基、乙酰氨基或丙酰氨基，羧烷基如羧甲基、羧乙基或羧丙基，羧烷基酯，烷硫基羧氨基，烷氧基亚氨基，烷氨基硫代羧氨基或烷氧羰基氨基。本文定义的任何杂烷基均可以被一、二或更多个取代基，例如F、Cl、Br、I、NH2、OH、SH或NO2取代。
术语环烷基指具有一、二或更多个环，具有3-14个碳环原子，优选5或6-10个碳环原子的饱和或部分不饱和(具有一、二或更多个双键和/或三键)环状基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢化萘、环戊烯基或环己-2-烯基。本文定义的任何环烷基均可以被一、二或更多个取代基，例如F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、N3、NO2、烷基如甲基或乙基、杂烷基如甲氧基、甲氨基、二甲氨基或氰化物取代。
术语杂环烷基指本文定义的环烷基，其中一、二或更多个碳环原子被一、二或更多个氧、氮、磷或硫原子或S(O)1-2基团替代，例如哌啶基、吗啉代或哌嗪基。
术语芳基指具有一、二或更多个环，具有5-14个碳环原子，优选为5或6-10个碳环原子的芳环基，例如苯基或萘基。本文定义的任何芳基均可以被一、二或更多个取代基，例如F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、N3、NO2、烷基如甲基或乙基、杂烷基如甲氧基、甲氨基、二甲氨基或氰化物取代。
术语杂芳基指本文定义的芳基，其中一、二或更多个环碳原子被氧、氮、硼、磷或硫原子替代，例如吡啶基、咪唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。
术语芳烷基(或芳基烷基或烷基芳基)指同时包含芳基以及烷基和/或环烷基的基团。
术语杂芳基烷基(或杂烷基芳基或杂烷基杂芳基等)指本文定义的芳烷基，其中一、二、三或更多个碳原子被一、二、三或更多个氧、氮、磷或硫原子或S(O)1-2基团替代。
本文所定义的任何烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基均可被一个或多个卤素原子、NH2、SH、NO2或OH基团或本文所定义的未取代的烷基、杂烷基、芳基、芳烷基、芳烷氧基、杂芳基、环烷基或杂环烷基团取代。
术语“任选取代的”或“取代的”指其中一个或多个氢原子可被卤素原子、NH2、SH、NO2或OH基团或本文所定义的未取代的烷基、杂烷基、芳基、芳烷基、芳烷氧基、杂芳基、环烷基或杂环烷基替代的基团。
本发明优选的和/或有利的实施方案是从属权利要求的主题。
优选的为式(I)的化合物，其中R1是H。
进一步优选的为式(I)的化合物，其中R2是F或H。
更优选的为式(I)的化合物，其中R3是乙基、2-丙基、C3-C6环烷基(即环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、苯基或吡啶基。所有这些基团均可以被一、二、三或更多个氟原子或氨基取代。
更优选的为式(I)的化合物，其中R3是环丙基。
进一步优选的为式(I)的化合物，其中R7和R3一起形成式-O-CH2-N(Me)-或-O-CH2-CH(Me)-的桥。这里，手性中心处的优选立体化学为在最终化合物中给出S构型的立体化学。
更为优选的为式(I)的化合物，其中R4为羟基或式OSO3H、OPO3H2、OCH2OPO3H2、OCOCH2CH2COOH的基团或天然存在的氨基酸的酯或其衍生物(也就是式-OCOCHR’NH2的基团或其衍生物如酯、酰胺或烷基胺，其中R’是天然存在的氨基酸如天冬氨酸、戊二酸、赖氨酸等的侧链；如二甲氨基甘氨酸OCOCH2N(CH3)2)。
进一步优选的为式(I)的化合物，其中R8为式-CH2NHCOCH＝CH芳基、-CH2O杂芳基(特别为-氧杂-3-噁唑)、-CH2NHSO2Me、-CH2NHCOOMe、-CH2NHCOMe、-CH2NHCS2Me、-CH2NHCSMe、-CH2NHCSNH2、-CH2NHCSOMe或-NHCOMe；特别为-CH2NHCSMe或-CH2NHCOMe的基团。
特别优选的为式(I)的化合物，其中R5具有如下结构 更优选的为式(I)的化合物，其中R7是H、F、Cl或可以被一、二或三个氟原子取代的甲氧基。
进一步优选的为式(I)的化合物，其中X是N或CH。
进一步优选的为式(I)的化合物，其中Y是CH或N。
进一步优选的为式(I)的化合物，其中A为C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C1-6亚杂烷基、亚环丙基、环氧化物、氮丙啶、硫代环氧化物、内酰胺或内酯，所有这些基团均可以被取代。
进一步优选的为式(I)的化合物，其中A是式-O-B-的基团，其中B是C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基或C1-4亚杂烷基，所有这些基团均可以被一、二或更多个羟基或氨基取代。
特别优选的为式(I)的化合物，其中A是式-CH2CH2-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-SCH2-、-SCH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH(OH)CH(OH)-或-CH(NH2)CH(OH)-的基团。
特别优选的为式(I)的化合物，其中B是CH2或CH2CH2。
特别优选的为式(II)的化合物 其中残基定义如上。在优选的实施方案中，B是CH2或CH2CH2；X是CH、N或C-OMe，而R3是环丙基或者X是CR7，而R7和R3一起形成式-OCH2-CH(Me)-的桥，其中手性中心处的优选立体化学为最终化合物中给出S构型的立体化学，n是1、2或3，m是1、2或3，而R4是羟基或式OSO3H、OPO3H2、OCH2OPO3H2、OCOCH2CH2COOH的基团或天然存在的氨基酸的酯或其衍生物。
更优选的为式(I)或(II)的化合物的单、二或三钠盐(最优选单钠盐)或其混合物。特别优选的为式(I)或(II)的化合物的单、二或三钠盐(最优选单钠盐)或其混合物，其中R4是OPO3H2或OSO3H。
特别优选的为式(II)的化合物的钠盐，其中R3是环丙基，X是CH或N，n为2，m为2，R4是OPO3H2，而B是CH2。
本发明还分别涉及式(I)或(II)的化合物的药理学可接受的盐或溶剂合物和水合物，以及组合物及制剂。本发明描述了生产含有这些化合物的可药用制剂的方法，以及这些化合物用于生产可药用制剂的用途。
根据本发明的药物组合物含有至少一种式(I)或(II)的化合物作为活性剂，以及任选的载体和/或稀释剂和/或辅剂。任选地，根据本发明的药物组合物也可含有另外的已知抗生素。
足够碱性的式(I)或(II)的化合物的药理学可接受的盐的实例为生理可接受的无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的盐；或者是有机酸如甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸和水杨酸的盐。此外，足够酸性的式(I)或(II)的化合物可以形成碱金属盐或碱土金属盐，例如钠、钾、锂、钙或镁盐；铵盐；或有机碱盐，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、胆碱氢氧化物、甲葡胺、哌啶、吗啉、3-(2-羟乙基)胺、赖氨酸或精氨酸盐。式(I)或(II)的化合物可以被溶剂化，尤其是被水合。水合可以发生在制备过程中，或者因式(I)或(II)的最初无水化合物的吸湿性而发生。式(I)或(II)的化合物可能含有不对称碳原子，并且可以以非手性化合物、非对映异构体混合物、对映异构体混合物或旋光纯化合物存在。
本发明还涉及由式(I)或(II)的化合物和至少一种药理学可接受的在生理条件下会去除的保护基组成的前药，所述保护基如本文所定义的烷氧基、芳烷氧基、酰基、SO3H、PO3H2、酰氧甲基(如新戊酰氧甲基)、2-烷基-、2-芳基-或2-芳烷氧羰基-2-亚烷基乙基或酰氧基，例如乙氧基、苄氧基、乙酰基或乙酰氧基。特别优选的为其中R4是OH的式(I)或(II)的化合物的羟基的前药。
如上所述，含有式(I)或(II)的化合物、它们的溶剂合物、盐或制剂的治疗上有用的制剂也包括在本发明的范围内。一般而言，式(I)或(II)的化合物将通过使用本领域公知和可接受的模式单独或与任何其它治疗剂组合给予。这种治疗上有用的制剂可以通过下列途径之一给予口服，例如以片剂、糖锭剂、包衣片剂、丸剂、半固体剂、软或硬胶囊剂(例如软和硬明胶胶囊)、水或油溶液剂、乳剂、混悬剂或糖浆剂的形式给予；胃肠外，包括静脉内、肌内和皮下注射，例如以可注射的溶液剂或混悬剂给予；直肠给药如栓剂；通过吸入或吹入给予，例如以散剂制剂；以微晶或以喷雾剂(例如液体气雾剂)给予；经皮，例如通过经皮递送系统(TDS)，如含有活性成分的硬膏剂；或者鼻内。对于这种片剂、丸剂、半固体剂、包衣片剂、糖锭剂和硬胶囊(如明胶胶囊)的生产，可以将治疗上有用的产品与药学惰性的无机或有机赋形剂如乳糖、蔗糖、葡萄糖、明胶、麦芽、硅胶、淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐、干燥的脱脂乳等混合。对于软胶囊的生产，可以使用赋形剂如植物油、石油、动物油或合成油、蜡、脂肪、多元醇。对于液体溶液剂、乳剂或混悬剂或糖浆剂的生产，可以使用例如水、醇、盐水溶液、葡萄糖水溶液、多元醇、甘油、脂质、磷脂、环糊精、植物油、石油、动物油或合成油作为赋形剂。特别优选的为脂质，更优选的为磷脂(优选天然来源的；特别优选的为粒径在300-350nm之间的)，优选的为在磷酸盐缓冲盐水(pH＝7-8，优选7.4)中。对于栓剂可以使用的赋形剂，例如植物油、石油、动物油或合成油、蜡、脂肪和多元醇。对于气雾剂制剂可以使用的适于该目的的压缩气体，例如氧、氮和二氧化碳。可药用制剂还可以包含用于保存、稳定的添加剂，例如UV稳定剂、乳化剂、甜味剂、芳香剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣添加剂和抗氧化剂。
每个患者的日剂量约1mg至约4000mg，尤其是约50mg至3g的日剂量通常被本领域一般技术人员所接受，本领域技术人员了解，剂量将取决于哺乳动物的年龄、状况以及被治疗或预防的疾病类型。日剂量可以单次给予，或者可以分几次给予。平均单次剂量可以为约50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg和2000mg。
