专利名称：治疗性化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及苯并咪唑衍生物及其在医疗中，特别是在由例如疱疹病毒引起的病毒性感染的治疗或预防上的应用。本发明还涉及苯并咪唑衍生物的制备及含有该类化合物的药物制剂。
在DNA病毒中，疱疹类病毒是人类最常见的病毒性疾病的根源。该类病毒包括单纯疱疹病毒1和2型(HSV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、巨细胞病毒(CMV)、Epstein-Barr病毒(EBV)、人类疱疹病毒6型(HHV-6)和人类疱疹病毒7型(HHV-7)。HSV-1和HSV-2是其中人类最常见的感染因子。这些病毒的大多数能够存留在宿主的神经细胞上；一经感染，个体即面临着使身体和心理均产生痛苦的复发性感染的临床症状的危险。
HSV感染的特征是常常使皮肤、口腔和/或生殖器出现大面积的衰弱性损伤。初次感染虽然可能为比以前感染过该病毒的个体更加严重，但初次感染也可能是亚临床的。由HSV引起的眼部感染能导致角膜炎和白内障、因而危害宿主的视力、新生儿感染、免疫减弱的患者的感染或感染深入到中枢神经系统均可能是致命的。
VZV是引起水痘和带状疱疹的疱疹病毒。水痘在无免疫力的宿主身上可产生原发性疾病，而在幼儿中，水痘通常是一种轻微的疾病、特征是泡状疹及发热。带状疱疹(shingles或zoster)是一种发生在以前感染过VZV的成年人中的复发性疾病的形式。带状疱疹的临床表现特征为神经痛及单侧皮肤区分布的疱状皮疹。炎症的扩散可导致麻痹或惊厥。如果脑膜受到感染可发生昏迷。在为移植目的或治疗恶性肿瘤接受免疫抑制药物的患者中，VZV是一个严重的问题，且在免疫系统受损的AIDS患者中，可引起严重的并发症。
与其它疱疹病毒相同，CMV引起的感染导致病毒与宿主的终生联系。由于母亲在怀孕期间感染而引起的先天性感染可引起临床影响，如死亡或gross疾病(畸形小头症、肝脾肿大、黄疸、精神发育迟缓)、致盲的视网膜炎、或稍轻的方式发育不良以及胸部及耳部感染的敏感性。对于如由恶性肿瘤导致的免疫损伤性患者、移植后接受免疫抑制药物治疗的患者以及由人类免疫缺陷病毒感染的患者，CMV感染可导致视网膜炎、肺炎、胃肠道紊乱及神经病。
由EBV引起的主要疾病为急性或慢性感染性单核细胞多症(腺热)。其它EBV或与EBV有关的疾病的例子包括通常发生在先天性或获得性细胞免疫缺乏患者中的淋巴增生病、即发生在年轻男孩中的X-关联的淋巴增生病、与EBV有关的B细胞肿瘤、何杰金氏病、鼻咽癌、Burkitt淋巴瘤、非何杰金氏细胞淋巴瘤、胸腺瘤及口腔毛状粘膜白斑病。也发现EBV感染与各种包括肺在内的上下呼吸道的上皮细胞诱导的肿瘤有关。
已经表明HHV-6分别是儿童subitum、肾排斥、肾细胞间质肺炎以及骨髓移植患者的病原体，它可能与如多发性硬化病的其它疾病有关。在骨髓移植患者也存在干细胞数量抑制的现象。HHV-7为未确定的疾病病原体。
乙型肝炎病毒(HBV)是遍及全球的最重要的病毒性病原体。该病毒在病因学上与原发性肝细胞肿瘤有关，并认为是80％的世界性肝癌的起因。HBV感染的临床影响包括头痛、发热、不适、恶心、呕吐、厌食及腹痛，该病毒在人体的复制通常由免疫反应控制，恢复过程持续数周或数月，但是感染可能更加严重，导致上面概括的持续性慢性肝病。
PCT专利说明书Nos.WO 92/07867和WO 94/08456说明了某些抗病毒的多取代苯并咪唑核苷类似物包括呋喃核糖基核苷类似物。PCT专利说明书No WO 93/18009说明某些抗病毒苯并咪唑类似物，其中糖基由碳环基取代。
已发现某些如下所叙的由L-糖类取代的苯并咪唑化合物在治疗或预防某些病毒性感染是有用的。根据本发明的第一部分提供了式(Ⅰ)新化合物或其药学上可接受的衍生物 其中R1代表氢、卤原子或叠氮基；-NR8R9其中R8和R9可以相同或不同，各自独立为选自氢、羟基、C1 -12烷基例如C1-6烷基(其中烷基部分可由选自卤素、氨基、叠氮基、羟基、氰基、NO2、NHR10、SO2R10、SR10、OR10、COR10、及卤代C1-6烷基(其中R10为C1-6烷基、C3-6链烯基、C2-6炔基或芳基)的单或多取代基任选取代)、C2-8链烯基、C1-6烷氧基、C3- 7环烷基、C2-8炔基、C3-7环烯基、C3-7环烷基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基、杂芳基C1-6烷基、杂环基及杂环基C1-6烷基的取代基、或R8R9与其相连的N原子一起形成3、4、5或6元杂环；-NHNR11R12其中R11和R12可以相同或不同，各自代表氢或C1-6烷基；-N=NC1-6烷基或-NHOC1-6烷基；R2代表氢、卤原子、C1-6烷基或C2-6链烯基；R3和R4，可以相同或不同，各自代表氢、卤素或NO2；R5和R6，可以相同或不同，各自代表氢或羟基；R7代表氢、CH3或CH2R13其中R13选自羟基、卤原子及OR14(其中R14为氢、C1-8烷基、芳基或芳基C1-6烷基)；以下列为条件，当R2代表氢时，R3和R4各自代表氯代，R5和R6代表赤羟基基团而R7为-CH2OH时，R1代表叠氮基，-NR8R9其中R8和R9可以相同或不同，各自为独自选自羟基、C1-6烷基(其中烷基部分可由选自氨基、叠氮基、NO2、NHR10、SO2R10、SR10、OR10卤代C1-6烷基的单或多取代基取代，其中R10定义同上)、C7-12烷基(其中烷基部分可任选由选自卤代，氨基、叠氮基、羟基、氰基、NO2、NHR10、SO2R10SR10,OR10、COR10和卤代C1-6烷基的一个或多个取代基取代，其中R10定义同上)、C1-6烷氧基、C3-7环烯基、杂芳基、杂环C1-6烷基及杂环基；-NHNR11R12其中R11和R12定义同上；-N=NC1-6烷基或-NHOC1-6烷基。
另外本发明进一步提供了式(Ⅰ)化合物，其中糖部分选自以下各种 以上式(Ⅰ)化合物另外的实施例包括在其后说明的实施例1-65中。
在此用于作为一个基团或基团一部分的术语“烷基”指直链或支链的烷基基团。这些烷基基团优选具有1-6个碳原子，最优选1-4个碳原子的基团，尤其包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基。有关链烯基基团包括可为E式或Z式或其混合物的基团，以及当其含有至少3个碳原子时可为支链的基团。术语卤素包括氯、溴、氟和碘。术语卤素C1-6烷基指烷基中一个或多个氢被卤素取代，优选含有1、2或3个卤素的基团。这些基团的实施例包括三氟甲基和氟异丙基。
作为一个基团或基团部分的术语芳基指可由选自C1-6烷氧基(例如甲氧基)、硝基、卤原子(例如氯)、氨基、羧酸酯基及羟基的一或多个取代基任选取代的苯基。作为一个基团或基团部分的术语杂环基指含有1或多个(例如1-4个)独立选自氮、氧和硫的杂原子的饱和的或部分饱和的(例如非芳族)3-、4-、5-或6元环。这些基团的实例包括吡咯烷。术语杂芳环指含有1或多个(例如1-4个)独立选自氮、氧和硫的杂原子的4、5或6元芳环，例如吡唑、吡咯、咪唑及吡啶。
本发明包括其范围内式(Ⅰ)化合物及其生理功能衍生物的每一种可能的α和β异构体，事实上无其它异构体，也就是说不超过约5％w/w的其它异构体，优选不超过2％w/w，尤其要提出小于1％w/w，在混合物中α和β异构体以任何比例存在。优选式(Ⅰ)化合物的β构型异构体。
优选包括那些其中(ⅰ)R1为-NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，选自C1-6烷基或C3 -7环烷基，优选异丙基或环丙基；(ⅱ)R2为氢或卤原子；(ⅲ)R3和R4都为卤原子，优选氯；(ⅳ)糖部分为3’-脱氧-L-呋喃核糖基(式(b)定义同前)；(ⅴ)糖部分为5’-脱氧-L-呋喃核糖基(式(c)定义同前，其中R7为氢)；(ⅵ)糖部分为2’-脱氧-L-呋喃核糖基(式(f)定义同前)的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的衍生物。
更优选的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的衍生物包括那些其中R1为-NR8R9，其中R8为氢而R9为C1-6的烷基，优选异丙基或C3 -7环烷基，优选环丙基的化合物；R2为氢或卤原子(例如溴)，R3和R4都是卤原子，优选氯，糖部分选自3’-脱氧-L-呋喃核糖基；5’-脱氧-L-呋喃核糖基；和2’-脱氧-L-呋喃核糖基。
根据本发明优选的化合物和其药学上可接受的衍生物包括4-溴-5,6-二氯-2-异丙氨基-1-(β-L-呋喃核糖基)1H-苯并咪唑；5,6二氯-1-(3-脱氧-β-L-呋喃核糖基)-2-异丙基氨基-1H-苯并咪唑；5,6-二氯-1-(5-脱氧-β-L-呋喃核糖基)-2-异丙基氨基-1H-苯并咪唑；5,6-二氯-1-(β-L-赤呋喃核糖基)-2-异丙基氨基-1H-苯并咪唑；5,6-二氯-2-异丙基氨基-1-(β-L-呋喃木糖基)-1H-苯并咪唑；1-(2-脱氧-β-L-呋喃核糖基)-5,6-二氯-2-异丙基氨基-1H-苯并咪唑；2-异丙基氨基-1-(β-L-呋喃核糖基)-4,5,6-三氯-1H-苯并咪唑；4-溴-2-环丙基氨基-5,6-二氯-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑；2-环丙基氨基-1-(β-L-呋喃核糖基)-4,5,6-三氯-1H-苯并咪唑；4,6-二氯-2-异丙基氨基-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑；1-(β-L-赤呋喃核糖基)-2-异丙基氨基-4,5,6-三氯-1H-苯并咪唑。
上面的式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的衍生物在下文都归为本发明的化合物。
“药学上可接受的衍生物”指任何药学上或药理上可接受的盐、酯或本发明化合物的这些酯的盐、或任何在对接受者给药时能够提供(直接或间接)本发明化合物的化合物、或其抗病毒活性的代谢物或残留物。
本发明化合物优选的酯独立选自下列基团(1)通过2’、3’-和/或5’-羟基基团的酯化而得到的羧酸酯，其中酯基羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链的烷基(例如正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如可选由如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基或芳烷基磺酰基(例如甲醇磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)磷酸酯及(5)单、二或三磷酸酯。磷酸酯可通过如C1 -20醇或其活性衍生物、或通过2,3-二(C6-24)酰基丙三醇进一步酯化。
在这些酯中，除另有说明，任何提到的烷基部分含有1-18个碳原子较有利，优选1-6个碳原子，更优选1-4个碳原子。任何提到的环烷基部分优选含有3-6个碳原子。任何提到的芳基部分优选含有一苯环。
本发明优选的羧酸酯包括乙酸酯、丁酸酯、戊酸酯、L-缬氨酰基是最优选的氨基酸酯。
以上任何有关的化合物都包括其有关的药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐包括有机羧酸盐如抗坏血酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、羟乙磺酸、乳糖酸、对氨基苯甲酸和琥珀酸的盐；有机磺酸盐如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸的盐以及无机酸盐如盐酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸和焦磷酸的盐。
用于治疗用途，式(Ⅰ)化合物的盐是药学上可接受的。但是非药学上可接受的酸式和碱式盐也发现是有用的，例如在制备或纯化一药学上可接受的化合物时。所有的盐，无论是否源于药学上可接受的酸或碱，都包括在本发明的范围之内。
优选盐包括由盐酸、硫酸、乙酸、琥珀酸、柠檬酸及抗坏血酸形成的盐。
本发明的另一个方面提供了本发明化合物在医疗上的用途。本发明的化合物特别适于治疗或预防CMV感染及有关病症。依据本发明治疗的CMV病症的实例将在其后的说明中介绍。
