专利名称：紫杉烷类抗肿瘤药物口服组合物及其给予方法
技术领域：
本发明属于药物剂型和制剂技术领域，涉及给病人口服给予胃肠道吸收差的紫杉烷类抗肿瘤药物制剂的方法和组合物以及通过口服给予这类药剂治疗患者的方法。更具体地说，本发明涉及给病人口服给予紫杉醇和多烯紫杉醇的方法和组合物。
背景技术：
由于许多有价值的药理活性化合物通过胃肠道吸收差或全身吸收不稳定，所以它们不能通过口服途径给病人有效给药，因此，所有这些药剂一般都通过静脉途径给药，如紫杉烷类抗肿瘤药物，包括紫杉醇和多烯紫杉醇。
目前紫杉醇(Taxol)和多烯紫杉醇(Taxotere)分别在1992年及1996年经美国药物食品管理局核准通过为抗癌新药，用于治疗卵巢癌、乳腺癌、皮肤癌、肺癌以及头颈部癌，其临床使用剂型均采用静脉注射。紫杉醇和多烯紫杉醇的作用机制相似，主要是与游离的微管次体结合，并且不断促进微管聚合，进而干扰有丝分裂和细胞复制的进行；在一些组织培养中可以发现到多烯紫杉醇比紫杉醇更具强力的有丝分裂抑制剂。
紫杉醇和多烯紫杉醇的水溶性差已经在开发适合抗癌化疗使用的可注射和可滴注制剂中产生了值得注意的问题。为了改善紫杉醇在水溶液中的溶解度，配制为静脉滴注的一些紫杉醇组合物中已经包括Cremophor EL(聚乙氧基蓖麻油和环氧乙烷的缩合产物)。例如，由国家癌症研究会(NCI)主持的临床试验中所用的紫杉醇已经配制在50％Cremophor EL和50％无水乙醇中。CremophorEL已被证实是有毒的并且在给狗静脉给药后会产生血管舒张、呼吸困难、昏睡、低血压和死亡。目前临床上使用的紫杉醇(Taxol)注射液中含有聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)作为增溶剂，因此，必须注意的是该溶媒的血管高致敏性反应。同样，多烯紫杉醇(Taxotere)注射液中含有聚山梨酯-80(Tween-80)作为增溶剂，也须注意其过敏反应。
动物研究已经证实当紫杉醇口服给药时它的吸收非常差(低于1％)。参见Eiseman等，Second NCI workshop on taxol and taxus(1992年9月)；Suffness等，在Taxol science and applications(CRC Press 1995)。Eiseman等指出当紫杉醇口服给药时它的生物利用度为0％，并且Suffness等报导了因为在紫杉醇高达160mg/kg/天口服给药时也没有发现它的抗肿瘤活性的迹象，所以将它口服给药似乎是不可能的。其最主要的制约因素是对P-糖蛋白的高亲和性。胃肠道粘膜中P-糖蛋白的高表达限制了紫杉烷类药物的口服吸收，并促进其在胃肠道中的排泄。此外，肝脏细胞色素P-450酶系引发的首过效应及/或胃肠壁的阻碍作用也使得生物利用度降低。MDR1a基因敲除的大鼠模型研究证实了肠道中P-糖蛋白的活动导致紫杉醇口服生物利用度极低。紫杉醇或多烯紫杉醇与实验性P-糖蛋白抑制剂环孢素联合口服试验结果表明，联合用药后紫杉醇或多烯紫杉醇的药时曲线下面积有非常显著的增加。对于口服生物利用度提高的最合理解释是环孢素A对肠道内P-糖蛋白的抑制作用。另外，由于环孢素A和紫杉醇都是细胞色素P-450 3A4酶系的代谢底物，环孢素A的竞争性抑制作用也起到了提高紫杉醇生物利用度的作用。
在PCT申请WO 95/20980(1995年8月10日公开的)中，Benet等公开了一种声称可增加口服疏水性药物化合物生物利用度的方法。该方法包括将含有细胞色素P4503A酶抑制剂或间一糖蛋白调节的膜转运抑制剂的生物增强剂与这类化合物一起口服给予患者。但是，Benet等实际上没有提供确认生物利用度增强剂会提高特殊“目标”药用化合物的有效性的方法，也没有说明增强剂或目标药剂具体的给药剂量、时间或方案。Benet列出了一打潜在增强剂(P4503A抑制剂)和目标药物(P4503A底物)，但在增强剂和目标药物的组合的试验证据中只举出酮康唑作增强剂和环抱菌素A作目标药物的例子。