式(I)和(II)的化合物可以根据以下反应路线来合成 反应条件
步骤1CH2Cl2，KOH(50％)，3h，室温；97％。步骤2H2，Pt/C，20h，室温；然后Z-Cl(Cbz-Cl)，丙酮/水，NaHCO3，12h，室温，98％。步骤3n-BuLi，-60℃，24h，80％。步骤4MsCl，三乙胺，CH2Cl2；100％。步骤5NaN3，在DMF中，90℃，cat.Bu4NI，5h，90％。步骤6H2，Pd(OH)2，THF，MeOH，24h，然后AcOH，Ac2O，室温，2h，70％。步骤7DMF，NaH，70℃，12h，75％。步骤8H2，Pd(OH)2，MeOH，THF，24h，室温，100％。步骤9N-甲基吡咯烷酮，1-环丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶(naphthydrin)-3-羧酸(可商购)，TMS-Cl，Hünig碱或K2CO3，80℃，5h，80％。
实施例实施例17-(4-{4-[(5s)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶(naphthyridine)-3-羧酸 步骤1(4-苄氧基-3-氟-苯基)-氨基甲酸苄酯在室温、常压和氢气下搅拌于350ml乙酸乙酯中的34.9g 1-苄氧基-2-氟-4-硝基-苯(WO 03064413)(MW247.28，141mmol)和340mg5％活性炭载铂溶液。HPLC监测反应，20小时后反应结束。用玻璃纤维滤纸过滤催化剂，并减压下将滤液蒸发至干。将油状残余物溶于500ml丙酮中，并用250ml饱和碳酸氢钠溶液和17.5g碳酸氢钠(MW84.01，208mmol)处理。将混合物冷却至5℃，滴入26.08g氯甲酸苄酯(MW170.59，152mmol)进行处理。室温下搅拌2小时，并用TLC(己烷/乙酸乙酯3∶1)监测反应。蒸发丙酮，用500ml水稀释残余物，并滤出固体。用500ml水洗涤晶体，并干燥。收率48.05g，95.8％。MS352.5(M+H)+，350.8，(M-H)-。方法ESI+，ESI-。
步骤2(5R)-3-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮将于30ml无水四氢呋喃中的17.5g(4-苄氧基-3-氟-苯基)-氨基甲酸苄酯(MW351.38，50mmol)的搅拌溶液用干冰/丙酮浴冷却至-78℃。滴入于正己烷(52.5mmol)中的22.8ml 2.3M正丁基锂溶液，并将反应混合物在-78℃下搅拌15分钟。加入7.92g R(-)-缩水甘油基丁酸酯(MW144.17，60mmol)，使反应物升温至室温。HPLC监测反应，用饱和氯化铵溶液终止反应，并用100ml乙酸乙酯稀释。用200ml水和200ml盐水洗涤有机层。用硫酸镁干燥有机层，过滤，减压下蒸发滤液。将残余物在200ml 1/1-乙酸乙酯/己烷混合物中结晶。收集固体，在150ml 9/1乙酸乙酯/二氯甲烷混合物中重结晶。收集无色晶体并干燥。收率10.4g，65.5％。MS318.1(M+H)+。方法ESI+。
步骤3(5S)-5-叠氮甲基-3-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-噁唑烷-2-酮在10℃和搅拌下用4.32g甲磺酰氯(MW114.55，37.82mmol)处理于300ml二氯甲烷中的10g(5R)-3-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮(MW317.32，31.51mmol)和4.78g三乙胺(MW101.19，47.26mmol)溶液。将反应物在室温下搅拌1小时，用TLC(乙酸乙酯∶己烷1∶1)监测反应。用100ml水终止反应混合物的反应，并用100ml盐水洗涤有机层。用硫酸镁干燥有机层，过滤，减压下蒸发滤液。将残余物溶于100ml二甲基甲酰胺中，加入5.12g叠氮化钠(MW65.01，78.7mmol)和催化量的四丁基碘化铵。在90℃下将悬浮液搅拌过夜。HPLC监测反应。减压下蒸发二甲基甲酰胺，将残余物溶于200ml二氯甲烷中，依次用100ml水和100ml盐水洗涤有机层。用硫酸镁干燥二氯甲烷溶液，过滤，减压下蒸发滤液。将残余物在150ml 1/1乙酸乙酯∶己烷混合物中结晶。收集晶体得到灰白色固体。收率10.4g，97％。MS343.1(M+H)+-。方法ESI+。
步骤4N-[(5S)-{3-(3-氟-4-羟基-苯基)}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺在室温和氢气下将于400ml 1∶1甲醇∶乙酸乙酯混合物中的10.4g(5S)-5-叠氮甲基-3-(4-苄氧基-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮(MW342.33，30.38mmol)和1.5g 10％活性炭载钯悬浮液搅拌两日。用玻璃纤维滤纸滤除催化剂，减压下蒸发滤液。将残余物溶于100ml乙酸中，用3.72g乙酸酐(MW102.09，36.45mmol)处理。减压下蒸发溶剂，将残余物在1∶1乙酸乙酯∶己烷混合物中结晶，得到灰白色固体。收率6.76g，83％。MS269.4(M+H)+，267.3，(M-H)-。方法ESI+，ESI-。
步骤54-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-哌啶-1-羧酸苄酯在100℃下将于150ml二甲基甲酰胺中的22.72g 1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(WO 9803507)(MW247.29，92mmol)、21.45g N-[(5S)-{3-(3-氟-4-羟基-苯基)}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(MW268.246，80mmol)和16.58g碳酸钾(MW138.20，120mmol)悬浮液搅拌7小时。用TLC(二氯甲烷/甲醇9∶1)监测反应。减压下蒸发二甲基甲酰胺，将残余物溶于600ml 9∶1二氯甲烷/甲醇混合物中。用400ml水和400ml盐水洗涤有机层。用硫酸镁干燥有机层，过滤，用250ml乙酸乙酯稀释滤液。减压下浓缩混合物至终体积为400ml。将浆状物在室温下搅拌过夜。滤出晶体，依次用150ml乙酸乙酯和100ml戊烷洗涤。收率31.65g，76.7％。MS516.8(M+H)+，方法ESI+。
步骤6N-[{(5S)-3[3-氟-4-(4-羟基-哌啶-4-基-甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}]-乙酰胺在氢气下将于310ml甲醇和150ml乙酸乙酯中的31g4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟苯氧基甲基}-4-羟基-哌啶-1-羧酸苄酯(MW515.54，60.13mmol)和2.5g 10％活性炭载钯悬浮液搅拌4小时。用TLC(乙酸乙酯)监测反应。用300ml甲醇稀释反应浆状物，升温至40℃，用玻璃纤维滤纸滤除催化剂。将滤液浓缩至150ml，用300ml乙酸乙酯稀释，再浓缩至200ml。加入200ml乙醚，在搅拌下将悬浮液冷却至0℃。收集固体，干燥。收率21.6g，94.3％。MS382.6(M+H)+，方法ESI+。
步骤77-(4-{[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸在搅拌下将于1ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的71mg 7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-[1，8]萘啶-3-羧酸(MW282.66，0.25mmol)、95mg N-[{(5S)-3[3-氟-4-(4-羟基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}]-乙酰胺(MW381.40，0.25mmol)、102mg三乙胺(MW101.19，1.0mmol)和81mg三甲基氯硅烷(MW108.64，0.75mmol)悬浮液在80℃下加热5小时。用TLC(二氯甲烷∶甲醇9∶1)监测反应。蒸发N-甲基-吡咯烷-2-酮，将残余物溶于20ml 9∶1二氯甲烷∶甲醇混合物中，依次用10ml 0.1N盐酸水溶液和20ml盐水洗涤溶液。用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发滤液。将残余物溶于10ml 9∶1二氯甲烷∶甲醇混合物中，用20ml乙酸乙酯稀释。收集沉淀的固体，得到灰白色固体。减压下浓缩母液得到第二批产物。收率100mg，64％。MS628.8(M+H)+，626.8(M-H)-。方法ESI+，ESI-。
实施例27-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-磷酰氧基-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸 步骤17-[4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(双苄氧基-磷酰氧基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸用138mg二苄基N，N-二异丙基氨基亚磷酸酯(phosphoramidite)(MW345.42，0.4mmol)处理于1ml二氯甲烷中的125mg7-(4-{[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸(MW627.60，0.2mmol)和42mg四唑(MW70.05，0.6mmol)悬浮液。原悬浮液慢慢变得澄清。将溶液在室温下搅拌2小时，并用TLC(二氯甲烷/甲醇9∶1)监测。将反应混合物冷却至0℃，用0.6ml于二氯甲烷中的0.5M间氯过苯甲酸溶液处理。将混合物在室温下搅拌2小时，用20ml二氯甲烷稀释。依次用20ml饱和碳酸氢钠水溶液和20ml盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥。过滤浆状物，减压下蒸发滤液。残余物经硅胶色谱纯化，用9/1二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱剂，得到灰白色固体。收率158mg，89％。MS889.3(M+H)+，887.0(M-H)-。方法ESI+，ESI-。