本发明的另外一方面提供了治疗和预防在如包括人的哺乳动物的感染动物身上病毒感染的症状或影响，其中包括给该动物治疗有效量的本发明化合物。根据本发明在这方面的特殊实例，病毒感染为疱疹病毒感染，如CMV、HSV-1、HSV-2、VZV、EBV、HHV6或HHV7。本发明的另一方面包括了治疗和预防HBV感染的症状和影响的方法。
本发明也提供了治疗在如包括人的哺乳动物的动物身上临床症状的方法，这些临床症状包括在前面介绍中讨论过的症状，该方法包括给该动物治疗有效量的本发明化合物。本发明也包括治疗或预防任何前面提到的感染或症状的方法。
还有一方面，本发明提供了使用本发明的化合物用于制造治疗或预防任何上面提到的病毒感染或病症的药物的方法。
式(Ⅰ)化合物除在治疗或预防以上病毒感染和有关病症外，该类化合物还可用于治疗或预防心血管疾病，特别是血管成形术后的重新狭窄及特殊重新狭窄。
本发明的以上化合物和其药学上可接受的衍生物可与其它治疗上述感染或病症的药剂结合应用。本发明的联合疗法包括给予至少一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的衍生物和至少另一种其它的药学活性成分。活性成分和药学活性剂可以相同或不同的药物剂型同时给药，或以任何顺序连续给药。为达到要求的联合治疗效果可选择活性成分和药学活性剂的用量以及给药的相对时间。优选联合疗法包括一种本发明化合物和一种以后提到的药物的给药形式。
这些药剂的实例包括治疗病毒感染或有关病症有效的试剂如无环核苷(如阿昔洛韦、valaciclovir、famciclovir、更昔洛韦、penciclovir)和无环核苷磷酸酯(如(S)-1-(3-羟基-2-膦酰基-甲氧基丙基)胞嘧啶(HPMC)。
本发明还包括本发明化合物在制造与至少一种其它药剂同时或连续给药的制剂时的用途，例如以前提到的那些。
本发明的化合物，也就是这里提到的活性成分在治疗时可以任何适宜的途径给药包括口服、直肠、鼻腔、局部(包括透皮、口腔内、舌下)、阴道内及非胃肠道(包括皮下、肌内、静脉内、皮肤内及玻璃体内)给药。需要指出的是优选的途径随接受者的年龄和条件、感染的性质以及所选的活性成分有关。
总之，上面提到的每种状况的适当剂量将在每日受试者(如人)每公斤体重0.01-250mg范围内，优选每日每公斤体重0.1-100mg范围内，最优选每日每公斤体重0.5-30mg范围内，最好每日每公斤体重1.0-20mg范围内。(除中有说明，所有活性成分的重量以式(Ⅰ)母体化合物计算，对于其盐或酯重量将按比例增加)。所要求的剂量可以在一天内以适当的间隔分1、2、3、4、5、6或多次分剂量给药。有些情况下所要求剂量可选择天数给药。这些分剂量可以单位剂量形式给药，如每单位剂量的活性成分含有10-1000mg或50-500mg，优选20-500mg、最优选100-400mg。
理想的是，给药的活性组分达到其活性化合物的血浆峰浓度从约0.025-约100μm，优选约0.1-70μM，最优选约0.25-50μM。通过静脉注射0.1-5％的活性组分溶液，可选盐水中，或口服含有活性组分约0.1-250mg/kg的集合药团即可达到上面提到的峰值。理想的血液水平可通过提供约0.01-5.0mg/kg/小时的连续输液或通过间断注射含活性成分约0.4-15mg/kg来维持。
尽管可能以活性组分单独给药，但仍优选以药物制剂形式给药。本发明的制剂包括至少一种如上所述的活性成分，及其一种或多种可接受的载体和可选的其它药剂。每种载体必须“可接受”的意思是指能与其它组分相容并对患者没有损害。制剂包括那些适于口服、直肠、鼻腔、局部(包括透皮、口腔内、舌下)、阴道内或非胃肠道(包括皮下、肌内、静脉内、皮肤内及玻璃体内)给药。所述制剂可为较为方便的单位剂量形式，通过本领域内任何熟知的制药工艺制备。这些方法包括将活性组分与含有一种或多种附加组分的载体联结起来的步骤。总之，通过将活性组分与液体载体或分布均匀的固体载体或两者紧密一致的组合起来制成剂型，必要时要对产品整形。
本发明还包括上面提到的药物剂型其中式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的衍生物和至少一种其它的治疗剂彼此单独存在且组成一种剂型。
适于透皮吸收的组合物为适于保持受试者的表皮在长时间内紧密接触的分散的膏贴。这些药膏含有1)在可选缓冲的水溶液中或2)溶解或分散在粘合剂上或3)分散在聚合物上的活性化合物。活性化合物适宜的浓度约为1％-25％，优选约3％-15％。有一种可能，活性化合物可通过电子转移或离子电泳从药膏片上转移，见Pharmaceutical Research.3(6),318(1986)中所述。
本发明适于口服的剂型为独立的单位形式如含有预定剂量活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；粉末或颗粒剂；溶液或水溶液或非水溶剂中的混悬液；或水包油或油包水乳剂。活性组分也可以集合药团丸剂、糖剂或糊剂形式存在。
片剂可通过与一种或多种辅助成分压制或模压而制成。压制片剂通过在适当的机器上将以如粉末或颗粒自由流动形式的活性成分与任选的粘合剂(如聚烯吡酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、保护剂、崩解剂(例如淀粉乙醇钠、交联聚烯吡酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂混合压制而成。模压片通过在适当的机器上将湿润的粉末状化合物与惰性液体稀释剂混合模压而成。片剂可选包衣或刻痕及为在使用时提供的活性组分的缓慢释放或控制释放而制成剂型，例如改变羟丙基甲基纤维素的比例来提供所需的释放量。片剂可选包上在肠内而非胃内释放的肠衣。
适于口腔内局部给药的剂型包括在适宜底物中(通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶)含有活性成分的锭剂；在惰性底物如明胶和甘油中含有活性组分的锭剂；在适当液体载体中含有活性组分的漱口剂。
直肠给药的配方为制成含如可可脂或水杨酸酯适宜基质的栓剂。
适于阴道给药的配方为含有除活性组分外还含有适当的本领域内熟知的载体的阴道药栓、药塞、乳剂、凝胶、浆糊、泡沫体或喷射剂型。
适于直肠给药，其中载体为固体的药物剂型是最优选的单位剂量的栓剂。适宜的载体包括可可脂及其本领域内常用的物质。栓剂可通过将活性组分与软化的或熔化的载体混合、冷却及在模具中成形而容易地制得。
适于非胃肠道给药的配方包括可含有抗氧化剂、缓冲剂、抗菌剂及能使制剂等渗地转移到受试者血液中的溶质的水溶液和非水溶液等渗的无菌注射液；可包含悬浮剂和增稠剂的无菌水及非水混悬液。该配方可单剂量或多剂量存于密闭容器中，例如安瓿及小瓶包装，也可在冷冻干燥(冻干)条件下贮存，在用前需加入如注射用水的无菌液体载体。即时注射的溶液及混悬液可由无菌粉末、颗粒及前面介绍过的各类片剂制备。
优选的单位剂量制剂为含有日剂量或单位、如前所述的日亚剂量或其适当的比例的活性化合物的配方。
需要指出的是除以上提到的本发明制剂的组分以外，还包括其它在制剂中工艺中常见的试剂，例如那些适用于口服给药剂型的其它试剂，如甜味剂、增稠剂及香味剂。
本发明的另一方面提供了上述式(Ⅰ)化合物及其衍生物的制备方法，包括(A)式(Ⅱ)化合物 (其中L为氢或离去原子或基团，R2、R3和R4定义同上，Z1和Z2相同或不同且为式(Ⅰ)所定义的R5和R6基团或保护的羟基基团，Z3是式(Ⅰ)定义的R7基团或保护的羟基或羟甲基基团)与适当的卤化剂如N-溴代琥珀酰胺，或当L为适当的离去原子或基团，例如卤原子如溴或如甲基砜(MeS(O)2)、磺酸甲酯(MeS(O)2O)的有机(如烷基)砜、或有机(如烷基或芳烷基)硫酸酯或甲苯磺酸盐(4-MephS(O)2O)基团，而R2、R3和R4,Z1、Z2和Z3都定义同前时，与式H-NR8R9(其中R8和R9定义同前)的胺、式H-NHNR11R12(其中R11和R12定义同前)的肼、式H-NNC1-6烷基的烷基偶氮、式H-N=HOC1-6烷基的烷氧基胺、或如四丁基铵叠氮化物或叠氮化钠或叠氮化钾的适当的取代试剂反应；(B)式(Ⅲ)化合物 (其中R1、R2、R3和R4定义同前)与式(Ⅳ)化合物反应， (其中Z1、Z2和Z3定义同前，而L1为α位或β位上适当的离去基团，如卤原子(例如氟、氯或溴)、烷基或芳硫基(例如苯硫基)、或芳基或脂肪酯类如苯甲酸酯或乙酸酯)；随后或同时再以任何需要或必要的顺序进行下述的一个或多个另外的步骤(ⅰ)移去任何保留的保护基团；(ⅱ)将式(Ⅰ)化合物或其被保护的形式转化成式(Ⅰ)的另一个化合物或其被保护的形式；(ⅲ)将式(Ⅰ)化合物或其被保护的形式转化为式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的衍生物或其被保护形式；(ⅳ)将式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的衍生物或其被保护形式转化为式(Ⅰ)化合物或其被保护形式；(ⅴ)将式(Ⅰ)化合物药学上接受的衍生物或其被保护形式转化为式(Ⅰ)化合物的另一药学上接受的衍生物或其被保护的形式；(ⅵ)若必要，分离式(Ⅰ)化合物或其被保护的衍生物或式(Ⅰ)化合物药学上可接受的衍生物的α和β正位(差向)异构体。
可方便地用方法A来制备其中R1为卤素的式(Ⅰ)化合物、这些化合物可通过其中L为氢而R2、R3、R4、Z1、Z2和Z3如上定义的式(Ⅱ)化合物与卤化剂反应而制备。卤化反应可按常规的方式操作，例如溴化反应用如N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)的溴化剂在如四氢呋喃(THF)或优选1,4-二噁烷的对质子惰性的溶剂中，加热至60-150℃，优选100℃时进行。
其中R1为-NR8R9或-NHNR11R12(其中R8、R9、R10和R11定义同前)、-N=NC1-6烷基或-NHOC1-6烷基的式(Ⅰ)化合物可通过其中L为如溴或氯的卤原子的式(Ⅱ)化合物与适当的胺HNR8R9，肼HNHNR11R12(其中R8、R9、R10和R11定义同前)，叠氮烷基HN=NC1-6烷基或烷氧基胺HNHOC1-6烷基反应而较方便地制得。本反应典型特征是在升高温度下，如70-80℃，在有机溶剂如乙醇或二甲亚砜中进行。
其中R1为叠氮基的式(Ⅰ)化合物可由其中L为如溴或氯的卤原子的式(Ⅱ)化合物与如叠氮化钠或叠氮化钾或叠氮化四丁基铵的适当的取代剂，在如THF或1,4-二噁烷的对质子惰性的溶剂中，在升高温度下如60-150℃，更优选100℃时进行反应而制备。
其中Z1和/或Z2为羟基和/或Z3为羟基或羟甲基的式(Ⅱ)化合物能由其中Z1和/或Z2各自为保护的羟基和/或Z3为保护的羟基或羟甲基的对应的式(Ⅱ)化合物来制备。一般的保护基团用于Z1、Z2和Z3。可方便地使用如那些在上面提到的有关式(Ⅰ)化合物的酯的酯基。这些保护基团或可通过如在甲醇中的碳酸钠的一般化学技术或如用猪肝酶的酶反应来除去。另外，Z1、Z2和Z3可包括如叔丁基二苯基、叔丁基二甲基、三异丙基甲硅烷基的甲硅烷基保护基，这些保护基可用如HF/吡啶、h-Bu4NF或Et4NF的适当的氟源或在如用对甲苯磺酸及甲醇酸性条件下可除去的亚苄基或异丙基的环醛或酮来除去。
另外其中Z1和/或Z2为保护的羟基及/或Z3为保护的羟基或羟甲基的式(Ⅱ)化合物可与一试剂或在使离去基团L转化成所需的R1基团同时伴有保护基团的移去的条件下进行反应。这些试剂的实例包括环丙胺和其它伯胺和仲胺，条件是这些试剂有足够的亲核性并且是无空间位阻的。
其中L、R2、R3和R4如前定义、Z1是被保护的羟基、Z2是氢而Z3是被保护的羟甲基的式(Ⅱ)化合物可根据Kawana等，J.Chem.Soc.,Perlan Trans.1,1989,1593-1596的方法用对应的式(Ⅱ)化合物来合成，其中L、R2、R3和R4定义同前，Z1是羟基、Z2是赤羟基而Z3是羟甲基。
其中L、R2、R3和R4定义同前，Z1是氢，Z2是被保护的赤羟基而Z3是被保护的羟甲基的式(Ⅱ)化合物可由D.H.R.Barton,J.Cs.Jaszberenyl Tetrahedron Lett.1989,30.2619-2622中说明的Bartons除氧方法由其中C2为羟基的对应的化合物来制备。上面提到的C2为羟基的化合物可由对应的核糖化合物与如1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷的甲硅烷化剂的适当的保护试剂，在如吡啶的溶剂存在下，在5-70℃温度范围内，优选室温下处理而制备。