因此，仍然需要对安全有效地将细胞毒性化合物紫杉烷类如紫杉醇或多烯紫杉醇给药的方法进行研究，具体地说，进一步寻找出可降低与静脉注射给予紫杉烷类抗肿瘤药物]和各种增溶剂和赋形剂如CREMOPHOR EL或聚山梨酯-80(Tween-80)有关的副反应的方法。
发明内容
本发明涉及一种减少与静脉注射给予紫杉烷抗肿瘤药物有关的超敏反应的发病率或严重程度的方法。该方法需要将其静脉注射给药时会引起过敏反应的紫杉烷抗肿瘤药物制剂采用口服给药。在优选的实施方案中，紫杉烷选自于紫杉醇、多烯紫杉醇、或其衍生物。紫杉烷抗肿瘤药物在制剂中的含量优选为紫杉醇1-8mg/ml和多烯紫杉醇1-40mg/ml。
本发明涉及选择性提高紫杉烷抗肿瘤药物的生物利用度的方法。该方法包括给病人口服生物利用度增强剂和紫杉烷抗肿瘤药物。
本发明所述生物利用度增强剂选自雷帕霉素、FK506、地塞米松、维拉帕米。优选的是雷帕霉素。
本发明所述紫杉烷抗肿瘤药物，选自紫杉醇，多烯紫杉醇及其衍生物。优选的是紫杉醇或多烯紫杉醇。
本发明还提供生物利用度增强剂和紫杉烷抗肿瘤药物组成的口服复方药物制剂。
本发明的口服复方药物制剂中含有至少一种生物利用度增强剂和至少一种紫杉烷抗肿瘤药物，优选的生物利用度增强剂为雷帕霉素，优选的紫杉烷抗肿瘤药物是紫杉醇或多烯紫杉醇。雷帕霉素和多烯紫杉醇两者的比例在1∶5-1∶50范围内，优选为1∶40；雷帕霉素和紫杉醇两者的比例在1∶1-1∶8范围内，优选为1∶6。根据需要，在制成口服制剂时，可以加入药物可接受的载体，包括聚烷氧基蓖麻油、聚山梨酯-80和乙醇。
本发明还提供将生物利用度增强剂和紫杉烷抗肿瘤药物分别制成口服药物制剂，并将它们包装在一起的药物组合包装，所述组合包装是将生物利用度增强剂和紫杉烷抗肿瘤药物分别制成药物制剂，分别包装，然后将他们包装在一起，使用时分别服用，可两药同时服用，也可先后服用。
本发明的组合包装，优选的是将雷帕霉素制成制剂，多烯紫杉醇制成制剂，分别包装后，再放在一起并用一大包装将它们包装在一起。
所述紫杉烷抗肿瘤药物制剂，是紫杉醇制剂，所述紫杉醇制剂，可以是任何一种口服剂型，以单位剂量形式存在，单位剂量含有紫杉醇1-8mg，优选3-6mg，所述制剂，根据需要可以加入药物可接受的载体。对于液体制剂，其中紫杉醇在制剂中的含量优选为大约1-8mg/ml，更加优选为3-6mg/ml。
所述紫杉烷抗肿瘤药物制剂，是多烯紫杉醇制剂，所述多烯紫杉醇制剂，可以是任何一种口服剂型，以单位剂量形式存在，单位剂量含有多烯紫杉醇1-50mg，优选20-40mg，所述制剂，根据需要可以加入药物可接受的载体。对于液体制剂，其中多烯紫杉醇在制剂中的含量优选为大约1-50mg/ml，更加优选为20-40mg/ml。
所述雷帕霉素制剂，可以是任何一种口服剂型，以单位剂量形式存在，单位剂量含有雷帕霉素0.1-2mg，优选0.5-1mg，所述制剂，根据需要可以加入药物可接受的载体。对于液体制剂，其中雷帕霉素在制剂中的含量优选为大约0.1-2mg/ml，更加优选为0.5-1mg/ml。
本发明的组合包装，包装量可以根据需要选择，如雷帕霉素制剂1-100剂，多烯紫杉醇制剂1-100剂。
本发明的药物制剂，其制备方法采用制剂学常规技术，包括将药物活性物质和药物可接受的载体混合。