步骤27-(4-{4-[(5S)-(5-乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-磷酰氧基-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸在室温和氢气下将于20ml 6/3/1二氯甲烷/甲醇/水混合物中的158mg 7-[4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(双苄氧基-磷酰氧基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸(MW887.84，0.177mmol)和20mg 20％活性炭载氢氧化钯悬浮液搅拌3小时。用玻璃纤维滤纸滤除催化剂。减压下蒸发溶剂，将残余物溶于10ml甲醇中。用20ml水稀释溶液，同时有白色固体沉淀出。收集固体，干燥。收率85mg，68％。MS709.0(M+H)+，706.5(M-H)-。方法ESI+，ESI-。
实施例37-[4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(2，6-二氨基-己酰氧基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸 步骤14-{4-[(5S)-(5-乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯与实施例1步骤5相似，使3.83g 1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(WO 0204462)(MW213.28，18mmol)、4.02gN-[(5S)-{3-(3-氟-4-羟基-苯基)}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(MW268.246，15mmol)和3.1g碳酸钾(MW138.20，22.5mmol)于30ml二甲基甲酰胺中反应。收率4.89g，67％。MS482.6(M+H)+，方法ESI+。
步骤24-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(2，6-双苄氧羰基氨基-己酰氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在室温和搅拌下用115mg N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺盐酸盐(MW191.70，0.6mmol)处理于2ml二氯甲烷中的96mg4-{4-[5-(5S)-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(MW481.52，0.2mmol)、195mg Z-Lys(Z)-OH(MW414.46，0.4mmol)和49mg 4-二甲氨基吡啶(MW122.17，0.4mmol)悬浮液。将反应混合物搅拌过夜。用20ml乙酸乙酯稀释混合物，依次用10ml 1N盐酸水溶液、20ml水和20ml盐水洗涤有机层。用硫酸镁干燥有机层，过滤，蒸发滤液至干。残余物经硅胶色谱纯化，用9/1二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱剂，得到无色粘稠油状物。收率150mg，88％。MS878.8(M+H)+，方法ESI+。
步骤32，6-双苄氧羰基氨基-己酸4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-哌啶-4-基酯盐酸盐将200mg 4-{4-[5-(5S)-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(2，6-双苄氧羰基氨基-己酰氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(MW977.97，0.22mmol)溶于4ml于甲醇中的1.25M无水盐酸中。将反应物在40℃下搅拌2小时，减压下蒸馏除去溶剂，得到灰白色固体。收率178mg，定量。MS778.8(M+H)+，方法ESI+。
步骤47-[4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(2，6-双苄氧羰基氨基-己酰氧基)-哌啶-1-基]1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸与实施例1步骤7相似，使用于1ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的62mg 7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-[1，8]萘啶-3-羧酸(MW282.66，0.25mmol)、178mg 2，6-双苄氧羰基氨基-己酸4-{4-[5-(5S)-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-哌啶-4-基酯盐酸盐(MW814.31，0.22mmol)、90mg三乙胺(MW101.19，0.88mmol)和48mg三甲基氯硅烷(MW108.64，0.44mmol)。收率94mg，42％。MS1025.3(M+H)+，方法ESI+。
步骤57-[4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(2，6-二氨基-己酰氧基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸在室温和氢气下将于20ml 6/3/1二氯甲烷/甲醇/水混合物中的94mg 7-[4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(2，6-双苄氧羰基氨基-己酰氧基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸(MW1024.05，0.091mmol)和20mg20％活性炭载氢氧化钯悬浮液搅拌4小时。用玻璃纤维滤纸滤去催化剂。减压下蒸发溶剂，将残余物溶于10ml甲醇中。将溶液用20ml水稀释，同时有白色固体沉淀出。收集固体，干燥。收率29mg，43％。MS757.0(M+H)+，755.2，方法ESI+，ESI-。
实施例4琥珀酸单[4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-(6-羧基-8-环丙基-3-氟-5-氧代-5，8-二氢[1，8]萘啶-2-基)-哌啶-4-基]酯
步骤1琥珀酸4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基酯苄酯与实施例3步骤2相似，在室温和搅拌下用1.3g N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺盐酸盐(MW191.70，6.8mmol)处理于10ml二氯甲烷中的825mg 4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基-甲基}-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(MW481.52，1.71mmol)、1.07g琥珀酸单苄酯(MW208.21，5.14mmol)和0.63g 4-二甲氨基吡啶(MW122.17，5.1mmol)。收率820mg，70％。MS673.3(M+H)+，方法ESI+。
步骤2琥珀酸4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-哌啶-4-基酯苄酯将820mg琥珀酸4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基酯苄酯(MW671.72，1.23mmol)溶于4ml三氟乙酸中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，将残余物溶于30ml 9/1二氯甲烷/甲醇混合物中，依次用30ml饱和碳酸氢钠水溶液和30ml盐水洗涤有机层。用硫酸镁干燥有机层，过滤，减压下蒸发滤液。残余物经硅胶色谱纯化，用含2％三乙胺的95/5二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱剂。收率420mg，60％。MS572.7(M+H)+，方法ESI+。
步骤3琥珀酸4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-(6-羧基-8-环丙基-3-氟-5-氧代-5，8-二氢-[1，8]萘啶-2-基)-哌啶-4-基酯苄酯与实施例1步骤7相似，使用于2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的113mg 7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-[1，8]萘啶-3-羧酸(MW282.66，0.4mmol)、230mg琥珀酸4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-哌啶-4-基酯苄酯(MW571.60，0.4mmol)、161mg三乙胺(MW101.19，1.6mmol)和87mg三甲基氯硅烷(MW108.64，0.8mmol)。收率25mg，7.6％。MS819(M+H)+，817.8，方法ESI+，ESI-。
