专利名称：非导致溃疡的止痛/抗炎药氯胺烟酸衍生物,的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的产物，该产物可用于人和动物的治疗，特别是用于非甾体止痛/抗炎药物治疗的疼痛和/或炎症中，该产物具有低致溃疡作用。
领域背景在对哺乳动物疼痛和/或炎症的治疗中，无伴随的不良反应是人们长期寻求的目标。通常具有可的松样活性的类固醇具有由类皮质激素引起的副作用的缺点，例如电解质失调、水潴留等。因此，用非甾体止痛/抗炎药治疗作为整个领域的现代化治疗已经出现。
在本领域中人们已知具有相对活性的止痛/抗炎药物，并且有许多产品已投放市场。然而，所有这些产品的一项不利的副作用是产生胃肠道溃疡。因此，提供在高效止痛/抗炎活性和低致溃疡副作用之间具有较好平衡的新的止痛-抗炎药物是现代治疗上一个重要问题。尽管在该领域进行了大量的研究，但是这个问题还没有满意地解决。
从化学角度讲，绝大数商业出售的非甾体止痛/抗炎活性成分都是羧酸，常常以盐的形式使用。一组此类药物包括水杨酸衍生物，例如双氟尼酸。另一组包括2-芳基取代的丙酸，例如布洛芬、酮基布洛芬、萘普生、噻吩甲酰布洛芬、苯噻丙酸、氟比洛芬以及在广义上的吲哚布芬和酮咯酸。另一组包括芳基取代的乙酸，例如双氯芬酸、依托度酸、芬替酸、舒林酸和吲哚美辛(indomethacin)。另一组包括取代的2-苯胺基苯甲酸，例如甲灭酸和甲氯灭酸。最后，另一组包括取代的2-苯胺基烟酸例如氯胺烟酸即氯胺烟酸(clonixic acid)(Ⅳ)，该羧酸在结构上很接近本发明的产物
改善以上所提到的羧酸在高效止痛/抗炎活性和低致溃疡副作用之间的平衡的大多数尝试涉及到酯的制备，例如下文所列举的那些酯。
US5.508.301公开了酮咯酸2-(1-吡咯烷基)乙酯。US4.548.952公开了双氯芬酸羧甲基酯，它已命名为醋氯芬酸。几种止痛/抗炎羧酸的硝酰基(nitroxy)(C1-C10)-烷基酯，例如酮咯酸、氟比洛芬、酮基布洛芬、萘普生、吲哚美辛和双氯芬酸都是在WO95/09831、WO94/12463或WO94/04484中提出权利要求的。
在氯胺烟酸(Ⅳ)方面，在结构上很接近本发明中的产物的羧酸，为改善在高效止痛/抗炎活性和低致溃疡副作用之间的平衡做出努力，从而导致制备了数种酯。因此，US4.273.777公开了新戊酰氧甲基氯胺烟酸酯(Ⅲ)和2-苯并[c]呋喃酮基氯胺烟酸酯，并提供了一些药理学的对比数据。US3.689.653公开了一些低级烷基氯胺烟酸酯(甲酯、乙酯、庚酯)，但是没有提供药理学数据
评价这些羧酸和它们的酯的止痛和抗炎活性的方法各文件中都有不同；因此，在公布的活性作用中明显的对比常常很难作出。无论在任何情况下，一般都可观察到酯的止痛和抗炎活性不会显著高于那些相应的酸。因此，例如US4.273.777提出新戊酰氧甲基氯胺烟酸酯(Ⅲ)和2-苯并[c]呋喃酮基氯胺烟酸酯具有与那些氯胺烟酸类似的止痛和抗炎活性。