其中R1定义同前的式(Ⅰ)化合物及其中L定义同前的式(Ⅱ)化合物可通过式(Ⅴ)化合物 (其中R2、R3和R4定义同前而X等价于R1或L定义同前)与式(Ⅳ)化合物反应而制得， (其中Z1、Z2、Z3和L1定义同前)。
式(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物的反应可用路易斯酸进行，例如三氟酸三甲基甲硅烷，四氯化锡或三氟化硼，优选前者。反应一般在对质子惰性的溶剂中在升高温度下，如在乙腈中15-30℃或在1,2-二氯乙烷中70-90℃进行。
使式(Ⅴ)化合物在上面步骤中在N1位置上三甲基甲硅烷基化来增加溶解度；例如用氯化三甲基甲硅烷、六甲基二硅氮烷，最优选N,O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺(BSA)处理。硅烷化在优选1,2-二氯乙烷或乙腈溶剂中，优选在70-80℃下进行。硅烷化反应完成后，加入式(Ⅳ)化合物，然后加入路易斯酸。
式(Ⅳ)化合物可通过一般预先偶合碱的方法制备，或通过改变已是核苷部分的另一糖部分来得到。例如其中L1定义同前、Z1为羟基或被保护的羟基、Z2为赤羟基或被保护的赤羟基而Z3是羟甲基或被保护的羟甲基的式(Ⅳ)化合物可通过类似于制备D-核糖衍生物的熟悉的方法，或通过化学文献中已有的方法，例如用Acton等，J.Am.Chem.Soc.1964,86,5352中说明的方法来制备。优选的式(Ⅳ)化合物为其中Z1、Z2和L1各自为OC(O)CH3而Z3为-CH2OC(O)CH3的化合物。该化合物可通过制备D-核糖类似的方法来制备(R.D Guthrie和S.C.Smith.,Chemistry and Industry,1968,pp547-548)，接着从乙醇中重结晶。
其中L1定义同前、Z1和Z2为被保护的赤羟基而R3为CH3或CH2R13其中R13为包括Cl、Br、F和I的卤原子的式(Ⅳ)化合物可由对应的糖部分，其中C1为如芳氧基、芳烷氧基(如苄氧基)或烷氧基(如甲氧基)的适当的醚基，与适当的酯化剂，如酰化剂，如像乙酐或苯甲酸酐的酸酐，在如硫酸的无机酸存在下反应而合成。反应可在-20℃-30℃下进行，优选在如乙酸的溶剂中于5℃下进行。
这些乙基化合物可由对应C2、C3二醇化物与适当的酯化剂，如酰化剂，如像乙酐或苯甲酸酐的酸酐在如吡啶的适当溶剂或如乙腈的有机溶剂中，在如三乙胺(TEA)的碱存在下以及在如N,N-二甲基吡啶(DMAP)的亲核催化剂存在下来合成。这些二醇化合物可通过对应的C2、C3环醚化物与如Dowex50的弱酸，在醇如甲醇存在下反应发生断裂而制备。
其中Z3为CH3的环醚化合物可通过其中Z3为如CH2Cl或CH2FCH3卤素基团的对应化合物的去卤化而制备。反应一般在如偶氮异丁基腈(AIBN)的自由基激发剂及在如甲苯的溶剂存在下，在如90℃的70-110℃温度范围内进行。其中Z3为CH2-卤素基团的化合物可通过其中Z3为CH2OH的对应的糖部分的卤化反应而制备。卤化反应可在一般方法下进行，例如用三苯膦(Ph3P)试剂，在如乙腈的有机溶剂中进行氯化反应。
这些卤甲基化合物可由商业上提供的L-核糖与醇如甲醇在如硫酸的酸中，在温度0-50℃，一般在室温下反应，接着再与如2,2-二甲氧基丙烷的保护剂，在如四氢呋喃或优选2,2-二甲氧基丙烷本身的适当的对质子惰性的溶剂中反应而制备。该反应在-10-60℃温度范围内，优选室温下进行。
其中L1定义同前、Z1为被保护的赤羟基、Z2为被保护的苏羟基而Z3为被保护的羟甲基的式(Ⅳ)化合物可由L-木糖用类似于由Gosselin等(Nucleic Acid Chemistry Improved and New SyntheticProcedures,Methods and Techniques,Part 4,Ed.L B Townsend,R STipson)说明的从D-木糖开始的方法来合成。
其中L1定义同前、Z1和Z2为被保护的赤羟基而Z3为氢的式(Ⅳ)化合物一般可通过处理其中C1为羟基而C2和C3为醚基(例如环缩酮如异亚丙基)的对应的糖部分而很容易地制备。这些连位的糖部分可由Hudlicky等1990,J.Org.Chem.,55,4683中说明的方法制备。
其中X为L或-NR8R9(其中L、R8和R9定义同前)的式(Ⅴ)化合物可用在PCT中的WO 92/07867说明书(结合本发明作为参考)说明的方法进行制备。
另外，其中X为R而R为基团-NR8R9(其中R8和R9定义同前)的式(Ⅴ)化合物可由式(Ⅵ)化合物 与具有能将二胺环合成苯并咪唑的试剂反应而制备。式(Ⅰ)化合物一般可与式(Ⅶ)的异硫氰酸盐反应S=C=NR8R9(Ⅶ)其中R8和R9定义同前。该反应在如二环己基碳化二亚胺或1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺甲基对甲苯磺酸酯的碳化二亚胺存在下，在如甲苯，最优选吡啶的对质子惰性的芳族溶剂存在下，在升高温度(优选75-150℃)下进行。
其中X为氢的式(Ⅴ)化合物可由市面上购到，或通过式(Ⅵ)化合物与甲脒在酸性水溶液中，在室温至80℃下反应而制备。
式(Ⅵ)化合物由适当的邻硝基苯胺在如还原铁的还原剂存在下，如在酸存在下，优选盐酸来制备。反应一般在溶剂如乙醇存在下，在50-78℃温度范围内进行(B.Fox和T.L.Threlfall,Org.Syn.Coll.Vol.5,1973,p.346)。另外，这些邻苯二胺可在如催化的阮内镍的还原剂及氢气存在下制备。该反应一般在如乙醇的溶剂存在下于室温下进行反应(K.Dimroth等，Org.Syn.Coll.Vol.5,1973,p.1130)。更详细地这些邻苯二胺可由文献中说明的方法制备。
式(Ⅵ)和(Ⅶ)化合物可通过专业人员所熟知的方法制备或通过化学文献中的方法很容易地获得，或者可从市面上购得。
本发明的酯可按本领域熟悉的方法制备，例如式(Ⅰ)化合物可通过与适宜的酯化剂如适当的酰氯或酸酐的反应而转化成药学上可接受的酯。
式(Ⅰ)化合物可用一般的方法与适当的烷化剂反应转化成对应的式(Ⅰ)的药学上可接受的醚。
包括其酯的式(Ⅰ)化合物可以用一般方法，如通过适当的酸处理转化成其药学上可接受的盐。式(Ⅰ)的酯或酯的盐可转化成母体化合物，如通过水解。
应用单一溶剂或如1∶20的甲醇∶二氯甲烷的混合溶剂通过硅胶柱层析可以纯品形式分离和纯化α和β正位异构体。
下列实施例旨在说明而不打算以任何方法限制本发明的范围。用于药物实施例中的术语“活性组分”是指式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的衍生物。该术语也包括与一种或多种药剂联合使用的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的衍生物。
实施例1片剂下列制剂A和B由组分的湿粒与聚烯吡酮溶液制备，再加入硬脂酸镁，压制而成。制剂A毫克/片 毫克/片(a)活性组分 250 250(b)乳糖B.P. 210 26(c)聚烯吡酮B.P. 15 9(d)淀粉乙醇酸钠 20 12(e)硬脂酸镁 53500 300制剂B毫克/片 毫克/片(a)活性组分 250 250(b)乳糖 150 -(c)微晶纤维素PH10160 26(d)聚烯吡酮B.P. 15 9(e)淀粉乙醇酸钠 20 12(f)硬脂酸镁 53500 300制剂C毫克/片活性组分100乳糖200淀粉50聚烯吡酮5硬脂酸镁359下列制剂D和E通过混合各组分直接压制而成。制剂E中所用的乳糖为直接压制类型(Dairy Crest-Zeparox)。制剂D毫克/片活性组分250预胶化淀粉NF15 150400制剂E毫克/片活性组分250乳糖150微晶纤维素 100500制剂F(控释制剂)该制剂由(下列)各组分的湿粒与聚烯吡酮溶液制备，再加入硬脂酸镁，压制而成。
毫克/片(a)活性组分 500(b)羟丙基甲基纤维素 112(特级Methocel K4M)(c)乳糖B.P. 53(d)聚烯吡酮B.P.G. 28(e)硬脂酸镁7700实施例2胶囊剂制剂A该胶囊剂通过将上述实施例1中的制剂D的各组分混合，然后填充入两部分的硬明胶胶囊中而制成。制剂B(以下)用类似的方法制备。制剂B毫克/片(a)活性组分 250(b)乳糖B.P. 143(c)淀粉乙醇酸钠 25(d)硬脂酸镁 2420制剂C毫克/片活性组分 250Macrogol 4000 BP 350600该胶囊由熔融的macrogol 4000Bp与在其中分散的活性组分注入到两部分的硬明胶胶囊中而制得。制剂D毫克/片活性组分 250卵磷脂 100花生油 100450该胶囊通过将活性组分分散在卵磷脂和花生油中，再将分散液注入软的塑制明胶胶囊中而制成。制剂E(控释胶囊)该控释胶囊制剂通过用挤压机挤压组分a、b和c，再将压出物球化、干燥而制备。将干燥的小球用控释膜(d)包衣，再将其装入两部分的硬明胶胶囊中。
毫克/片(a)活性组分250(b)微晶纤维素 125(c)乳糖B.P.125(d)乙基纤维素13513实施例3注射剂制剂A活性组分 0.200g0.1M盐酸溶液 适量至pH4.0-7.00.1M氢氧化钠溶液 适量至pH4.0-7.0无菌水 适量至10ml将活性组分溶解在大部分水(35℃-40℃)中，用适量的盐酸或氢氧化钠调节pH至4.0-7.0之间。然后用水调制一定体积，再通过无菌微孔滤器过滤到10ml无菌琥珀色玻璃瓶中(类型1)，再无菌封口。制剂B活性组分 0.125g无菌、无热原，pH7磷酸缓冲液 适量至25ml实施例4肌内注射剂活性组分 0.2g苯甲醇 0.10g葡糖糠醛 1.45g注射用水 适量至3.00ml将活性组分溶解在葡糖糠醛(glycofurol)中。然后加入苯甲醇，溶解，再加入水至3ml。将混合液通过无菌微孔滤器过滤，密封于3ml无菌琥珀色玻璃瓶中(类型1)。实施例5胶浆剂活性组分 0.2500g山梨醇溶液1.500g甘油 2.0000g苯甲酸钠 0.0050g调味剂、桃17.42.3169 0.0125ml纯水 适量至5.0000ml将活性组分溶解在甘油和大部分纯水的混合液中。然后将苯甲酸钠的水溶液加入该溶液中，再加入山梨醇溶液，最后加入调味剂。用纯水调至一定体积，混匀。实施例6栓剂毫克/栓活性组分(631m)*250硬脂，BP(Witepsol H15-Dynamit Nobel 17702020*用于粉末的活性成分，其中至少90％的颗粒为直径361m或以下。
将1/5的Witepsol H15溶化于最高为45℃的蒸气套管的锅中。将活性组分通过1001m筛过筛，加入熔融基质，用备有平头的银棒搅拌至分散均匀。将混合液温度保持在45℃，向该悬浮液中加入剩余的Witepol H15然后搅拌保持均相混合。将全部的混悬液通过2501m的不锈钢筛，连续搅拌，将温度冷至40℃。在38℃-40℃下，将2.02g混合物加入到适当的2ml塑料模具中。将栓剂冷却至室温。化学实验例实施例12-环丙基氨基-5,6-二氯-1-(5-脱氧-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑将环丙基胺(5ml)及2-溴-5,6-二氯-1-(5-脱氧-2,3-二乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.45g,0.96mmol)与无水乙醇(15ml)混合，于80℃下搅拌24小时。浓缩反应混合液，用1∶25甲醇∶二氯甲烷经硅胶柱(2.5×18cm,230-400目)纯化产生0.42g粗品。再用1∶2己烷∶乙酸乙酯经第二次硅胶柱(2.5×18cm,230-400目)纯化得到白色固体(0.050g,0.14mmol,31％)；m.p.186-187℃；[a]20D=(+)62.0(c=0.5DMF)；UVλmax(ε):pH7.0:302nm(9,500),275(1,800),259(9,100)；MS(CI):m/z(相对强度)357(3.16,M-1)；1H NMR(DMSO-d6)d7.46(s,1H,Ar-H),7.33(s,1H,Ar-H),7.10(d,1H,NH,J=2.4Hz),5.59(d,1H,H-1’,J=6.6Hz),5.22(d,1H,OH,J=4.8Hz),520(d,1H,OH,J=7.2Hz),4.30(q,1H,H-4’,J=6.6Hz),3.89(m,1H),3.79-3.75(m,1H),2.77-2.71(m,1H,环丙基-CH),1.34(d,6H,H-5’,J=6.6Hz),0.70-0.67(m,2H,环丙基-CH2),0.56-0.48(m,2H,环丙基-CH2).