步骤4琥珀酸单[4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-(6-羧基-8-环丙基-3-氟-5-氧代-5，8-二氢-[1，8]萘啶-2-基)-哌啶-4-基]酯与实施例3步骤5相似，使用于20ml 1/1四氢呋喃/甲醇混合物中的22mg琥珀酸4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-(6-羧基-8-环丙基-3-氟-5-氧代-5，8-二氢-[1，8]萘啶-2-基)-哌啶-4-基酯苄酯(MW817.80，0.026mmol)和2mg 20％活性炭载氢氧化钯。收率16mg，81％。MS729(M+H)+，727(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
实施例57-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸 用67.81g 7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸硼二乙酸酯复合物(boron diacetate complex)(MW410.57，0.165mol)处理于300ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的60g N-[{(5S)-3[3-氟-4-(4-羟基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}]-乙酰胺(C18H24FN3O5，MW381.40，0.157mol)和26.87ml乙基二异丙胺(MW129.25，0.157mol)溶液，并将混合物在80℃下搅拌5小时。减压下蒸发N-甲基-吡咯烷-2-酮，将残余物溶于300ml甲醇中。在10℃下向该溶液中鼓入无水氯化氢，持续30分钟。将该溶液在室温下搅拌，同时有黄色固体沉淀出。HPLC监测硼复合物向游离酸的转化。用300ml乙酸乙酯稀释混合物。过滤固体，并用100ml 8/2乙酸乙酯/甲醇和100ml乙酸乙酯洗涤。将黄色固体干燥，得到86.4g黄色固体。在40℃下，将该固体溶于200ml二甲基亚砜中，在搅拌下将该黄色溶液加入1000ml水中。收集黄色固体，用水洗涤，干燥。收率73g，74.5％。MS627.8(M+H)+，625.8(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
实施例67-[4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(双苄氧基-磷酰氧基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸 在室温和搅拌下用于20ml二氯甲烷中的31.8g二苄基二异丙基氨基亚磷酸酯(MW345.42，92.15mmol)溶液处理于700ml二氯甲烷中的35g 7-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(MW626.61，55.85mmol)和6.45g四唑(MW.70.05，92.15mmol)悬浮液。用TLC(二氯甲烷/甲醇9∶1)监测反应。将反应物搅拌1小时，并在0℃下用200ml 1N盐酸水溶液和100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤混合物。再用200ml二氯甲烷洗涤水层。合并有机层，浓缩至500ml，在室温下用13.2ml 70％过氧化氢叔丁基(MW90.12，95mmol)水溶液处理。将反应物搅拌30分钟，用500ml二氯甲烷稀释，用200ml 1N盐酸水溶液和300ml盐水洗涤有机层。用硫酸镁干燥有机层，过滤，减压下蒸发滤液。将残余物溶于400ml二氯甲烷中，并用400ml正己烷稀释。将混合物浓缩(300mbar，浴温40℃)至体积为400ml。将粘稠油状物轻轻倒出并溶于400ml回流甲醇中。将该溶液减压下浓缩至300ml，在室温下搅拌过夜。将浆状物冷却至0℃，收集固体。收率27.60g，55.6％。MS888.3(M+H)+，885.8(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
实施例77-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-磷酰氧基-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸 将27g 7-[4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-(双苄氧基-磷酰氧基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(MW886.85，30.44mmol)悬浮于600ml乙腈中，用53ml于乙酸中的33％无水氢溴酸溶液处理。将该黄色悬浮液用150ml乙酸稀释并加热至45℃。用HPLC/MS监测反应，3小时后反应结束。将粘稠悬浮液在搅拌下加入1.5L水中。收集灰白色晶体，用300ml水、150ml乙醇和150ml乙醚洗涤。将固体悬浮于1.3L水中，用35ml(35mmol)1M氢氧化钠水溶液处理。固体溶解，将棕黄色溶液用15g活性炭处理并过滤。用三批200ml 95/5二氯甲烷/甲醇混合物萃取滤液。用40ml 1M HCl溶液处理水层，通过搅拌使产物结晶。收集固体，干燥。收率17.3g，80.4％。MS609.7(M+H)+，607.8(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
实施例87-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸 与实施例5相似，使用于1ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的114mgN-[{(5S)-3[3-氟-4-(4-羟基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基-甲基}]-乙酰胺(MW381.40，0.3mmol)、127mg 1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸二乙酰基硼酸酯(Sakurai，Nobuhiro；Sano，Mitsuharu；Hirayama，Fumihiro；Kuroda，Tsuyoshi；Uemori，Satoru；Bioorg.Med.Chem.Lett.；8；16；1998；2185-2190)(MW423.137，0.3mmol)和38mg乙基二异丙胺(MW129.25，0.3mmol)。收率137mg，69.5％。MS658.2(M+H)+，655.8(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
实施例97-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-哌啶-1-基)-1-环丙基-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3羧酸
与实施例5相似，使用于2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的114mgN-[{(5S)-3[3-氟-4-(4-羟基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基-甲基}]-乙酰胺(MW381.40，0.3mmol)、121mg 1-环丙基-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-carboxylatoboron二乙酸酯(WO 03032962)(MW405.15，0.3mmol)和77mg乙基二异丙胺(MW129.25，0.6mmol)。收率117mg，61.2％。MS639.8(M+H)+，637.5(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
实施例109-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-哌啶-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-羧酸 在80℃下将于1ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的140mg 9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸(MW281.22，0.5mmol)、191mg N-[{(5S)-3[3-氟-4-(4-羟基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基-甲基}]-乙酰胺(MW381.40，0.5mmol)和129mg乙基二异丙胺(MW129.25，1mmol)溶液搅拌24小时。减压下蒸发溶剂。将残余物溶于甲醇中，用于甲醇中的10ml 1.2M无水盐酸溶液处理。蒸发甲醇，将残余物溶于乙酸乙酯中。收集固体，在二氯甲烷/乙醇混合物中结晶两次。收率88mg，27％。MS643.7(M+H)+，641.5(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
实施例117-(3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-3-羟基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸 步骤11-氧杂-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄酯用2.16g碳酸氢钠(MW84.01，26.28mmol)和2.47g 80％的间氯过苯甲酸(MW172.57，11.48mmol)处理于5ml二氯甲烷中的3-亚甲基-吡咯烷-1-羧酸苄酯(WO 9624593)溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时。用20ml饱和亚硫酸钠水溶液和45ml二氯甲烷稀释反应混合物。依次用30ml饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层。用硫酸镁干燥有机层。残余物经硅胶色谱(1/1乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到灰白色固体。收率440mg，57％。MS234.1(M+H)+，方法ESI+。