评价致溃疡性的方法各个文件也不相同。无论在任何情况下，一般都可观察到酯的致溃疡副作用虽然比那些相应的酸小，却仍然有相当的值。因此，例如在WO95/09831中估计酮咯酸和吲哚美辛的4-硝酰基丁基酯对胃肠道的损伤为所述酸的10-15％。在WO94/12463中估计酮基布洛芬、氟比洛芬、噻吩甲酰布洛芬、吲哚布芬和依托度酸的4-硝酰基丁基酯的致溃疡作用为所述酸的20-35％。WO94/04484中提出双氯芬酸4-硝酰基丁基酯有低的致溃疡作用，但是它没有包含数据。在US4.273.777中估计新戊酰氧甲基和2-苯并[c]呋喃酮基氯胺烟酸酯的致溃疡指数为3.0和3.6，数值比氯胺烟酸的值(4.0)小，但是仍然是较大的。
因此，很明显尽管制备在高效止痛/抗炎活性和低溃疡副作用之间具有一个较好平衡的非甾体止痛/抗炎羧酸酯的若干尝试，但是还没有获得一个完全满意的解决方法。而氯胺烟酸酯正是这样一个方法。
本发明的描述本发明通过提供4-硝酰基丁基氯胺烟酸酯，式(Ⅰ)所示一个新的产物和它在药学上可接受的溶剂化物(例如水合物)及其加成盐(例如盐酸盐)解决了以上提出的问题
本发明还包括式(Ⅴ)所示的4-卤代丁基氯胺烟酸酯，这里X为Cl、Br或I，它是制备(Ⅰ)新的中间体。特别优选的是4-氯丁基氯胺烟酸酯，也就是当X为Cl时的中间体(Ⅴ)。
本发明包括药用组合物，该组合物包括治疗有效量的4-硝酰基丁基氯胺烟酸酯(Ⅰ)或其药学上可接受的溶剂化物或加成盐，以及适量的药学上可接受的赋形剂或载体，优选口服给药。在特殊实施方案中，本发明的药用组合物用于治疗哺乳动物疼痛和/或炎症。
本发明的另一个方面是利用4-硝酰基丁基氯胺烟酸酯(Ⅰ)或其药学上可接受的溶剂化物或加成盐，来制备用于治疗哺乳动物疼痛和/或炎症的药物。换句话说，本发明涉及治疗患有疼痛和/或炎症的哺乳动物的方法，该方法包括给予治疗有效量的4-硝酰基丁基氯胺烟酸酯(Ⅰ)或其药学上可接受的溶剂化物或加成盐，以及适量的药学上可接受的赋形剂或载体。口服给药是优选的方法。
本发明的另一个实施方案是4-硝酰基丁基氯胺烟酸酯(Ⅰ)或其药学上可接受的溶剂化物或加成盐的制备方法，该方法包括在合适溶剂中，使式(Ⅴ)所示的4-卤代丁基氯胺烟酸酯(其中X为Cl、Br或I)与选自硝酸银和硝酸亚汞的硝酸盐反应，并任选加入必需的试剂，以得到所需的溶剂化物或加成盐。因此，例如当该加成盐是盐酸盐时，所必需的试剂是HCl(g)或HCl(aq)。该方法优选的实施方案为X是Cl，且硝酸盐是硝酸银。
该方法的特殊的实施方案是通过氯胺烟酸的碱盐与化合物Y-(CH2)4-X(其中X与上述定义相同，Y是一个比X好的离去基团)反应，来制备式(Ⅴ)所示的4-卤代丁基氯胺烟酸酯。特别优选这样一个方法，其中碱盐为钾盐，X为Cl，且Y为Br。
本发明中所述方法的反应步骤可以于任何本领域已知的同类型的反应的适合溶剂中进行。在特殊的实施方案中，所述溶剂是乙腈。
与本领域中已知的非甾体止痛-抗炎药物相比，本发明中的产物，4-硝酰基丁基氯胺烟酸酯(Ⅰ)，出乎意外地在高效止痛/抗炎活性作用和低致溃疡副作用之间存在一个极好的平衡。这是一个出人意料高的抗炎活性结果，同时达到一个可接受的好的止痛活性作用和非常低的致溃疡副作用。事实上，致溃疡副作用是如此低以致于在随后实施例的药理学对比实验中似乎可以忽略(指数为0)。
为了将止痛活性、抗炎活性和致溃疡副作用做明显的对比，产物(Ⅰ)-(Ⅳ)在随后实施例3-5中在可比条件下进行实验。在表1中实验产物(Ⅰ)-(Ⅳ)的特性和来源如下(Ⅰ)4-硝酰基丁基氯胺烟酸酯，本发明的目的物质，在这里是第一次制备(参见实施例1)。