本发明所述紫杉烷抗肿瘤药物和生物利用度增强剂可以采用一起或间隔口服给药方式，优选的方案为紫杉烷抗肿瘤药物制剂给药前30分钟、同时和给药后最多2小时共同给药。更加优选的是紫杉烷抗肿瘤药物制剂给药前30分钟口服给予适当剂量的生物利用度增强剂。
本发明可以用于治疗患有癌症、肿瘤、卡波西肉瘤、恶性肿瘤、继发于组织损伤的失调的组织或细胞增生以及任何其他对紫杉烷反应的疾病的患者。在治疗特别有效的癌症类型中有肝细胞癌和肝转移瘤、卵巢癌、乳腺癌。
本发明的口服剂型可以是常规片剂、胶囊(软胶囊或硬胶囊)、囊片(caplets)、凝胶胶囊、丸剂、液体制剂(例如溶液、悬浮液或酗剂)、粉剂、锭剂、微拉剂或渗透释放系统和制药领域已知的任何其他口服剂型。在优选的实施方案中，剂型是液体形式并且在含有CREMOPHOR EL或其他多烷氧基蓖麻油(例如聚乙氧基蓖麻油)、乙醇和/或聚山梨醇单油酸醋(例如TWEEN-80)和任选矫味剂的载体中包括紫杉醇或其他紫杉烷。每种剂型都包括有效量的紫杉烷类抗肿瘤药物和载体。载体可包括一种或多种下列成分，即载体、填充剂、粘合剂或赋形剂、崩解剂、溶剂、甜味剂、着色剂和口服药物剂型中一般所包括的其他惰性成分。
本发明的优点在于本发明所述的紫杉烷类抗肿瘤药物制剂中涉及的紫杉烷类抗肿瘤药物制剂和生物利用度增强剂可以采用已有临床使用剂型和剂量，采用口服给药方式。本发明所述的制剂联合使用具有协同作用，治疗效果显著，而且工艺简单易操作，剂量可依据患者年龄、体重、疾病和病人的状况的不同而随时调整。
图1多烯紫杉醇口服给药后药-时曲线
具体实施例方式下列实例是为了说明本发明，不是限定本发明。
实施例19只体重在200-220g的健康雄性SD大鼠，随机平均分为3组，实验前禁食12小时，分别采用尾静脉注射多烯紫杉醇注射液(用前用生理盐水稀释至2mg/ml，剂量为10mg/kg)，灌胃口服多烯紫杉醇溶液(用前将注射液用生理盐水稀释至2mg/ml，剂量为10mg/kg)和灌胃口服多烯紫杉醇与雷帕霉素的混合溶液(配制方法同前，剂量分别为10mg/kg和2mg/kg)。于给药后5，10，15，30，45，60min从眼眶后静脉丛取血约0.5ml置于事先以1％肝素抗凝处理的1.5ml离心管内，5000rpm离心10min，取血浆测定血药浓度。
试验结果在图1中药时曲线进行了详细图解，表1中给出了药物动力学基本参数。从图表数据中可以观察到口服给予多烯紫杉醇的生物利用度仅约为2.6％。而在多烯紫杉醇和雷帕霉素联合给药组大鼠血药浓度则发生了显著增加，其口服生物利用度可达66％。
表1多烯紫杉醇口服给药后药物动力学参数比较
**P＜0.01实施例215只体重在200-220g的健康雄性SD大鼠，随机平均分为3组，实验前禁食12小时，分别采用尾静脉注射多烯紫杉醇注射液(用前用生理盐水稀释至2mg/ml，剂量为10mg/kg)，灌胃口服多烯紫杉醇溶液(用前将注射液用生理盐水稀释至2mg/ml，剂量为10mg/kg)，灌胃口服雷帕霉素溶液30分钟后口服给予多烯紫杉醇溶液(配制方法同前，剂量分别为10mg/kg和2mg/kg)。于给药后5，10，15，30，45，60min从眼眶后静脉丛取血约0.5ml置于事先以1％肝素抗凝处理的1.5ml离心管内，5000rpm离心10min，取血浆测定血药浓度。
实施例3雷帕霉素和紫杉醇复方制剂配方雷帕霉素1mg/ml，紫杉醇6mg/ml，聚烷氧基蓖麻油50％，无水乙醇50％制备称取处方量的雷帕霉素和紫杉醇，溶解在2ml由聚烷氧基蓖麻油50％和无水乙醇50％组成的混合溶媒中，分装在5ml瓶中。
实施例4雷帕霉素和多烯紫杉醇复方制剂配方雷帕霉素1mg/ml，多烯紫杉醇10mg/ml，聚山梨酯-80 1040mg/ml，15％乙醇溶液1ml制备称取处方量的雷帕霉素和多烯紫杉醇，溶解在2ml由聚烷氧基蓖麻油50％和无水乙醇50％组成的混合溶媒中，分装在5ml瓶中。