步骤23-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧甲基}-3-羟基-吡咯烷-1-羧酸苄酯用83mg氢化钠处理于2ml二甲基甲酰胺中的420mgN-[(5S)-{3-(3-氟-4-羟基-苯基)}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(MW268.246，1.56mmol)溶液。在室温下将悬浮液搅拌1小时。加入于1ml DMF中的440mg 1-氧杂-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄酯(MW233.26，1.88mmol)溶液，将混合物在70℃下搅拌3小时。减压下蒸发二甲基甲酰胺，残余物经硅胶色谱(含1％氨的95/5二氯甲烷/甲醇混合物)纯化，得到灰白色粉末。收率630mg，80％。MS502.5(M+H)+，方法ESI+。
步骤3N-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-羟基-吡咯烷-3-基-甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺在氢气下将于20ml 1/1乙酸乙酯/甲醇混合物中的660mg3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-3-羟基-吡咯烷-1-羧酸苄酯(MW501.51，1.31mmol)和20mg 10％活性炭载钯悬浮液搅拌12小时。用玻璃纤维滤纸过滤催化剂，减压下蒸发滤液，得到无色油状物。收率400mg，83.2％。MS368.4(M+H)+，方法ESI+。
步骤47-(3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧甲基}-3-羟基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸与实施例1步骤7相似，使用于2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的39mg 7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-[1，8]萘啶-3-羧酸(MW282.66，0.24mmol)、99mg N-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-羟基-吡咯烷-3-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(MW367.38，0.24mmol)、101mg三乙胺(MW101.19，1.0mmol)和80mg三甲基氯硅烷(MW108.64，0.75mmol)。收率70mg，46％。MS614.7(M+H)+，612.7(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
实施例127-(3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-3-羟基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸 与实施例5相似，使用于2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的106mgN-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-羟基吡咯烷-3-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基-甲基}-乙酰胺(MW367.38，0.29mmol)、119mg(7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸硼二乙酸酯复合物(MW410.57，0.29mmol)和75mg乙基二异丙胺(MW129.25，0.58mmol)。收率19mg，11％。MS613.5(M+H)+，611.5(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
实施例137-(3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-3-羟基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸 与实施例5相似，使用于2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的143mgN-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-羟基-吡咯烷-3-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(MW367.38，0.39mmol)、165mg 1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉-羧酸二乙酰基硼酸酯(MW423.137，0.39mmol)和100mg乙基二异丙胺(MW129.25，0.78mmol)。收率143mg，57％。MS643.7(M+H)+，641.7(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
实施例147-(3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-3-羟基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3羧酸 与实施例5相似，使用于1ml N-甲基吡咯烷-2-酮中的48mgN-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-羟基-吡咯烷-3-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(MW367.38，0.13mmol)、53mg 1-环丙基-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-carboxylatoboron二乙酸酯(MW405.15，0.13mmol)和33mg乙基二异丙胺(MW129.25，0.26mmol)。收率41mg，50％。MS625.8(M+H)+，623.8(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
实施例159-(3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-3-羟基-吡咯烷-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧代-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-5-羧酸
与实施例10相似，使用于2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的110mg9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸(MW281.22，0.39mmol)、143mg N-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-羟基-吡咯烷-3-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(MW367.38，0.39mmol)和100mg乙基二异丙胺(MW129.25，0.78mmol)。收率103mg，42％。MS629.8(M+H)+。方法ESI+。
实施例167-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-氮杂环庚烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸 步骤14-亚甲基-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯在-78℃下使用于正己烷(2.8mmol)中的1.22ml 2.3M正丁基锂溶液处理于20ml四氢呋喃中的1g甲基三苯基溴化瞵(MW357.22，2.79mmol)溶液。在-78℃下将反应混合物搅拌10分钟，然后在0℃下搅拌1小时。将黄色悬浮液冷却至-78℃，并使用于10ml四氢呋喃中的595mg 4-氧代-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(WO 2000044376)(MW213.279，2.78mmol)溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。用30ml饱和氯化铵水溶液使终止反应混合物的反应，用30ml乙酸乙酯稀释。依次用30ml水和30ml盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并过滤。减压下蒸发滤液，残余物经硅胶色谱(环己烷∶乙酸乙酯1∶1)纯化。收率487mg，83％。NMR(CDCl3)1.35ppm(s，9H，叔丁基)；1.6ppm(m，2H，-CH2-)，2.14ppm(m，2H)，2.33ppm(m，2H)；3.29ppm(m，4H，N-CH2)；4.67ppm(m，2H，乙烯基-CH2)。
步骤21-氧杂-6-氮杂-螺[2.6]壬烷-6-羧酸叔丁酯与实施例11步骤1相似，使用于5ml二氯甲烷中的4-亚甲基-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(MW211.307，1.73mmol)、1.16g碳酸氢钠(MW84.0113.8mmol)和1.36g 80％间氯过氧苯甲酸(MW 172.57，6.05mmol)。收率250mg，63％。MS228.8(M+H)+，127.8(M-(CH3)3COCO)，方法ESI+。