(Ⅱ)丁基氯胺烟酸酯，在这里是第一次制备用于对比(参见实施例2)。
(Ⅲ)新戊酰氧甲基氯胺烟酸酯，作为具有低致溃疡副作用的止痛-抗炎产物提出；在US4.273.777中公开。
(Ⅳ)氯胺烟酸，可商业获得的止痛-抗炎剂也称作氯胺烟酸。表1氯胺烟酸和一些它们的酯止痛活性、抗炎活性和致溃疡副作用的对比实验化合物ANL,％ ANT,％ ULC(Ⅰ)4-硝酰基丁基氯胺烟酸酯 27 580(Ⅱ)丁基氯胺烟酸酯 26 218(Ⅲ)新戊酰氧甲基氯胺烟酸酯 27 278(Ⅳ)氯胺烟酸 25 28 333ANL=在扭体实验中止痛活性以疼痛减少的百分比表示(0％=没有活性)；ANT=抗炎活性以浮肿抑制的百分比表示(0％=没有活性)；ULC=致溃疡指数(0=无任何副作用=没有一个动物有任何出血现象)。ULC是每一个动物的溃疡得分(具有零以上的得分)乘以动物的频率百分比(percentage frequency)再除以动物总数所得到的总的结果。
表1概述了氯胺烟酸(Ⅳ)和氯胺烟酸酯(Ⅰ)-(Ⅲ)的止痛活性、抗炎活性和致溃疡副作用的对比实验结果。参数ANL、ANT和UTC已在表的角注中定义，并且它们分别在实施例3、4和5中得到充分解释。为达到期望的目的，ANL值越高，ANT值越高和ULC值越低越好。
关于表中的止痛活性(ANL)，实验的氯胺烟酸酯(Ⅰ)-(Ⅲ)与氯胺烟酸(Ⅳ)活性大体相同。
关于表中的抗炎活性作用(ANT)，丁基氯胺烟酸酯(Ⅱ)和新戊酰氧甲基氯胺烟酸酯(Ⅲ)与氯胺烟酸(Ⅳ)活性大体相同(如预期)。然而，出乎意料地是4-硝酰基丁基氯胺烟酸酯(Ⅰ)，本发明的产物，具有的抗炎活性作用是意外地高。实际上，这一活性是氯胺烟酸(Ⅳ)的两倍。
表中也显示在致溃疡副作用明显不同。并不惊奇所有实验的酯在致溃疡副作用上小于相应的酸。然而，在本领域没有任何预测4-硝酰基丁基氯胺烟酸酯(Ⅰ)有如此低的致溃疡副作用的方法。事实上，致溃疡副作用是如此低以致于在实验中可以忽略不计(数值=0)，即意味着没有一个实验动物出现任何出血现象。
低的致溃疡副作用与可接受的好的止痛活性和意外高的抗炎活性使产物(Ⅰ)在高效止痛/抗炎活性和低致溃疡副作用之间保持一个特别好的平衡。本发明所述产物的这个未预期的技术特征不能归于氯胺烟酸酯纯粹的酯化作用。它也不能归于丁基的四个碳原子的存在。它也不能归于在丁基链末端有硝酰基取代基的存在。
因此，4-硝酰基氯胺烟酸酯(Ⅰ)是一个非常有用的止痛-抗炎活性成分，在治疗疼痛和/或抗炎方面它代表着胜过在本领域中已知的非甾体止痛-抗炎产物，并且尤其胜过氯胺烟酸已知的酯的技术优势。
实施例实施例1．4-硝酰基丁基氯胺烟酸酯(Ⅰ)的制备(1a)4-氯丁基氯胺烟酸酯。将氯胺烟酸(10g,83mmol)悬浮在300ml乙腈中。加入碳酸钾(10.5g,76mmol)，在氮气下将混合物搅拌10min。逐滴慢慢加入1-溴-4-氯丁烷(8.8ml,76mmol)，将混合物于80℃搅拌2h。将固体过滤掉。于45℃、真空下，从滤液中蒸出溶剂得到一种油状残留物。用乙醇∶水70∶30洗，然后在真空下蒸出溶剂，用己烷洗并过滤，得到12.5g为固体的标题化合物，熔点为69-70℃，该产物不需要进一步纯化可用于下一步反应。