分析计算值C15H17N3O3Cl2:C,50.29；H,4.78；N,11.73.实测值C,50.38；H,4.88；N,11.52.实施例22-环戊基氨基-5,6-二氯-1-(5-脱氧-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑将环戊基胺(1ml)及2-溴-5,6-二氯-1-(5-脱氧-2,3-二乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.40g,0.86mmol)与无水乙醇(10ml)混合，于80℃下搅拌24小时。浓缩反应混合液，用1∶20甲醇∶二氯甲烷经硅胶柱(2.5×18cm,230-400目)纯化得到0.36g粗品。再用1∶1己烷∶乙酸乙酯经第二次硅胶柱(2.5×17cm,230-400目)纯化得到白色固体(0.27g,0.70mmol,81％)；m.p.172-173℃；[α]20D=(+)39.6(c=0.5DMF)；UVλmax(ε):PH7.0:304nm(10,200),276(2,000),260(9,400)；MS(CI):m/z (相对强度)386(65.63,M-)；1H NMR (DMSO-d6)d7.40(s,1H,Ar-H),7.31(s,1H,Ar-H),6.62(d,1H,NH,J=6.8Hz),5.70(d,1H,H-1’,J=6.9Hz),5.23(d,1H,OH,J=3.6Hz),5.21(d,1H,OH,J=6.9Hz),4.30(q,1H,H-4’,J=6.7Hz),4.19-4.12(m,1H,环戊基-CH),3.95-3.87(m,1H),3.81-3.76(m,1H),2.49-2-47(m,21H,环戊基-CH2),1.97-1.93(m,2H,环戊基-CH2),1.36(d,3H,H-5’,J=6.3Hz).分析计算值-C17H21N3O3Cl2:C,52.86；H,5.48；N,10.88.实测值C,52.93；H,5.50；N,10.77.实施例32-异丙氨基-5,6-二氯-1-(5-脱氧-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑将异丙胺(5ml)及2-溴-5,6-二氯-1-(5-脱氧-2,3-二乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.40g,0.86mmol)与无水乙醇(20ml)混合，在80℃下搅拌24小时。浓缩反应混合液，用1∶30甲醇∶二氯甲烷和1∶1乙酸乙酯∶己烷以及1∶4丙酮∶二氯甲烷在装有2mm硅胶转筒的层析器上多循环纯化得到白色固体(0.18g,0.70mmol,60％)；m.p.103-105℃；[α]20D=(+)38.8(c=0.5DMF)；UVλmax(ε):PH7.0:303nm(10,400),276(2,500),260(10,000)；MS(CI):m/z(相对强度)360(14.26,M-)；1HNMR(DMSO-d6)d7.39(s,1H,Ar-H),7.31(s,1H,Ar-H),6.57(d,1H,NH,J=7.6Hz),5.68(d,1H,H-1’,J=6.6Hz),5.23(d,1H,OH,J=4.8Hz),5.21(d,1H,OH,J=7.1Hz),4.31(q,1H,H-4’,J=6.7Hz),4.04-3.98(m,1H异丙基-CH),3.95-3.87(m,1H),3.81-3.76(m,1H),1.36(d,3H,H-5’,J=6.5Hz),1.20(d,6H,环戊基-CH2,J=6.6Hz).
分析计算值C15H19N3O3Cl2:C,50.01；H,5.32；N,11.66.实测值C,49.88；H,5.38；N,11.36.实施例42-溴-5,6-二氯-1-(5-脱氧-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑使2-溴-5,6-二氯-1-(2,3-二-O-乙酰基-5-脱氧-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.95g,2.0mmol)的甲醇(17ml)和乙醇(17ml)溶液与碳酸钠(0.22g,2.1mmol)的水(4ml)溶液混合。将该溶液在室温下搅拌2小时。然后加入乙酸(0.24ml,4mmol)，在旋转蒸发器上除去甲醇和乙醇。然后将溶液在乙酸乙酯(150ml)和水(2×50ml)之间提取。浓缩有机相，再用1∶20甲醇∶二氯甲烷经硅胶柱(2.5×17cm,230-400目)纯化。再用1∶8丙酮∶二氯甲烷在装在2mm转筒的层析器上纯化得到白色固体(0.43g,1.1mmol,57％)；m.p.136-138℃；[α]20D=(+)71.0(c=0.5DMF)；UVλmax(ε):PH7.0:299nm(8,300),273(3,200),255(8,500),241(5,100)；MS(CI):m/z(相对强度)382(2.24,M+)；1H NMR(DMSO-d6)d7.97(s,1H,Ar-H),7.85(s,1H,Ar-H),5.84(d,1H,H-1’,J=6.8Hz),5.49(d,1H,OH,J=6.0Hz),5.26(d,1H,OH,J=5.0Hz),4.48(q,1H,H4’,J=6.4Hz),4.02-3.97(m,1H),3.95-3.85(m,1H),1.40(d,3H,H-5’,J=6.5Hz).分析计算值C12H11N2O3Cl2Br:C,37.73；H,2.90；N,7.33.实测值C,37.84；H,2.99；N,7.32.实施例52-溴-5,6-二氯-1-(2,3-二-O-乙酰基-5-脱氧-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑将2-溴-5,6-二氯苯并咪唑(1.9g,7.0mmol)、N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(2.1ml,10.5mmol)和乙腈(50ml)混合，通氮气下回流20分钟。将溶液冷至室温，加入三甲基甲硅烷基三氟酸盐(2.5ml，12.8mmol)。15分钟后加入1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-L-呋喃核糖的乙腈(10ml)溶液。通氮气下将溶液室温下搅拌2小时，用1∶2己烷∶乙酸乙酯(150ml)稀释，再用冷的10％碳酸氢钠水溶液(50ml)和水(50ml)萃取。用(无水)硫酸镁干燥有机层，过滤，蒸发。粗品用纯二氯甲烷再用(1∶50)丙酮∶二氯甲烷经硅胶柱(5×16cm,230-400目)纯化得2-溴-5,6-二氯-1-(2,3-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(2.3g,5mmol,71％)；m.p.68-70℃；[α]20D=(+)26.4(c=0.5DMF)；MS(CI):m/z489(M++Na+,1.52)；1H NMR(DMSO-d6)δ8.09(s,1H,Ar-H),7.97(s,1H,Ar-H),6.12(d,1H,J=6.9Hz),5.63(t,1H,H-2’,J=6.9Hz),5.25(t,1H,H-3’,J=6.5Hz),4.27-4.19(m,1H,H-4’),2.11(s,3H,OAc),2.00(s,3H,OAc),1.48(d,3H,H-5’,J=6.6Hz).
分析计算值C16H15N2O5Cl2Br:C,41.23；H,3.24；N,6.01.实测值C,41.42；H,3.24；N,6.08.实施例65-脱氧-1,2,3-三-O-乙酰基-L-呋喃核糖将5-脱氧-2,3-二-O-乙酰基-L-呋喃核苷甲酯(3.3g,15.2mmol)溶解于乙酸(20ml)和乙酐(50ml)中。将溶液冷至冰浴温度，滴加浓硫酸(1ml)。将溶液保持在5℃4天，然后倒入冰水(50ml)中，用3∶1乙酸乙酯∶己烷(200ml和75ml)提取。用10％的碳酸氢钠(2×50ml)和水(50ml)洗涤合并的有机相。干燥有机层，浓缩，残留物用乙酸乙酯∶己烷(1∶3)经硅胶柱(5×15cm,230-400目)纯化。得两种正位异构体，但经一起分离得一澄清油状物(2.2g,8.8mmol,58％)；1H NMR(DMSO-d6)δ5.96(d,1H,J=1Hz),5.23(d,1H,H-2,J=5Hz),4.96(t,1H,H-3,J=5.7Hz),4.24-4.16(m,1H,H-4),2.07(s,3H,OAc),2.05(s,3H,OAc),2.02(s,3H,OAc),1.27(d,3H,H-5,J=6.3Hz).分析计算值C11H16O7:C,50.77；H,6.20.实测值C,50.59；H,6.17.实施例75-脱氧-2,3-二-O-乙酰基-L-呋喃核苷甲酯将5-脱氧-L-呋喃核苷甲酯(2.25g,15.2mmol)与乙酐(10ml,106mmol)、三乙胺(20ml)和N,N-二甲氨基吡啶(0.2g,1.6mmol)的乙腈(100ml)液混合。将溶液在室温下搅拌18小时，然后浓缩至稠状油，再将其溶解于150ml乙酸乙酯∶己烷(3∶1)中，用饱和碳酸钠(2×25ml)和水(25ml)提取。干燥有机层，浓缩至黄色油状物(3.3g,14.2mmol,93％)，不用进一步纯化而直接使用。实施例85-脱氢-L-呋喃核苷甲酯将5-脱氧-2,3-O-异亚丙基-L-呋喃核苷甲酯(7.1g,37.7mmol)与80％三氟乙酸(50ml)混合，并于室温下搅拌4小时。真空除去溶剂。粗品用H2SO4(0.5ml)的甲醇(50ml)溶液在室温下处理18小时，用固体NaHCO3终止反应，过滤，浓缩。金色残留物用1∶15甲醇∶二氯甲烷经硅胶柱(5×18cm)纯化。分离得到β和α正位异构体的混合产品(2.25g,15.2mmol,40％)，不经进一步纯化而直接应用。
MS(API-；m/z(相对强度)147(100,M-H)；1H NMR(DMSO-d6)δ4.95(d,1H,2-OH,J=4.3HZ),4.77(d,1H,3-OH,J=6.8),4.75(d,1H,H-1,J=1Hz),3.80(明显的五重峰,1H,H-4,J=6.3Hz,J=6.8Hz),3.70(明显 dt,1H,H-2,J=4.3Hz,J=4.7Hz,J=1Hz),3.61(明显dt,1H,H-3,J=6.8,J=6.8,J=4.7),3.19(s,3H,OMe),1.16(d,3H,H-5,J=6.3Hz).实施例95-脱氧-2,3-正异丙基-β-L-呋喃核苷甲酯将5-氯-5-脱氧-2,3-异亚丙基-L-呋喃核苷甲酯与偶氮双(异丁基腈，AIBN)(0.33g,0.4mmol)及甲苯混合。向溶液通入干燥氮气20分钟。加入氢化三丁基锡，将溶液加热至90℃18小时。浓缩反应混合液，再溶解于乙醚(100ml)中，与1当量的KF水溶液(50ml)混合。30分钟后滤除白色沉淀物，分离两相。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，浓缩。残留物用1∶8乙酸乙酯∶己烷经硅胶柱(5×16cm)纯化得到澄清油状纯品(7.3g,39mmol,94％)；20D=(-)0.6(c=0.5DMF)；MS(AP+):m/z(相对强度)178.8(100,M-CH3)；1H NMR(DMSO-d6)δ4.83(s,1H,H-1),4.58(d,1H,H-2,J=6.0Hz),4.52(d,1H,H-3,J=6.0Hz),4.20(q,1H,H-4,J=7.0Hz),3.21(s,3H,OMe),1.35(s,3H,CH3),1.22(s,3H,CH3),1.17(d,3H,H-5,J=7.1Hz).