步骤34-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯与实施例1步骤5相似，使用于150ml二甲基甲酰胺中的247mg1-氧杂-6-氮杂-螺[2.6]壬烷-6-羧酸叔丁酯(MW227.31，1.08mmol)、296mg N-[(5S)-{3-(3-氟-4-羟基-苯基)}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(MW268.246，80mmol)和228mg碳酸钾(MW138.20，1.65mmol)。收率334mg，62％。MS496.8(M+H)+，440.8(M-C(CH3)3+H)+，方法ESI+。
步骤4N-{(5S)-3-[3-氟-4-(4-羟基-氮杂环庚烷-4-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺在35℃下将在于甲醇中的3ml 1.25M无水盐酸溶液中的334mg4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(MW495.55，0.674mmol)溶液搅拌4小时。减压下蒸发溶剂。将残余物溶于4ml水中，将水层用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH 7。蒸发水，将残余物溶于30ml 9/1二氯甲烷/甲醇混合物中。过滤不溶性盐，将滤液蒸发至干，得到灰白色固体。收率266mg，定量。MS395.8(M+H)+，440.6(M+HCOO-)，方法ESI+，ESI-。
步骤57-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基--氮杂环庚烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸与实施例5相似，使用于2ml N-甲基-吡咯烷-2-酮中的150mgN-{(5S)-3-[3-氟-4-(4-羟基-氮杂环庚烷-4-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(MW395.43)和98mg乙基二异丙胺(MW129.25，0.758mmol)、163mg(7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸-硼二乙酸酯复合物(MW410.57，0.397mmol)。收率70mg，28.8％。MS641.7(M+H)+，方法ESI+。
实施例177-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-羟基-氮杂环庚烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸 与实施例1步骤7相似，使用于1ml N-甲基吡咯烷-2-酮中的98mg 7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-[1，8]萘啶-3-羧酸(MW282.66，0.348mmol)、138mg N-{(5S)-3-[3-氟-4-(4-羟基-氮杂环庚烷-4-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(MW395.43，0.348mmol)、140mg三乙胺(MW101.19，1.39mmol)和113mg三甲基氯硅烷(MW108.64，1.04mmol)。收率150mg，77％。MS642.7(M+H)+，640.7(M+H)-，方法ESI+，ESI-。
实施例187-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-4-磷酰氧基-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸的钠盐在室温下将183g实施例7的化合物溶解于400mL无水DMSO中。然后用60g漂白土(Fullers earth)处理溶液并过滤。用50mL无水DMSO洗涤剩余的固体。将合并的滤液在氮气下与另外50mL无水DMSO和2000mL无水丙酮混合。在室温下向该溶液中滴加47.1g 2-乙基己酸钠溶液(97％，于乙酸乙酯中，即250mL)。然后将所得悬浮液搅拌1小时，接着在室温下加入2750mL乙酸乙酯。将所得悬浮液再搅拌1小时，过滤并收集所得晶体，用乙酸乙酯(10×500mL)洗涤固体以除去DMSO，然后真空干燥。如果仍存在一定量DMSO和/或乙酸乙酯，则然后将该固体用丙酮/水(99∶1)成浆24小时。然后过滤该混合物，用丙酮/水(99∶1)(2×500ml)洗涤，然后在滤纸上吸干12小时。然后真空干燥固体。收率90％。
实施例19经Sonogashira反应形成结构单元-4-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基乙炔基}-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯 步骤1(4-溴-3-氟-苯基)-氨基甲酸苄酯向4-溴-3-氟苯胺(50.0g，0.263mol，1eq)于丙酮(660ml)中的搅拌溶液中加入碳酸氢钠(27.63g，0.329mol，1.25eq)和饱和碳酸氢钠溶液(333ml)。将所得混合物冷却至15℃，逐步加入氯甲酸苄酯(39ml，0.276mol，1.05eq)，注意反应温度不超过22℃。在室温下将混合物搅拌90分钟，并真空除去丙酮。然后用乙酸乙酯(3×150ml)萃取水层。然后用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层，并用MgSO4干燥。过滤后，除去溶剂，并加入正己烷。在室温下将混合物搅拌30分钟，过滤晶体，并用己烷洗涤，得到第一批固体。蒸发滤液，在0℃下将固体与庚烷混合，并搅拌30分钟。再次过滤产物，获得第二批固体。然后合并两批固体，得到产物(85.3g，定量)，其为固体。
步骤2(5R)3-(4-溴-3-氟-苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮在-30℃和氮气下向于无水THF(170mL)中的无水叔丁醇(25.0g，0.53mol，2.07eq)中加入丁基锂(2.3M，于正己烷中，118.3ml，0.272mol，1.06eq)。将混合物在-30℃下搅拌30分钟，然后使之缓慢升温至0℃。在0℃下保持30分钟后，分批加入(4-溴-3-氟-苯基)-氨基甲酸苄酯(83g，0.256mol，1eq)，保持较冷温度，将混合物在0℃下再搅拌30分钟。向该冰冷的混合物中加入R(-)-丁酸缩水甘油酯(39.7ml，0.288mol，1.12eq)，使混合物逐渐达到室温。将混合物用饱和氯化钠溶液萃取，用MgSO4干燥有机相，过滤并蒸发。将粗产物用乙酸乙酯重结晶后得到产物(64.1g，86.4％)。
步骤3甲磺酸3-(4-溴-3-氟-苯基)-2-氧代-噁唑烷-(5R)-基甲酯在0℃下，向于无水DCM(420ml)中的(5R)3-(4-溴-3-氟-苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮(54.0g，0.186mol，1eq)和三乙胺(51.8ml，0.372mol，2eq)冰冷溶液中加入甲磺酰氯(27.4ml，0.354mol，1.9eq)。使所得溶液达到室温，然后搅拌3小时。然后用10％碳酸氢钠溶液洗涤混合物，得到沉淀。过滤固体，用DCM洗涤，用MgSO4干燥滤液和洗液。过滤后，除去溶剂，将所得固体用乙醚成浆。然后过滤固体，用冰冷的乙醚洗涤，并干燥，获得产物(68.5g，定量)。
步骤4(5R)-叠氮甲基-3-(4-溴-3-氟-苯基)噁唑烷-2-酮在80℃和氮气下，将于无水DMF(500mL)中的甲磺酸3-(4-溴-3-氟-苯基)-2-氧代-噁唑烷-(5R)-基甲酯(68.5g，0.186mol，1eq)、叔丁基碘化铵(0.686g，0.00186mol，0.01eq)和叠氮化钠(24.57g，0.378mol，2.03eq)悬浮液搅拌过夜。冷却反应物，蒸发DMF，将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水和饱和氯化钠洗涤，并用MgSO4干燥。过滤后，蒸发滤液，得到产物(58.6g，定量)，其为白色固体。
步骤5(5R)-氨基甲基-3-(4-溴-3-氟-苯基)噁唑烷-2-酮在80℃下搅拌于THF(180ml)中的(5R)-叠氮甲基-3-(4-溴-3-氟-苯基)噁唑烷-2-酮(10.5g，33.3mmol，1eq)、三苯基膦(12.6g，48mmol，1.44eq)和水(7.8ml，433mmol，13eq)的混合物。一旦反应结束，将其冷却，然后真空除去溶剂。残余物经色谱(首先用乙酸乙酯除去三苯基膦衍生物，然后用二氯甲烷/甲醇9/1)纯化，得到产物(9.63g，定量)，其为白色固体。
步骤6(5S)-N-[(4-溴-3-氟-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺向(5R)-氨基甲基-3-(4-溴-3-氟-苯基)噁唑烷-2-酮(9.63g，33.3mmol，1eq)中加入乙酸(9ml，156mmol，4.68eq)和乙酸酐(9ml，95.3mmol，2.86eq)。在室温下将悬浮液搅拌1小时，然后在高真空下除去溶剂，得到产物(11.03g，定量)，其为米黄色固体。
步骤74-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯向于水/二噁烷(50ml，1/1)中的4-哌啶酮盐酸盐水合物(3.9g，25.4mmol，1eq)中加入于二噁烷(25ml)中的BOC2O(6.02g，27.6mmol，1.1eq)溶液。在加入期间反应防热，加入完成后，将反应物在室温下搅拌4小时。蒸发二噁烷，用乙酸乙酯萃取所得残余物，然后用MgSO4干燥。过滤后，蒸发滤液，得到产物(5.06g，定量)，其为白色固体。