实施例5FK506和多烯紫杉醇复方制剂配方FK506 1mg/ml，多烯紫杉醇10mg/ml，聚山梨酯-80 1040mg/ml，15％乙醇溶液1ml制备称取处方量的FK506和多烯紫杉醇，溶解在2ml由聚烷氧基蓖麻油50％和无水乙醇50％组成的混合溶媒中，分装在5ml瓶中。
实施例6地塞米松和多烯紫杉醇复方制剂配方地塞米松1mg/ml，多烯紫杉醇10mg/ml，聚山梨酯-80 1040mg/ml，15％乙醇溶液1ml制备称取处方量的地塞米松和多烯紫杉醇，溶解在2ml由聚烷氧基蓖麻油50％和无水乙醇50％组成的混合溶媒中，分装在5ml瓶中。
实施例7维拉帕米和多烯紫杉醇复方制剂配方维拉帕米1mg/ml，多烯紫杉醇10mg/ml，聚山梨酯-80 1040mg/ml，15％乙醇溶液1ml制备称取处方量的维拉帕米和多烯紫杉醇，溶解在2ml由聚烷氧基蓖麻油50％和无水乙醇50％组成的混合溶媒中，分装在5ml瓶中。
实施例8雷帕霉素和多烯紫杉醇制剂的组合包装将雷帕霉素制剂和多烯紫杉醇制剂按1∶1匹配包装在一起。临床使用时，雷帕霉素制剂可在口服多烯紫杉醇制剂前服用或同时服用。
权利要求
1.一种抗肿瘤口服复方药物制剂，含有至少一种生物利用度增强剂和至少一种紫杉烷抗肿瘤药物，其中，所述生物利用度增强剂选自雷帕霉素、FK506、地塞米松、维拉帕米；所述紫杉烷抗肿瘤药物选自紫杉醇，多烯紫杉醇及其衍生物。
2.权利要求1的药物制剂，所述生物利用度增强剂是雷帕霉素，所述紫杉烷抗肿瘤药物是多烯紫杉醇，雷帕霉素和多烯紫杉醇两者的比例在1∶5-1∶50范围内。
3.权利要求1的药物制剂，所述生物利用度增强剂是雷帕霉素，所述紫杉烷抗肿瘤药物是紫杉醇。雷帕霉素和紫杉醇两者的比例在1∶1-1∶8范围内。
4.权利要求2的药物制剂，是口服液体制剂，含有聚烷氧基蓖麻油和乙醇。
5.权利要求3的药物制剂，是口服液体制剂，含有聚山梨酯-80和乙醇。
6.权利要求4的药物制剂，其配方组成为雷帕霉素1mg/ml紫杉醇6mg/ml聚烷氧基蓖麻油50％无水乙醇50％
7.权利要求5的药物制剂，其配方组成为雷帕霉素1mg/ml多烯紫杉醇10mg/ml聚山梨酯-80 1040mg/ml15％乙醇溶液1ml
8.一种组合包装，含有生物利用度增强剂药物制剂和紫杉烷抗肿瘤药物制剂，两种制剂分别包装，再包装在一起。
9.权利要求8的组合包装，其中所述的生物利用度增强剂是雷帕霉素，紫杉烷抗肿瘤药物是紫杉醇或多烯紫杉醇。
10.权利要求8的组合包装，其中的生物利用度增强剂药物制剂和紫杉烷抗肿瘤药物制剂是口服制剂，使用时，生物利用度增强剂在口服紫杉烷抗肿瘤药物制剂前服用或同时服用。
全文摘要
本发明涉及紫杉烷类抗肿瘤药物口服组合物及其给予方法，将口服给药生物利用度差或几乎没有口服生物利用度的紫杉烷抗肿瘤药物口服给予患有紫杉烷反应疾病的病人，使其生物利用度提高并足以达到治疗的血液浓度，在优选的实施方案中，将紫杉烷类抗肿瘤药物，优选多烯紫杉醇，与口服增强剂，优选雷帕霉素，共同给予患者，按照一种优选的方法，在紫杉烷给药前大约0.5－72小时给予一定剂量的口服增强剂，在紫杉烷类抗肿瘤药物给药前即刻、与紫杉烷类抗肿瘤药物给药同时或在紫杉烷类抗肿瘤药物给药后即刻将第二剂量的口服增强剂给药。
文档编号A61P35/00GK1883467SQ20061009072
公开日2006年12月27日 申请日期2006年6月28日 优先权日2006年6月28日
发明者王坚成, 张强, 张翼飞, 张殊, 张华 申请人:北京大学