分析计算值C9H16O4·0.5 C6H14:C,58.02；H,8.74.实测值C,58.31；H,8.47.实施例105-氯-2,3-异亚丙基-β-L-呋喃核苷甲酯将2,3-异亚丙基-β-L-呋喃核苷甲酯(16.5g,80.8mmol)与无水乙腈及四氯化碳混合。加入三苯膦，将该溶液在氮气中室温下搅拌。18小时后浓缩溶液至稠状悬浮液。将该混合物用1∶2乙酸乙酯∶己烷经硅胶滤垫(4×14cm)分步纯化得浅黄色油状物(17.8g,80mmol,99％)；[α]20D=(+)81.6(c=0.5DMF)；MS(CI):m/z(相对强度)191(100,M-OCH3)；1H NMR(DMSO-d6)δ4.95(s,1H,H-1),4.71(d,1H,H-2,J=6.0Hz),4.59(d,1H,H-3,J=6.0Hz),4.16(t,1H,H-4,J=7.7Hz),3.58(d,2H,H-5,J=7.0Hz),3.25(s,3H,OMe),1.37(s,3H,CH3),1.24(s,3H,CH3).
分析计算值C9H15O4Cl·0.4C4H8O2:C,49.36；H,7.11.实测值C,49.53；H,6.83.实施例112,3-异亚丙基-β-L-呋喃核苷甲酯将L-核糖(15.5g,98mmol)与甲醇(150ml)和浓硫酸(0.5ml)混合。将溶液冰浴温度下搅拌18小时。加入2,2-二甲氧基丙烷(300ml)至该溶液中，在室温下继续搅拌18小时。加入吡啶(40ml)，浓缩溶液。将残留物在乙酸乙酯(300ml)和1N HCl(4×100ml)中分配，用10％NaHCO3洗涤有机相，经Na2SO4干燥，倒出上清液，浓缩。得金色油状残留物(20.0g,98mmol,95％)[α]20D=(+)92.0(c=0.5DMF)；MS(CI):m/z(相对强度)205(58.28,M+)；1HNMR(DMSO-d6)δ4.85(s,1H,H-1),4.80(d,1H,H-2,J=6.0Hz),4.51(d,1H,H-3,J=6.0Hz),3.98(t,1H,H-4,J=5.8Hz,J=8.9Hz),3.37-3.26(m,2H,H-5),3.19(s,3H,OMe),1.36(s,3H,CH3),1.23(s,3H,CH3).
分析计算值C9H16O5:C,52.93；H,7.90.实测值C,52.90；H7.88.实施例121-(5-氯-5-脱氧-β-L-呋喃核糖基)-5,6-二氯-2-异丙氨基-1H-苯并咪唑将1-(2,3-二-O-乙酰基-5-氯-5-脱氧-β-L-呋喃核糖基)-5,6-二氯-2-异丙氨基-1H-苯并咪唑(0.52g,1.1mmol)的甲醇(10ml)和乙醇(10ml)溶液与碳酸钠(0.17g,1.6mmol)的水(5ml)溶液混合。将溶液室温下搅拌24小时，然后用旋转蒸发器除去甲醇和乙醇。用乙酸乙酯(150ml)稀释溶液，再用水(2×50ml)提取。干燥有机层、浓缩，用1∶25甲醇∶二氯甲烷经硅胶柱(2.5×17cm,230-400目)纯化得到白色固体(0.34g,0.86mmol,79％)；m.p.95-97℃；[α]20D=(+)13.6(c=0.5DMF)；UVλmax(ε):pH7.0:303nm(10,800),276(2,300),260(10,300),245(6,600)；MS(API+):m/z(相对强度)394(100,M+)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.52(s,1H,Ar-H),7.39(s,1H,Ar-H),6.62(d,1H,NH,J=7.3Hz),5.74(d,1H,H-1’,J=7.4Hz),5.45(d,1H,OH,J=45Hz),5.45(d,1H,OH,J=7.3Hz),4.33(q,1H,CH,J=6.9Hz),4.09-3.94(m,5H,H-2’,H-3’,H-4’andH-5’),1.20(d,6H,CH(CH3)2)分析计算值C15H18N3O3Cl3·0.60 CH4O:C,45.27；H,4.97；N,10.15.实测值C,45.17；H,4.75；N,10.01.实施例131-(2,3-二-O-乙酰基-5-氯-5-脱氧-β-L-呋喃核糖基)-5,6-二氯-2-异丙氨基-1H-苯并咪唑将2-异丙氨基-5,6-二氯苯并咪唑(0.52g,2.1mmol)、N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.58ml,2.4mmol)与1,2-二氯乙烷(20ml)混合，在通入氮气下加热至80℃20分钟。将溶液冷却至室温，加入三甲基甲硅烷基三氟酸盐(0.27ml,1.4mmol)。15分钟后，加入白色固体1,2,3-三-O-乙酰基-5-氯-5-脱氧-L-呋喃核糖。将溶液在通入氮气下于80℃下搅拌3小时，然后用1∶3己烷∶乙酸乙酯(150ml)稀释再用冷的10％碳酸氢钠水溶液(2×50ml)提取。有机层用无水硫酸钠干燥。倒出上清液，蒸发。粗残留物用(1∶40)甲醇∶二氯甲烷经硅胶柱(2.5×18cm,230-400目)纯化得粗品(0.71g)。该物质用(2∶3)乙酸乙酯∶己烷和(1∶200)甲醇∶二氯甲烷经备有2mm硅胶旋转装置的层析器多次循环进一步纯化得到灰白色固体(0.59g,1.2mmol,58％)；[α]20D=(-)4.8(c=0.5DMF)；MS(API+):m/z478(M+,5.07).
分析计算值C19H22N3O5Cl3·0.60C4H8O2·0.50CH2Cl2:C,45.82；H,4.88；N,7.32.实测值C,46.04；H,4.71；N,7.14.
实施例142-叔丁氨基-1-(5-氯-5-脱氧-β-L-呋喃核糖基)-5,6-二氯-1H-苯并咪唑将2-叔丁氨基-1-(2,3-二-O-乙酰基-5-氯-5-脱氧-β-L-呋喃核糖基)-5,6-二氯-1H-苯并咪唑(0.38g,0.77mmol)的甲醇(10ml)和乙醇(10ml)溶液与碳酸钠(0.12g,1.2mmol)的水(5ml)溶液混合。将该溶液室温下搅拌18小时，用旋转蒸发器除去甲醇和乙醇。用乙酸乙酯(150ml)稀释溶液，再用水(2×50ml)提取。干燥有机层、浓缩，用1∶20甲醇∶二氯甲烷在装有2mm硅胶旋转装置的层析器上纯化得到白色固体(0.29g,0.71mmol,92％)m.p.112-114℃；[α]20D=(+)0.80(c=0.5DMF；UVλmax(ε):pH7.0:304nm(11,000),276(2,200),261(10,400),246(6,500)；MS(API+):m/(rel:相对强度)408(31.50,M+)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.63(s,1H,Ar-H),7.51(s,1H,Ar-H),6.21(s,1H,NH),5.83(d,1H,H-1’,J=7.5Hz),5.56(d,1H,OH,J=4.8Hz),5.46(d,1H,OH,J=7.8Hz),4.36(明显q,1H,H-4,J=7.4Hz),4.18-4.02(m,4H,H-2’,H-3’,andH-5’),1.51(d,9H,CH(CH3)3).
分析计算值C16H20N3O3Cl3·0.50H2O:C,46.11；H,5.05；N,10.08.实测值C,46.04；H,5.02；N,9.99.实施例152-叔丁氨基-1-(2,3-二-O-乙酰基-5-氯-5-脱氧-β-L-呋喃核糖基)-5,6-二氯-1H-苯并咪唑将2-叔丁基氨基-5,6-二氯苯并咪唑(0.43g,1.6mmol)N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.45ml,1.8mmol)与1,2-二氯乙烷(20ml)混合，在通入氮气下加热至80℃20分钟。将溶液冷却至室温，加入三甲基甲硅烷基三氟酸盐(0.21ml,1.1mmol)。15分钟后，加入白色固体1,2,3-三-O-乙酰基-5-氯-5-脱氧-L-呋喃核糖。通入氮气下将溶液在80℃下搅拌2.5小时，用1∶4己烷∶乙酸乙酯(150ml)稀释，再用冷的10％碳酸氢钠(2×50ml)水溶液提取。用无水硫酸钠干燥有机层。倒出上清液，蒸发。粗残留物用(1∶100)丙酮∶二氯甲烷经硅胶柱(2.5×16cm,230-400目)纯化得白色固体(0.42g,0.85mmol,57％)；[α]20D=(-)10.8(c=0.5DMF)；MS(API+):m/z492(M+,5.35).
分析计算值C20H24N3O5Cl3·0.50C3H6O·0.25CH2Cl2:C,48.11；H,5.10；N,7.74.实测值C,48.19；H,5.00；N,7.57.实施例165,6-二氯-1-(3-脱氧-β-L-呋喃核糖基)-2-异丙氨基-1H-苯并咪唑将1-(3-脱氧-2,5-二-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-5,6-二氯-2-异丙氨基-1H-苯并咪唑(0.36g,0.81mmol)的甲醇(10ml)和乙醇(10ml)溶液与碳酸钠(0.13g,1.2mmol)的水(3ml)溶液混合。室温下搅拌溶液24小时，用旋转蒸发器蒸发除去甲醇和乙醇。用乙酸乙酯(120ml)稀释溶液，用饱和NaCl(2×50ml)提取。干燥有机层(无水硫酸钠)、浓缩，用1∶20甲醇∶二氯甲烷经硅胶柱(2.5×16cm,230-400目)纯化得到白色固体(0.21g,0.59mmol,79％)；m.p.153-155℃；[α]20D=(-)32.8(c=0.5DMF)；UVλmax(ε):pH7.0:305nm(11,300),276(2,000),260(9,300),246(6,400)；MS(API+):m/z(相对强度)360(90.85,M+).
分析计算值C15H19N3O3Cl2·0.50H2O:C,48.79；H,5.46；N,11.38.实测值C,48.91；H,5.39；N,11.20.实施例171-(3-脱氧-2,5-二-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-5,6-二氯代-2-异丙氨基-1H-苯并咪唑将1-(3-溴-3-脱氧-2,5-二-O-乙酰基-β-L-呋喃木糖基)-5,6-二氯-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑(0.67g,1.3mmol)、氢化三丁基锡和AIBN与无水甲苯混合。将溶液通氮气，用油浴加热至90℃。2小时后，将溶液冷至室温，用乙腈(200ml)稀释，再用己烷(3×50ml)提取。浓缩乙腈层得0.53g粗品。用(1∶40)甲醇∶二氯甲烷经硅胶柱(2.5×16cm,230-400目)纯化得白色固体(0.41g,0.92mmol,72％)；[a]20D=(-)26.4(c=0.5DMF)；MS(API+):m/z(相对强度)444(21.63,M+).分析计算值C19H23N3O5Cl2:C,51.36；H,5.22；N,9.46.实测值C,51.50；H,5.25；N,9.28.实施例181-(3-溴-3-脱氧-2,5-二-O-乙酰基-β-L-呋喃木糖基)-5,6-二氯-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑将5,6-二氯-2-(异丙氨基)-(β-L-呋喃核糖基)-5,6-二氯(1.7g,4.5mmol)、原乙酸三乙酯及tosic酸单水合物与乙腈混合，室温下搅拌18小时。用过量甲醇胺(将氨通入到50ml冷的甲醇中15分钟)处理该溶液。过滤生成的固体，用二氯甲烷(100ml)冲洗。将滤液和洗液浓缩至黄色泡沫状物，再与乙酰溴的1,2-二氯乙烷液混合。将溶液用油浴加热至80℃30分钟，冷却，然后倒入冷的饱和NaHCO3中。用二氯甲烷(2×100ml)提取溶液。干燥有机相(无水硫酸钠)，倾出上清液，浓缩至黄褐色油状物(3.1g)。用(1∶20)甲醇∶二氯甲烷经硅胶柱(5×10cm,230-400目)纯化得2.5g粗品。用(1∶50)丙酮∶二氯甲烷经硅胶柱(5×14cm,230-400目)进一步纯化得到灰白色固体纯产品(0.86g,1.6mmol,36％)；[α]20D=(+)14.8(c=0.5DMF)；MS(API+):m/z(相对强度)523(100,M+).