步骤84-羟基-4-三甲基硅烷基乙炔基哌啶-1-羧酸叔丁酯在-78℃和氮气下向于THF(124ml)中的TMS-炔(6.03ml，42.4mmol，1.26eq)溶液中加入正丁基锂(于己烷中的2.3M溶液，16.0ml，36.8mmol，1.1eq)。将所得混合物于-78℃下再搅拌30分钟，然后在-78℃下加入于THF(30mL)中的4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.7g，33.6mmol，1eq)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌15分钟，然后使之逐渐升温至室温。30分钟后，加入10％硫酸氢钠终止反应物的反应。分离两相，用乙酸乙酯反萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，并用硫酸镁干燥。浓缩后，发现所得浅黄色残余物(7g，70％)的纯度足以进行下一步反应，而无需进一步纯化。
步骤94-乙炔基-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯将于MeOH(30ml)中的4-羟基-4-三甲基硅烷基乙炔基哌啶-1-羧酸叔丁酯(7g，23.5mmol，1eq)和碳酸钾(1.0g，7.25mmol，0.3eq)的混合物在室温下搅拌6小时。此时间后，减压下除去溶剂，并将残余物悬浮在乙醚中。用饱和氯化铵和水洗涤悬浮液，并用MgSO4干燥。过滤后，蒸发滤液，得到产物(4.5g，86％)，其为白色固体。
步骤104-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基乙炔基}-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯在室温和氩气下搅拌PdCl2(P(C6H5)3)2(297mg，0.422mmol，0.1eq)和148mg碘化铜(I)(160mg，0.78mmol，0.2eq)。然后加入于无水DMF(20ml)中的(5S)-N-[(4-溴-3-氟-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(1.40g，4.22mmol，1eq)、4-乙炔基-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.24g，5.5mmol，1.3eq)和二异丙胺(10ml)。将混合物在室温下搅拌30分钟。由于反应不开始，将混合物在50℃和搅拌下加热一夜。加入水和乙醚，分离两相，用乙醚反萃取水层。然后用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取液，并用MgSO4干燥。过滤后，蒸发滤液，残余物经色谱(首先用乙酸乙酯以除去三苯基膦残余物，然后用二氯甲烷/甲醇)纯化，得到产物(1.55g，77％)，其为灰色固体。
实施例20经Heck反应形成结构单元-4-(3-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-丙烯酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 步骤1哌嗪-1-羧酸叔丁酯在室温下，向于二氯甲烷(800ml)中的20g哌嗪(20g，0.23mol，2eq)搅拌溶液中加入于200mL二氯甲烷(200mL)中的24g二碳酸二叔丁酯(24g，0.11mol，1eq)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤混合物，并蒸发滤液。然后向残余物中加入乙醚，再次过滤混合物，并向滤液中加入正庚烷。再次过滤悬浮液，蒸发滤液，得到产物(19g，43.9％)，其为白色固体。
步骤24-丙烯酰-哌嗪-1-羧酸叔丁酯在0℃下，向于二氯甲烷(50mL)中的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2g，9.8mmol，1eq)和三乙胺(1.4ml，9.8mmol，1eq)搅拌冰冷溶液中滴加丙烯酰氯(0.8ml，9.8mmol，1eq)。然后搅拌混合物，并使之在2小时内升温至室温。向混合物中加入1M盐酸溶液(50mL)，分离两层。用饱和碳酸氢钠溶液(2×50ml)和饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤有机相，并用MgSO4干燥。过滤后，蒸发溶剂。残余物经色谱(乙酸乙酯/正己烷1/1)纯化，得到产物(1.26g，49％)，其为白色固体。
步骤34-(3-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-丙烯酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯将于DMF(15ml)中的(5S)-N-[(4-溴-3-氟-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(1.998g，6.0mmol，1eq)、4-丙烯酰-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.6g，6.6mmol，1.1eq)三苯基膦(105mg，0.4mmol，0.067eq)、乙酸钯(II)(134mg，0.6mmol，0.1eq)、二异丙基乙胺(10ml)、碳酸钾(829mg，6mmol，1eq)在140℃下搅拌4小时。蒸发溶剂，将残余物溶解在二氯甲烷中，用水洗涤，用MgSO4干燥，并再次蒸发。残余物经色谱(首先用乙酸乙酯以除去三苯基膦残余物，然后用二氯甲烷/甲醇)纯化，得到产物(1.3g，46％)，其为灰色固体。
实施例21通过用苯酚使环氧化物开环形成结构单元-4-(3-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-2-羟基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 步骤14-环氧乙烷羰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯在-78℃和氩气下，向无水THF(50mL)中加入无水过氧化氢叔丁基(5.5M，于壬烷中，2.07ml，11.38mmol，1.5eq)。在-78℃下向所获溶液中加入丁基锂(2.3M，于正己烷中，3.36ml，8.4mmol，1.1eq)，并将溶液在该温度下再搅拌5分钟。然后在-78℃下滴加于无水THF(20ml)中的4-丙烯酰-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.96g，7.64mmol，1eq)溶液。然后使所得混合物缓慢升温至室温，并再搅拌16小时。然后向混合物中加入亚硫酸钠(1.5g，12mmol，1.55eq)，然后将其搅拌15分钟。然后用乙醚(50ml)稀释混合物，过滤通过硅藻土，并蒸发滤液。残余物经色谱(乙酸乙酯/正己烷4/1)纯化，得到产物(0.39g，19％)，其为白色固体。
步骤24-(3-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-2-羟基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯向于DMF(2ml)中的N-[(5S)-{3-(3-氟-4-羟基-苯基)}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(实施例1，步骤4)(0.104g，0.39mmol，1eq)和K2CO3(0.081g，0.585mmol，1.5eq)的搅拌溶液中加入4-环氧乙烷羰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.1g，0.39mmol，1eq)。将混合物加热到80℃，然后搅拌4小时。然后使其冷却至室温，然后加入二氯甲烷/甲醇(10ml，9/1)。然后用水(2×10ml)和饱和氯化钠溶液洗涤有机层，然后用MgSO4干燥。过滤之并蒸发溶剂。残余物经色谱(二氯甲烷/甲醇9/1)纯化，得到产物(0.08g，39％)，其为白色固体。
实施例22经苯酚基团的烷基化形成结构单元-4-(2-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 步骤14-(2-溴乙酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯向于二氯甲烷(108ml)中的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.0g，21.47mmol，1eq)和二异丙基乙胺(12.05g，92.5mmol，4.3eq)的搅拌冰冷混合物中滴加溴代乙酰溴(4.86ml，21.47mmol，1eq)。用水(2×50mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤所获混合物，并用MgSO4干燥。过滤后，蒸发溶剂，残余物经色谱(乙酸乙酯/正己烷1/1)纯化，得到产物(2.72g，41％)，其为橙色油状物。
步骤24-(2-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯向于DMF(32ml)中的N-[(5S)-{3-(3-氟-4-羟基-苯基)}-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(实施例1，步骤4)(1.75g，6.5mmol，1eq)和碳酸钾(1.138g，9.75mmol，1，5eq)的搅拌溶液中加入4-(2-溴乙酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.0g，6.5mmol，1eq)。将所得混合物加热至80℃并搅拌30分钟，然后冷却并加入二氯甲烷/甲醇(100ml，9/1)。然后用水(2×10ml)和饱和氯化钠溶液洗涤有机层，然后用MgSO4干燥。然后过滤之，并蒸发溶剂。残余物经色谱(二氯甲烷/甲醇9/1)纯化，得到产物(1.72g，55％)，其为棕色固体。