(1b)4-硝酰基丁基氯胺烟酸酯(Ⅰ)将硝酸银(5.8g,34mmol)的10ml乙腈的溶液逐滴加入到4-氯丁基氯胺烟酸酯(6g,17mmol)的300ml乙腈悬浮液中。将该反应混合物回流90h，然后过滤。在真空下从滤液中蒸发出溶剂，得到一种固状残留物，用二氯甲烷溶解该残留物；将得到的溶液用大量的水洗。将有机相从水相中分离出来，用无水硫酸镁干燥，然后在真空下蒸发出溶剂。将固状残留物在硅胶柱上层析，用异丙醚∶己烷1∶1洗脱，收集所要组份，在真空下蒸发出溶剂后得到为固体的标题化合物(5.28g,82％)，熔点为55-7℃，具有以下光谱学特征IR(ν,cm-1):1700(C=O)；1620(不对称NO2)；1280(对称NO2)；880(NO伸展)。NMR(δ,ppm):1.95(m,4H)；2.40(s,3H)；4.4(m,2H)；4.54(m,2H)；6.7-8.5(芳香的)；9.9(s,1H)。质谱(m/z,20eV):379(M+)。
实施例2．丁基氯胺烟酸酯)(Ⅱ)的制备将氯胺烟酸(3.0g,11.4mmol)悬浮于80ml乙腈中。加入碳酸钾(3.15g,22.8mmol)，然后在氮气下将该混合物搅拌10min。将1-溴丁烷(2.5ml,22.8mmol)的乙腈(5ml)溶液逐滴加入，然后于80℃将混合物搅拌4h。过滤出固体。在45℃真空下从滤液中蒸发溶剂得到一种固状残留物。用乙醇∶水70∶30洗残留物，随后在真空下蒸出溶剂，用己烷洗，蒸出溶剂并从乙腈中重结晶，得到3.2g(88％)为固体的标题化合物，熔点为65-8℃，具有以下质谱特征(m/z,70eV):318/20(M+,35％)；303/5(100％)；261/63(30％)；89(17％)。
实施例3．止痛活性的对比根据R.Kster等(J.Fed.Proc.1959，第18卷，第412页)所述方法，用扭体实验评价对小鼠的止痛活性。扭体是通过醋酸作用于几组来自CWF种系，每个重量在25-8g之间患白化病的雌雄性小鼠诱导的。这些小鼠在治疗之前12h不给任何食物(但是水可随意给)。每个小鼠在接受0.25ml3％醋酸水溶液静脉注射前30min，口服给予下列剂量的实验化合物8.5mg/kg氯胺烟酸(Ⅳ)或氯胺烟酸酯(Ⅰ)-(Ⅲ)。接受醋酸注射后立即记录20min内扭动数。平均值与对照组(29.5个扭动)比较，得到表1中显示的结果，用扭动数量减少的百分比表示。表1中在ANL栏下数值越高，止痛活性越好(0％=没有活性)。
实施例4．抗炎活性对比根据C.A.Winter等(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.1962，第111卷，第544-7页)所述，用角叉菜胶诱导Sprague Dawley大鼠的爪浮肿实验评价抗炎活性。每只体重约为150g的雌雄大鼠在一只爪的足底处注射0.1ml1％的角叉菜胶生理盐水悬浮液。注射角叉菜胶前30min，口服下列剂量的实验化合物22.5mg/kg氯胺烟酸(Ⅳ)或氯胺烟酸酯(Ⅰ)-(Ⅲ)。注射3h后测量爪的大小。得到表1所示的结果，以与未治疗组(对照组)相比，实验动物浮肿抑制(体积减小)的百分比表示。表1中ANT栏下数值越高，抗炎活性越好(0％=没有活性)。