分析计算值C19H22N3O5Cl2Br:C,43.62；H,4.24；N,8.03.实测值C，43.79；H,4.35；N,7.87.实施例195,6-二氯-1-(2-脱氧-β-L-赤-呋喃戊糖基)-2-异丙氨基-1H-苯并咪唑将1-(2-脱氧-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基)二硅氧烷基-β-L-赤-呋喃戊糖基)-5,6-二氯-2-异丙氨基-1H-苯并咪唑(0.25g,0.41mmol)和硅胶(1.0g)上的四丁基铵氟化物在THF中(8ml)混合。将溶液在室温下搅拌6小时，然后过滤。用(1∶9)甲醇∶二氯甲烷冲洗固体，浓缩滤液和洗液，用(1∶20)甲醇∶二氯甲烷在配有2mm硅胶旋转装置的层析器上纯化。冷冻干燥后得白色固体产物(0.13g,0.36mmol,87％)；m.p.114-115℃；[α]20D=(-)43.6(c=0.5DMF)；UVλmax(ε):pH7.0:305nm(11,300),276(2,000),260(9,400),245(6,300)；MS(ESP+):m/z(相对强度)360(5.34,M+).
分析计算值C15H19N3O3Cl2·0.20 H2O·0.40 CH4O:C,49.11；H,5.62；N,11.16.实测值C,49.21；H,5.68；N,11.01.实施例201-(2-脱氧-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基)二硅氧烷基-β-L-赤-呋喃戊糖基)-5,6-二氨-2-异丙氨基-1H-苯并味唑将5,6-二氯-2-异丙氨基-1-(2-苯氧基硫代羰基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基)二硅氧烷基-β-L-赤-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.51g,0.67mmol)与AIBN(0.011g,0.07mmol)的甲苯(20ml)液混合，向溶液中通入氮气。加入氢化三丁基锡(0.20ml,0.74mmol)，将溶液用油浴加热至90℃18小时。浓缩反应混合液然后溶解于乙腈(100ml)中，用己烷(50ml)提取。己烷层再用乙腈(3×100ml)回提。浓缩合并的乙腈层，用(1∶100)丙酮∶二氯甲烷经硅胶柱(2.5×18cm,230-400目)纯化得到白色固体(0.34g,0.56mmol,83％)；[α]20D=(+)17.0(c=0.5DMF)；MS(ESP+):m/z(相对强度)602(69.52,M+).
分析计算值C27H45N3O4Cl2Si2·0.50H2O:C,53.01；H,7.58；N,6.87.实测值C,52.94；H,7.38；N,6.70.实施例215,6-二氯-2-异丙氨基-1-(2-苯氧基硫代羰基-3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基)二硅氢烷基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑将5,6-二氯-2-异丙氨基-1-(3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基)二硅氧烷基β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑与4-(N,N-二甲氨基)吡啶(0.46g,3.76mmol)的乙腈(25ml)溶液混合。滴加硫代羰酸氯苯酯，将溶液在通入氮气中室温下搅拌。18小时后用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)稀释溶液，然后用饱和NaCl(2×50ml)提取。用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩。粗品用(1∶6)乙酸乙酯∶己烷经硅胶柱(2.5×18cm,230-400目)纯化得白色固体纯品(1.1g,1.4mmol,72％)；[α]20D=(+)61.2(c=0.5DMF)；MS(ESP+):m/z(相对强度)754(100,M+).
分析计算值C34H49N3O6SCl2Si2·0.20 C6H14:C,54.75；H,6.76；N,5.44.实测值C,54.84；H,6.72；N,5.45.实施例225,6-二氯-2-(异丙氨基)-1-(3,5-O-(1,1,3,3-四异丙基-1,3-二硅氧烷二基)-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑将5,6-二氯-2-(异丙氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(5.0g,13.3mmol)与1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷(4.6ml,14.6mmol)与咪唑(3.6g,53.2mmol)的DMF(14ml)液混合。将溶液在通入氮气中室温下搅拌18小时。向该溶液加入水(160ml)，滤除固体。将固体溶解在1∶1乙酸乙酯∶己烷(360ml)中，用饱和NaCl(100ml)提取溶液。用无水硫酸钠干燥有机相，倾出上清液，浓缩。粗品称重8.4g，用1∶100甲醇∶二氯甲烷经硅胶(5×16cm,230-400目)纯化得到7.4g仍为粗制的产物。用7.5×15cm预先包被有硅胶的滤筒在Biotage Radial CompressionModule(Biotage Inc,Charlottesille.Va)最后纯化得白色固体纯净产物(3.8g,6.3mmol,47％)；[α]20D=(+)48A(c=0.5DMF)；MS(AP+):m/z(相对强度)618(100,M+).A分析计算值C27H45N3O5Cl2Si2·0.25 C6H14:C,53.46；H,7.63；N,6.56实测值C,53.55；H,7.60；N,6.74.实施例23来自溴化反应的2-溴-5,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑将5,6二氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(1.0g,2.25mmol)与N-溴代琥珀酰亚胺(0.88g,4.94mmol)的无水1,4-二噁烷(50ml)液混合。将该溶液用油浴加热至80℃15分钟。冷却溶液，用乙酸乙酯稀释，用10％碳酸氢钠(2×50ml)提取。用无水Na2SO4干燥有机层，倾出上清液，浓缩。残留物用(1∶50)甲醇∶二氯甲烷经硅胶柱(5×11cm,230-400目)纯化得白色固体，与实施例1的1HNMR对比鉴定产物。实施例245,6-二氯-2-(异丙氨基)-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑将无水1,2-二氯乙烷(15ml)、2-(异丙胺基)-5,6-二氯苯并咪唑(5.9mmol)与N,O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺(11.8mmol)混合，并在80℃下搅拌30分钟。加入三甲基甲硅烷基三氟酸盐(5.9mmol)，将溶液在80℃下搅拌45分钟。加入固体1,2,3,4-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖(L-TAR)，继续在80℃下搅拌3小时。再加入L-TAR(0.5g,1.6mmol)。1小时后用冷的饱和碳酸氢钠(40ml)使反应骤停，再用二氯甲烷(2×150ml)提取。干燥合并的有机层(硫酸钠)、倾出上清液，浓缩成4.0g金色固体。用1∶30甲醇∶二氯甲烷经硅胶柱(5cm×16cm,230-400目)纯化得到灰白色固体(2.21g,4.3mmol,73％)；[α]20D=(-)28.4(c=0.5DMF).分析计算值C22H27N3O7Cl2·1CH4O C,50.37；H,5.70；N,7.66.实测值C,50.74；H,5.41；N,7.28.通法Ⅰ使用作为脱硫剂的1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺甲基-对甲苯磺酸酯合成2-(烷基氨基)-1H-苯并咪唑将适当的1,2-亚苯基二胺与适当的异硫代氰酸酯(1.0-1.25mmol/mmol的二胺)和无水吡啶(3-5ml/mmol的二胺)混合。将生成的混合液加热至80℃30分钟，然后一次性加入固体1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺甲基对甲苯磺酸酯(1.1-1.35mmol/mmol的二胺)。将生成的混合液在80-90℃下搅拌3-20小时，然后冷却至室温。剩余的步骤与实施例X相同，除产品的纯化或可通过硅胶柱层析或可通过用乙腈或1,4-二噁烷重结晶以外。通法Ⅱ2-(烷基氨基)-1H-苯并咪唑与1,2,3,5-三-O-乙酰基-L-呋喃核糖偶合将适当的2-(烷基氨基)-1H-苯并咪唑与1,2-二氯乙烷(2-3ml/mmol的苯并咪唑)及N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1-1.25mmol/mmol的苯并咪唑)混合，将生成的混合液加热至80℃30分钟。加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.5-0.7mmol/mmol的苯并咪唑)。将混合液在80℃下再搅拌15分钟，然后一次性加入固体1,2,3,5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖(1-1.25mmol/mmol的苯并咪唑)。将生成的混合液在80℃下搅拌2-20小时，然后冷却至室温。用5％的碳酸氢钠(10ml/mmol苯并咪唑)水溶液和二氯甲烷(3-5ml/mmol苯并咪唑)稀释，将两相混合物室温下搅拌30分钟。收集有机层，水层用另一部分二氯甲烷(3-5ml/mmol苯并咪唑)重新提取，合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，用旋转蒸发器减压除去溶剂。经硅胶柱层析进一步纯化产物。通法Ⅲ2-(烷基氨基)-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑的脱保护反应将适当的2-(烷基氨基)-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑溶解于乙醇(4-5ml/mmol的三乙酸酯)。在另一烧瓶中加入碳酸钠(1.0-1.3mmol/mmol三乙酸酯)。水(1-2ml/mmol三乙酸酯)和甲醇(3ml/mmol三乙酸酯)。将碳酸钠混悬液室温下一次性加入到三乙酸酯的乙醇溶液中。将生成的混合液室温下搅拌18小时。然后用乙酸乙酯(25ml/mmol的三乙酸酯)稀释混合液。收集有机层，用饱和的盐水溶液(100ml/mmol的三乙酸酯)洗涤，用硫酸镁干燥，用旋转蒸发器除去溶剂。产品用硅胶层析进一步纯化。实施例255,6-二氯-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑根据通法Ⅰ应用5,6-二氯-1,2-苯二胺(200.0g,1.13mol)异硫代氰酸异丙酯(122.0g,1.21mol)、1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺甲基对甲苯磺酸酯(622.0g,1.47mol)和吡啶(4L)。从乙腈中重结晶得到1.84g(67％)的褐色固体产物。分析数据与上面报告的一致。实施例262-(环丙基氨基)-5,6-二氯-1H-苯并咪唑根据通法Ⅰ应用4,5-二氯-1,2-苯二胺(6.04g,34.1mmol)、异硫代氰酸环丙酯(3.69g,37.2mmol)、1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺甲基对甲苯磺酸酯(20.1g,474mmol)和吡啶(135ml)。从乙腈中重结晶得到黄色固体产物(5.82g,70％)；m.p.223-225℃.分析计算值.C10H9Cl2N3:C,49.61；H,3.75；N,1736.实测值C,49.53；H,3.78；N,17.12实施例272,3,4-三氯-6-硝基苯胺将4,5-二氯-2-硝基苯胺(15.2g,73.2mmol)、N-氯代琥珀酰亚胺(12.2g,91.6mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(150ml)混合，将生成的桔黄色溶液加热至100℃1小时。冷至室温，倒入装有冰水(1.2L)的烧杯中。收集黄色固体，将其溶解在二氯甲烷(1.5L)中，分出两层。收集有机层，用硫酸镁干燥、过滤，用旋转蒸发器减压除去溶剂得到黄色固体17.6g(98％)。MS(CI):m/z239。实施例283,4,5-三氯-1,2-苯二胺将6-硝基-2,3,4-三氯苯胺(17.6g,72.8mmol)、铁粉(14.0g,250mmol)和乙醇(400ml)混合，将生成的悬混液冷却至0℃。用另一漏斗用15分钟滴加浓盐酸(37％,93ml,1.14mol)滴加完毕后，将生成的悬混液加热回流3.5小时，然后冷至室温，再加入水(2L)稀释。慢慢滴加碳酸钠调节混合液的pH值约为8。用乙酸乙酯(2L)提取产物，用硫酸镁干燥，用旋转蒸发器减压除去溶剂。用65∶35己烷/乙酸乙酯经硅胶层析纯化得到10.9g(72％)棕褐色固体；m.p.113-115℃.分析计算值C6H5Cl3N2:C,34.08；H,2.38；N,13.25.实测值C,34.14；H,2.41；N,13.18.实施例292-(异丙氨基)-4,5,6-三氯-1H-苯并咪唑根据通法Ⅱ应用3,4,5-三氯-1,2苯二胺(3.12g,14.8mmol)、异硫代氰酸异丙酯(1.62g,16.0mmol)、1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺甲基对甲苯磺酸酯(8.4g,19.9mmol)和吡啶(50ml)。用1,4-二噁烷重结晶得到2.9g(72％)的棕褐色固体。MS(CI):m/z276(M+1).分析计算值C10H10Cl3N3-(0.10C4H8O2):C,43.47；H,3.79；N,14.62实测值C,43.70；H,3.89；N,14.43.实施例302-(异丙氨基)-4,5,6-三氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑根据通法Ⅱ应用2-(异丙氨基)-4,5,6-三氯-1H-苯并咪唑(1.15g,4.00mmol)、N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.7ml,0.58g,2.83mmol)、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.5ml,0.58g,2.59mmol)、1,2,3,5-四-O-乙酰基-L-呋喃核苷(1.50g,4.71mmol)和1,2-二氯乙烷(10ml)。