实施例23经三键还原形成结构单元4-(2-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-乙基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向于甲醇/乙酸乙酯(20ml 1/1)中的4-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基乙炔基}-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例19)(0.95g，2mmol，1eq)搅拌溶液中加入10％Pd/C(100mg)。然后用氢气球氢化混合物。当反应结束时，在硅藻土上过滤除去所述10％Pd/C，然后用甲醇/乙酸乙酯(2×10ml 1/1)洗涤固体。蒸发滤液和洗液，得到白色固体(0.96g，定量)，发现其纯度足以进行下一步反应，而无需进一步纯化。
除去叔丁基保护基的一般方法在室温下向胺(1eq)中加入氯化氢(于甲醇中的1.25M溶液，4.0eq)。将混合物在室温下搅拌或者加热至40℃直至结束，冷却之，然后用饱和碳酸氢钠溶液将pH值调节至pH 10。蒸发所得混合物并用二氯甲烷/甲醇9/1再次溶解之。然后将含有混合物的烧瓶置于超声浴中超声5分钟，然后过滤。然后蒸发滤液，得到产物，其无需进一步纯化而与喹诺酮基团偶联。
实施例247-(4-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基乙炔基}-4-羟基-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸 通过采用以上用于叔丁酯的一般脱保护方法得到所述胺而制备之。然后采用实施例5中描述的方法将所得胺偶联于所需的喹啉。这给出所需的产物，两步的收率为8％。
实施例257-(4-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基乙炔基}-4-羟基-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]-萘啶-3-羧酸 通过采用以上用于叔丁酯的一般脱保护方法得到所述胺而制备之。然后采用实施例1步骤7中描述的方法将所得胺偶联于所需的喹啉。这给出所需的产物，两步的收率为15％。
实施例267-[4-(3-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-丙烯酰基)-哌嗪-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸 通过采用以上用于叔丁酯的一般脱保护方法得到所述胺而制备之。然后采用实施例5中描述的方法将所得胺偶联于所需的喹啉。这给出所需的产物，两步的收率为15％。
实施例277-[4-(3-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-丙烯酰基)-哌嗪-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]-萘啶-3-羧酸 通过采用以上用于叔丁酯的一般脱保护方法得到所述胺而制备之。然后采用实施例1步骤7中描述的方法将所得胺偶联于所需的喹啉。这给出所需的产物，两步的收率为11％。
实施例287-[4-(3-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-2-羟基-丙二酰基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸 通过采用以上用于叔丁酯的一般脱保护方法得到所述胺而制备之。然后采用实施例5中描述的方法将所得胺偶联于所需的喹啉。这给出所需的产物，两步的收率为5％。
实施例297-[4-(3-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-2-羟基-丙酰基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]-萘啶-3-羧酸 通过采用以上用于叔丁酯的一般脱保护方法得到所述胺而制备之。然后采用实施例1步骤7中描述的方法将所得胺偶联于所需的喹啉。这给出所需的产物，两步的收率为4％。
实施例307-[4-(2-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-乙酰基)-哌嗪-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸 通过采用以上用于叔丁酯的一般脱保护方法得到所述胺而制备之。然后采用实施例5中描述的方法将所得胺偶联于所需的喹啉。这给出所需的产物，两步的收率为20％。
实施例317-[4-(2-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-乙酰基)-哌嗪-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸 通过采用以上用于叔丁酯的一般脱保护方法得到所述胺而制备之。然后采用实施例1步骤7中描述的方法将所得胺偶联于所需的喹啉。这给出所需的产物，两步的收率为18％。
实施例327-[4-(2-{4-[5S-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-乙基)-4-羟基-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸 通过采用以上用于叔丁酯的一般脱保护方法得到所述胺而制备之。然后采用实施例5中描述的方法将所得胺偶联于所需的喹啉。这给出所需的产物，两步的收率为10％。
权利要求
1.式(I)的化合物或其药理学可接受的盐、溶剂合物、水合物或制剂 其中A是亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基，所有这些基团均可以被取代；Q是CR4或N；X是CR7或N；Y是CR6或N；n是1、2或3；m是1、2或3；R1是H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、烷基或杂烷基；R2是H、F或Cl；R3是H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或杂芳基烷基，其中所有这些基团均可以被一、二或更多个卤素原子或氨基取代；R4是羟基、式OPO3R92或OSO3R10的基团或带有至少一个OH、NH2、SO3R10、PO3R92或COOH基团的杂烷基或天然存在的氨基酸的酯或其衍生物，其中基团R9彼此独立地为H、烷基、环烷基、芳基或芳烷基，并且其中R10为H、烷基、环烷基、芳基或芳烷基；R5选自以下基团 R6是H、F、Cl或OMe；R7是H、F、Cl、OH、NH2、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的杂烷基，或者如果R3不是H且R7不是H、F、OH、NH2或Cl，则R3和R7可以经亚烷基、亚烯基或亚杂烷基连接，或者可以是亚环烷基或亚杂环烷基的一部分；R8是C1-6杂烷基、杂芳基烷基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是H。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R2是F或H。
4.根据权利要求1至3之任一项的化合物，其中R3是乙基、2-丙基、C3-C6环烷基、苯基或吡啶基，所有这些基团均可以被一、二、三或更多个氟原子或氨基取代。
5.根据权利要求1至4之任一项的化合物，其中R3是环丙基。
6.根据权利要求1至3之任一项的化合物，其中R7和R3一起形成式-O-CH2-N(Me)-或-O-CH2-CH(Me)-的桥，其中手性中心处优选的立体化学为在最终化合物中给出S构型的立体化学。
7.根据权利要求1至5之任一项的化合物，其中R7是H、F、Cl或可以被一、二或三个氟原子取代的甲氧基。
8.根据权利要求1至5之任一项的化合物，其中X是N或CH。
9.根据权利要求1至8之任一项的化合物，其中R4是羟基或式OSO3H、OPO3H2、OCH2OPO3H2、OCOCH2CH2COOH的基团或天然存在的氨基酸的酯或其衍生物。
10.根据权利要求1至9之任一项的化合物，其中R8是式-CH2NHCOCH＝CH芳基、-CH2O杂芳基、-CH2NHSO2Me、-CH2NHCOOMe、-CH2NHCOMe、-CH2NHCS2Me、-CH2NHCSMe、-CH2NHCSNH2、-CH2NHCSOMe或-NHCOMe。
11.根据权利要求1至10之任一项的化合物，其中R5具有如下结构
12.根据权利要求1至11之任一项的化合物，其中Y是CH或N。
13.根据权利要求1至12之任一项的化合物，其中A是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C1-6亚杂烷基、亚环丙基、环氧化物、氮丙啶、硫代环氧化物、内酰胺或内酯，其中所有这些基团均可以被取代。
14.根据权利要求1至12之任一项的化合物，其中A是式-CH2CH2-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-SCH2-、-SCH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH(OH)CH(OH)或-CH(NH2)CH(OH)-的基团。
15.根据权利要求1至14之任一项的式(I)的化合物的一、二或三钠盐或其混合物，特别是式(I)的化合物的一、二或三钠盐，其中R4是OPO3H2或OSO3H或其混合物。
16.药物组合物，其含有权利要求1至15之任一项的化合物和任选的载体和/或辅剂和/或稀释剂。
17.前药，其含有权利要求1至16之任一项的化合物和至少一种药理学可接受的保护基。
18.权利要求1至17之任一项的化合物、药物组合物或前药在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物，其用作抗微生物剂，并有效对抗许多多药耐药性细菌。
文档编号A61K31/422GK1898238SQ200480038072
公开日2007年1月17日 申请日期2004年12月20日 优先权日2003年12月18日
发明者克里斯蒂安·胡布施韦尔伦, J.·L.·斯派克林, 丹尼尔·卡斯帕·贝施林, 克里斯蒂安·施米特, 斯特凡·米勒, 米夏尔多·卡皮 申请人:莫弗凯姆联合化学股份公司