实施例5．致溃疡副作用的对比根据M.Chaumontet等(Arzneim.Forsch.Drug Res.1978，第28卷(Ⅱ)，第2119-21页)所述，用目视检查胃上皮溃疡程度评价溃疡副作用。几组每只体重约为150g的Sprague Dawley大鼠适当口服接受下列剂量的实验化合物125mg/kg氯胺烟酸(Ⅳ)或氯胺烟酸酯(Ⅰ)-(Ⅲ)。口服4h后，将动物处死，将胃取出，打开并目视检查损伤程度。按下列评价标准计算每一种化合物的致溃疡指数0=没有出血；1=少量出血；2=大量出血；3=小面积溃疡(直径小于2mm)；4=大面积溃疡(直径大于2mm)；5=穿孔溃疡。得到的致溃疡指数列于表1中ULC栏下。ULC值=0意味着没有副作用，也就是说没有一个动物有任何出血现象。
权利要求
1．式(Ⅰ)所示的化合物4-硝酰基(nitroxy)丁基氯胺烟酸酯和其药学上可接受的溶剂化物及加成盐
2．式(Ⅰ)所示的化合物4-硝酰基丁基氯胺烟酸酯。
3．药用组合物，它包括治疗有效量的权利要求1或2的化合物和适量的药学上可接受的赋形剂或载体。
4．用于治疗哺乳动物疼痛和/或炎症的药用组合物，它包括权利要求1或2中的化合物作为活性成分。
5．权利要求1或2中的化合物在制备治疗哺乳动物疼痛和/或炎症的药物中的用途。
6．治疗患有疼痛和/或炎症的哺乳动物的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1或2的化合物以及适量的药学上可接受的赋形剂或载体。
7．式(Ⅴ)所示的中间体化合物，其中X为Cl、Br或I
8．权利要求7中的中间体化合物，其中X为Cl。
9．权利要求1或2中的化合物的制备方法，该方法包括在合适溶剂中，使其中X为Cl、Br或I的式(Ⅴ)所示中间体化合物，与选自硝酸银和硝酸亚汞的硝酸盐反应，并任选加入必需的试剂，以得到所需的溶剂化物或加成盐。
10．权利要求9的方法，其中X为Cl，且所述硝酸盐为硝酸银。
11．权利要求9或10的方法，其中通过使氯胺烟酸的碱盐与Y-(CH2)4-X反应，其中X与上述定义相同，并且Y为一个比X好的离去基团，制备式(Ⅴ)所示的中间体化合物。
12．权利要求9至11中任一项的方法，其中所述反应是以乙腈作溶剂进行的。
全文摘要
式(Ⅰ)所示的氯胺烟酸衍生物或4－硝酰基丁基氯胺烟酸酯是一个在高效止痛/抗炎活性和低致溃疡副作用之间具有特别好平衡的新的非甾体止痛—抗炎药物,主要是由于具有出乎意外的高效抗炎活性(两倍于氯胺烟酸)的结果。化合物(Ⅰ)是通过4－氯丁基氯胺烟酸酯与硝酸银在乙腈中反应制备的。4－氯丁基氯胺烟酸酯是通过氯胺烟酸的碱盐与1－溴－4－氯丁烷在乙腈中反应制备的。4－硝酰基丁基氯胺烟酸酯(Ⅰ)作为一种活性成分特别用于治疗哺乳动物的疼痛和/或炎症。
文档编号C07D213/80GK1226233SQ96180413
公开日1999年8月18日 申请日期1996年8月16日 优先权日1996年8月16日
发明者G·E·阿尔多马, S·E·皮亚蒂 申请人:汉德福什投资有限公司