用60∶1二氯甲烷/甲醇经硅胶层析分离得黄色泡沫状物1.05g(49％)。MS(CI):m/z536(M+1)。实施例312-(异丙基氨基)-4,5,6-三氯-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑根据通法Ⅲ应用2-(异丙基氨基)-4,5,6-三氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(1.00g,1.86mmol)碳酸钠(0.26g,2.45mmol)、水(4ml)、甲醇(6ml)和乙醇(8ml)。用10∶1二氯甲烷/甲醇经硅胶层析纯化得到0.57g(75％)白色粉末；m.p.223-224℃.分析计算值C15H18Cl3N3O4:C,43.87；H,4.42；N,10.23.实测值C,43.63；H,4.55；N,9.98.实施例322-(环丙基)-4,5,6-三氯-1H-苯并咪唑根据通法Ⅰ应用3,4,5-三氯-1,2-苯二胺(3.03g,14.28mmol)、异硫代氰酸环丙酯(1.53g,15.42mmol)、1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺甲基对甲苯磺酸酯(8.24g,19.45mmol)和吡啶(55ml)。从1,4-二噁烷中重结晶产品得3.29g(83％)白色固体。MS(CI):m/z274.分析计算值C10H8Cl3N3(0.6C4H8O2):C,45.21；H,3.92；N,12.76.实测值C,45.37；H,3.91；N,12.76.实施例332-(环丙基氨基)-4,5,6-三氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑根据通法Ⅱ应用2-(环丙基氨基)-4,5,6-三氯-1H-苯并咪唑(1.32g,4.00mmol)、N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.0ml,0.82g,4,05mmol)、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(0.5ml,0.58g,2.59mmol)、1,2,3,5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖(1.70g,5.34mmol)和1,2-二氯乙烷(12ml)。用60∶1二氯甲烷/甲醇经硅胶层析纯化产品得1.11g(52％)黄色泡沫状物。MS(CI):m/z534(M+1)。实施例342-(环丙基氨基)-4,5,6-三氯-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑根据通法Ⅲ应用2-(环丙基氨基)-4,5,6-三氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(1.11g,2.08mmol)、碳酸钠(0.29g,2.77mmol)、水(4ml)、甲醇(6ml)和乙醇(8ml)。用10∶1二氯甲烷/甲醇经硅胶层析纯化产品得到白色粉末0.47g(56％)；m.p.208-209℃.分析计算值C15H16Cl3N3O4:C,44.09；H,3.95；N,10.28.实测值C,44.14；H,3.98；N,10.18.实施例352-溴-3,4-二氯-6-硝基苯胺将4,5-二氯-2-硝基苯胺(41.0g,198mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(42.86g,241mmol)和N,N-二甲基甲酰胺混合，并加热至100℃1小时。将混合液冷却至室温，倒入到装有冰水(1L)的烧杯中。收集黄色固体，将其溶解在二氯甲烷(2L)中，分为两层。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，用旋转蒸发器减压除去溶剂得48.62g(86％)褐色固体。分析计算值C6H3BrCl2N2O2:C,25.21,H,1.06；N,9.80.实测值C,25.32；H,1.13；N,9.68.实施例362-溴-4,5-二氯-1,2-苯二胺将2-溴-3,4-二氯-6-硝基苯胺(48.3g,168.9mmol)、铁粉(30.0g,537.2mmol)和乙醇(1L)混合，使生成的悬浮液冷却至0℃。通过加液漏斗用15分钟滴加浓盐酸(37％,193.0ml,2.36mol)。将所得混合液加热回流1小时，然后冷却至室温。用水(1.5L)稀释混合液，加入碳酸钠调节pH约为8。用乙酸乙酯(1L)提取产物，用硫酸镁干燥、过滤，用旋转蒸发器减压除去溶剂。从甲醇/水混合液中重结晶产物得到34.21g(79％)褐色固体；m.p.128-129℃.分析计算值C6H5BrCl2N2:C,28.16；H,1.97；N,10.95.实测值C,28.29；H,1.96；N,10.79.实施例374-溴-5,6-二氯-2-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑根据通法Ⅰ应用3-溴-4,5-二氯-1,2-苯二胺(25.0g,97.7mmol)、异硫代氰酸异丙酯(11.2g,110.5mmol)、1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺甲基-对甲苯磺酸酯(56.8g,134.1mmol)和吡啶(500ml)。用7∶3己烷/乙酸乙酯经硅胶层析分离得到19.2g(62％)棕褐色固体；m.p.247-249℃.
分析计算值C10H10BrCl2N3-(0.08C6H14):C,38.15；H,3.40；N,12.74.实测值C,38.15；H,3.39；N,12.77.实施例384-溴-5,6-二氯-2-(异丙氨基)-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并味唑根据通法Ⅱ应用4-溴-5,6-二氯-1-(异丙氨基)-1H-苯并咪唑(1.33g,4.03mmol)、N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.0ml,0.82g,4.05mmol)、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(0.5ml,0.58g,2.59mmol)、1,2,3,5-四-O-乙酰基-L-呋喃核苷(1.69g,5.31mmol)和1,2-二氯乙烷。用60∶1二氯甲烷/甲醇经硅胶层析分离得到1.16g(50％)的黄色泡沫状物。MS(CI):m/z580(M+1)。实施例394-溴-5,6-二氯-2-(异丙氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑根据通法Ⅲ应用4-溴-5,6-二氯-2-(异丙氨基)-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(1.16g,2.0mmol)、碳酸钠(0.28g,2.64mmol)、水(4ml)、甲醇(6ml)和乙醇(8ml)。用10∶1二氯甲烷/甲醇经硅胶层析纯化产品得到0.64g(70％)白色粉末；m.p.221-222℃分析计算值C15H18BrCl2N3O4:C,39.59；H,3.99；N,9.23.实测值C,39.42；H,4.20；N,9.05.实施例404-溴-2-(环丙基氨基)-5,6-二氯-1H-苯并咪唑根据通法Ⅰ应用3-溴-4,5-二氯-1,2-苯二胺(5.12g,20.0mmol)、异硫代氰酸环丙酯(2.18g,21.98mmol)、1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺甲基-对甲苯磺酸酯(11.0g,25.97mmol)和吡啶(75ml)。从1,4-二噁烷中重结晶产物得到2.23g(53％)的白色固体；MS(CI):m/z319amu 分析计算值C10H8BrCl2N3-(0.35C4H8O2):C,38.92；H,3.09；N,11.94.实测值C,39.17；H,3.05；N,11.94.实施例414-溴-2-(环丙基氨基)-5,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑根据通法Ⅱ应用4-溴-2-(环丙基氨基)-5,6-二氯-1H-苯并咪唑(1.40g,3.98mmol)、N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.0ml,0.82g,4.05mmol)、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(0.5ml,0.58g,2.59mmol)、1,2,3,5-四-O-乙酰基-L-呋喃核苷(1.68g,5.28mmol)和1,2-二氯乙烷(12ml)。用60∶1二氯甲烷/甲醇经硅胶层析分离得到1.01g(45％)的黄色泡沫状物。MS(CI):m/z578(M+1).实施例424-溴-2-(环丙基氨基)-5,6-二氯-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑根据通法Ⅲ使用4-溴-2-(环丙基氨基)-5,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(1.01g,1.74mmol)、碳酸钠(0.265g,2.50mmol)、水(4ml)、甲醇(5ml)和乙醇(8ml)。用10∶1二氯甲烷/甲醇经硅胶层析纯化产物得到0.28g(36％)白色固体；m.p.205-208℃ 分析计算值15H16Cl2BrN3O4-(0.25C4H7O2):C,40.45；H,3.82；N,8.84。实测值C,40.38；H,3.95；N,8.90.实施例434,5-二氯-1,2-苯二胺在Parr瓶中加入4,5-二氟-2-硝基苯胺(5.00g,28.72mmol)、氧化铂(Ⅳ)(0.31g,1.13mmol)和甲醇(60ml)。用氢气吹洗该瓶3次，最后用氢气加压至45psig。将瓶振摇5小时，然后去压，再将瓶内物倒入装有乙酸乙酯(300ml)和水(300ml)的分液漏斗中。收集有机层，用饱和盐水溶液(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥，用旋转蒸发器减压除去溶剂得到3.37g(81％)褐色固体。MS(CI):m/z145(M+1)。实施例445,6-二氟-2-(异丙基氨基)-1H-苯并味唑根据通法Ⅰ应用4,5-二氟-1,2-苯二胺(2.87g,19.91mmol)、异硫代氰酸异丙酯(2.19g,21.65mmol)、1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺甲基-对甲苯磺酸酯(11.38g,26.87mmol)和吡啶(75ml)。自1,4-二噁烷中重结晶产物得到2.23g(53％)的白色固体；m.p.188-189℃.分析计算值C10H11F2N3:C,56.87；H,5.25；N,19.89.实测值C,56.95；H,5.25；N,19.98.实施例455,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑根据通法Ⅱ应用5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1H-苯并咪唑(0.84g,4.00mmol)、N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.70ml,0.58g,2.83mmol)、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(0.5ml,0.58g,2.60mmol)、1,2,3,5-四-O-乙酰基-L-呋喃核苷(1.50g,4.71mmol)和1,2-二氯乙烷(9ml)。用35∶1二氯甲烷/甲醇经硅胶层析纯化得到1.33g(70％)的黄色泡沫状物。MS(CI):m/z470(M+1)。实施例465,6-二氯-2-(环丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑根据通法Ⅲ应用5,6-二氟-2-(环丙基氨基)-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(1.33g,2.83mmol)、碳酸钠(0.31g,2.92mmol)、水(5ml)、甲醇(10ml)和乙醇(15ml)。用10∶1二氯甲烷/甲醇经硅胶层析纯化得到0.52g(53％)白色固体；m.p.156-158℃.分析计算值C15H19F2N3O4:C,52.48；H,5.58；N,1224.实测值C,52.23；H,5.63；N,12.15.实施例473-氯-1,2-苯二胺将2-氯-6-硝基苯胺(14.10g,81.71mmol)、阮内镍(5.02g,50％的水浆)和乙醇(200ml)在高压器中混合，用氢气加压至150psig。将混合液在室温下搅拌过夜。然后将混合物通过硅藻土垫过滤，用几部分甲醇连续洗涤，用旋转蒸发器除去溶剂得到10.43g(89％)的粘稠褐色油状物，放置颜色变深。MS(CI):m/z143.1(M+H)。实施例484-氯-2-(异丙基氨基)-1H-苯并咪唑根据通法Ⅰ应用3-氯-1,2-苯二胺(6.41g,44.95mmol)、异硫代氰酸异丙酯(5.20g,51.6mmol)、1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺甲基-对甲苯磺酸酯(25.09g,59.02mmol)和吡啶(300ml)。自1,4-二噁烷中重结晶产物得到5.45g(58％)的褐色固体；MS (EI):m/z210.1(M+H).分析计算值C10H12ClN3-(0.5C4H8O2):C,56.80；H,6.36；N,16.56.实测值C,57.00；H,6.34；N,16.69.实施例494-氯-2-(异丙基氨基)-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并味唑根据通法Ⅱ应用4-氯-2-(异丙基氨基)-1H-苯并咪唑(2.24g,10.68mmol)、N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(3.00ml,2.47g,12.14mmol)、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(1.2ml,1.42g,6.00mmol)、1,2,3,5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖(4.46g,14.01mmol)和1,2-二氯乙烷(35ml)。用95∶5二氯甲烷/乙腈经硅胶层析纯化得到2.34g(47％)的灰白色泡沫状物。MS(EI):m/z468.2(M+H)实施例504-氯-2-(环丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并味唑根据通法Ⅲ应用4-氯-2-(环丙基氨基)-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(2.24g,4.79mmol)、碳酸钠(0.67g,6.32mmol)、水(7ml)、甲醇(14ml)和乙醇(20ml)。用10∶1二氯甲烷/甲醇经硅胶层析纯化产物得到1.12g(68％)白色固体；m.p.225-227℃分析计算值C15H20ClN3O4:C,52.77；H,5.91；N,12.32.实测值C,52.79；H,5.96；N,12.25.实施例514,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1H-苯并咪唑根据通法Ⅰ应用3,5-二氯-1,2-苯二胺(1.30g,7.32mmol)、异硫代氰酸异丙酯(0.81g,8.00mmol)、1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺甲基-对甲苯磺酸酯(4.19g,9.89mmol)和吡啶(25ml)。自1,4-二噁烷中重结晶产物得到1.07g(60％)的白色固体；分析计算值C10H11Cl2N3-(0.25C4H8O2):C,49.64；H,4.92；N,15.79.实测值C,49.54；H,4.94；N,15.79.实施例524,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑根据通法Ⅱ应用4,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1H-苯并咪唑(0.83g,3.40mmol)、N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.88ml,0.72g,3.56mmol)、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(0.43ml,0.49g,2.20mmol)、1,2,3,5-四-O-乙酰基-L-呋喃核苷(1.31g,4.12mmol)和1,2-二氯乙烷(10ml)。用60∶1二氯甲烷/甲醇经硅胶层析纯化得到0.63g(37％)的白色泡沫状物。MS(CI):m/z502.1(M+1)。实施例534,6-二氯-2-(环丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑根据通法Ⅲ应用4,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(0.63g,1.26mmol)、碳酸钠(0.19g,1.82mmol)、水(3ml)、甲醇(4ml)和乙醇(6ml)。用10∶1二氯甲烷/甲醇经硅胶层析纯化产品得到0.33g(70％)白色固体mp212-214℃。
分析计算值C15H19Cl2N3O4:C,47.89；H,5.09；N,11.17.实测值C,47.79；H,5.14；N,11.09.实施例541,2,3-三-O-乙酰基-L-赤-呋喃戊苷将根据Hudlicky等(Joumal of Organic Chemistry,1990,55,4683)方法由赤藓酮内酯制得的L-赤藓糖(5.0g,41.6mmol)与吡啶(150ml)混合。室温下加入4-二甲基氨基吡啶(0.20g,1.67mmol)和乙酐(23.61ml,25.50g,249.52mmol)，将混合液搅拌3小时。然后倒入装有饱和碳酸氢钠(100ml)水溶液的烧杯中。用二氯甲烷(500ml)提取产物，用旋转蒸发器减压除去溶剂。将残留物溶解在乙酸乙酯(500ml)中，用0.1N盐酸(200ml)冲洗，再减压除去溶剂。用3∶1己烷/乙酸乙酯经硅胶层析纯化得到黄色油状物4.35g(42％)。
分析计算值C10H14O7:C,48.78；H,5.73.实测值C,49.14；H,5.85.实施例555,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(2,3-三-O-乙酰基-β-L-赤-呋喃戊糖基)-1H-苯并咪唑根据通法Ⅱ应用5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1H-苯并咪唑(1.00g,4.09mmol)、N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.06ml,0.87g,4.29mmol)、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(0.51ml,0.59g,2.66mmol)、1,2,3-三-O-乙酰基-L-赤-呋喃戊苷(1.10g,4.49mmol)和1,2-二氯乙烷(25ml)。用30∶1二氯甲烷/甲醇经硅胶层析纯化得到褐色固体0.45g(26％)；mp59-63℃。MS(CI):m/z430(M+1)。实施例565,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-赤-呋喃戊糖基)-1H-苯并咪唑根据通法Ⅲ应用5,6-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(2,3-二-O-乙酰基-β-L-赤-呋喃戊糖基)-1H-苯并咪唑(0.34g,0.79mmol)、碳酸钠(0.13g,1.23mmol)、水(3ml)、甲醇(3ml)和乙醇(10ml)。减压蒸除溶剂后，得到分析纯的产物0.17g(63％)，不需要进一步纯化；m.p.180-181℃。分析计算值C14H17Cl2N3O3:C,48.57；H,4.95；N,12.14.实测值C,48.33；H,4.89；N,11.97.实施例572-(异丙基氨基)-4,5,6-三氯-l-(2,3-二-O-乙酰基-β-L-赤-呋喃戊糖基)-1H-苯并咪唑根据通法Ⅱ应用2-(异丙基氨基)-4,5,6-三氯-1H-苯并咪唑(0.86g,3.10mmol)、N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.80ml,0.66g,3.26mmol)、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(0.39ml,0.45g,2.01mmol)、1,2,3-三-O-乙酰基-L-呋喃戊苷(0.84g,3.41mmol)和1,2-二氯乙烷(25ml)。用60∶1二氯甲烷/甲醇经硅胶层析纯化得到0.28g(20％)白色泡沫状物；MS(CI):m/z464.1(M+H)。实施例582-(异丙基氨基)-4,5,6-三氯-1-(β-L-赤-呋喃戊糖基)-1H-苯并咪唑根据通法Ⅲ应用2-(异丙基氨基)-4,5,6-三氯-1-(2,3-二-O-乙酰基-β-L-赤-呋喃戊苷(0.05g,0.12mmol)、碳酸钠(0.02g,0.17mmol)、水(3ml)、甲醇(3ml)和乙醇(5ml)。用98∶2二氯甲烷/甲醇纯化产物得到白色固体0.04g(91％):mp199-200℃(分解)。
分析计算值C14H16Cl3N3O3:C,44.32；H,4.25；N,11.08.实测值C,44.34；H,4.30；N,10.89.实施例593,4-二氯-1,2-苯二胺将2,3-二氯-6-硝基苯胺(20.11g,97.14mmol)、阮内镍(4.78g的50％水浆)和乙醇(250ml)混合于高压器中，用氢气加压至150psig。将所得反应混合液在室温下搅拌过夜。然后将混合液通过硅藻土垫过滤，连续用甲醇分次洗涤，用旋转蒸发器除去溶剂得深褐色固体。将固体在己烷中研浆，用布氏(Büchner)漏斗收集得到褐色固体16.31g(95％)。MS(EI):m/z 177.0(M+H)。实施例603,4-二氯-2-(异丙基氨基)-1H-苯并咪唑根据通法Ⅰ应用3,4-二氯-1,2-苯二胺(8.00g,45.19mmol)、异硫代氰酸异丙酯(5.26g,51.99mmol)、1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺甲基-对甲苯磺酸酯(25.0g,59.02mmol)和吡啶(250ml)。自1,4-二噁烷中重结晶产物得6.12g(55％)白色固体。
MS(EI):m/z244(M+H).分析计算值C10H11Cl2N3-(0.35C4H8O2):C,49.80；H,5.06；N,15.28.实测值C,49.95；H5.05；N,15.08.实施例613,4-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑根据通法Ⅱ应用3,4-二氯-2-(异丙基氨基)-1H-苯并咪唑(2.01g,7.31mmol)、N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(2.0ml,1.65g,8.09mmol)、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(0.9ml,1.06g,4.50mmol)、1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖(3.03g,9.52mmol)和1,2-二氯乙烷(35ml)。用95∶5二氯甲烷/乙腈经硅胶层析纯化产物得到2.08g(56％)黄色泡沫状物；MS(EI):m/z 502.0(M+H)。实施例623,4-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(β-L-赤-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑根据通法Ⅲ应用3,4-二氯-2-(异丙基氨基)-1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(2.06g,4.10mmol)、碳酸钠(0.60g,5.66mmol)、水(12ml)、甲醇(10ml)和乙醇(24ml)。用10∶1二氯甲烷/甲醇经硅胶层析纯化产物得到白色固体。实施例63人的巨细胞病毒(HCMV)测定HCMV株AD169是在96孔板中单层人胚胎肺细胞(MRC5细胞)上生长的。在细胞以每个细胞约为0.01感染病毒颗粒的速率感染以后，将待测化合物以6个不同浓度加入到选择的孔中，一式三份。也将同样浓度的化合物加入到含有单层未感染细胞的孔中，以评价化合物的细胞毒性。将该板培养5天，从显微镜检测估算最小细胞毒素剂量。抗病毒效果的IC50通过与Gadler(Antimicrob.Agents Chemother.1983,24,370-374)类似的斑点及定量特异的DNA杂交方法测量每孔中的HCMV DNA来估算。
实施例HCMV MRC5 toxIC50 CC50实施例1 2.1μM100μM实施例3 0.6μM30μM实施例12 1.4μM30μM实施例14 1.0μM30μM实施例16 0.2μM100μM实施例19 0.1μM100μM实施例53 0.15μM 100μM实施例56 0.75μM 100μM实施例58 0.15μM20μM
权利要求
1．提供式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的衍生物 其中R1代表氢、卤原子或叠氮基；-NR8R9其中R8和R9可以相同或不同，各自独立为选自氢、羟基、C1-12烷基例如C1-6烷基(其中烷基部分可由选自卤素、氨基、叠氮基、羟基、氰基、NO2、NHR10、SO2R10、SR10、OR10、COR10、及卤代C1-6烷基(其中R10为C1-6烷基、C3-6链烯基、C2-6炔基或芳基)的一个或多个取代基任选取代)、C2-8链烯基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C2-8炔基、C3-7环烯基、C3-7环烷基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基、杂芳基C1-6烷基、杂环基及杂环基C1-6烷基的取代基、或R8R9与其相连的N原子一起形成3、4、5或6元杂环；-NHNR11R12其中R11和R12可以相同或不同，各自代表氢或C1-6烷基；-N=NC1-6烷基或-NHOC1-6烷基；R2代表氢、卤原子、C1-6烷基或C2-6链烯基；R3和R4可以相同或不同，各自代表氢、卤素或NO2；R5和R6可以相同或不同，各自代表氢或羟基；R7代表氢、CH3或CH2R13其中R13选自羟基、卤原子及OR14(其中R14为氢、C1-8烷基、芳基或芳基C1-6烷基)；前提为，当R2代表氢，R3和R4各自代表氯代，R5和R6代表赤羟基基团而R7为-CH2OH时，则R1代表叠氮基，-NR8R9其中R8和R9可以相同或不同，各自为独自选自羟基、C1-6烷基(其中烷基部分可由选自氨基、叠氮基、NO2、NHR10、SO2R10、SR10、OR10卤代C1 -6烷基的单或多取代基取代，其中R10定义同上)、C7-12烷基(其中烷基部分任选被一个或多个选自卤素，氨基、叠氮基、羟基、氰基、NO2、NHR10、SO2R10SR10，OR10、COR10和卤代C1-6烷基的取代基取代，其中R10定义同上)、C1-6烷氧基、C3-7环烯基、杂芳基、杂芳基C1-6烷基及杂环基；-NHNR11R12其中R11和R12定义同上；-N=NC1-6烷基或-NHOC1-6烷基。
2．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中糖部分选自以下各种
3．根据权利要求1或2的式(Ⅰ)化合物，其中R1为-NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，且选自C1-6烷基或C3-7环烷基。
4．根据权利要求1至3中任一项的式(Ⅰ)化合物，其中R2为氢或卤原子。
5．根据权利要求1至4中任一项的式(Ⅰ)化合物，其中R3和R4均为卤原子。
6．根据权利要求1至5中任一项的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的衍生物，其中R1为-NR8R9，其中R8为氢而R9为C1-6烷基，R2为氢或卤原子，R3和R4均为卤原子，糖部分选自3’-脱氧-L-呋喃核糖基、5’-脱氧-L-呋喃核糖基及2’-脱氧-L-呋喃核糖基。
7．式(Ⅰ)化合物选自4-溴-5,6-二氯-2-异丙氨基-1-(β-L-呋喃核糖基)1H-苯并咪唑；5,6二氯-1-(3-脱氧-β-L-呋喃核糖基)-2-异丙基氨基-1H-苯并咪唑；5,6-二氯-1-(5-脱氧-β-L-呋喃核糖基)-2-异丙基氨基-1H-苯并咪唑；5,6-二氯-1-(β-L-赤呋喃核糖基)-2-异丙基氨基-1H-苯并咪唑；5,6-二氯-2-异丙基氨基-1-(β-L-呋喃木糖基)-1H-苯并咪唑；1-(2-脱氧-β-L-呋喃核糖基)-5,6-二氯-2-异丙基氨基-1H-苯并咪唑；2-异丙基氨基-1-(β-L-呋喃核糖基)-4,5,6-三氯-1H-苯并咪唑；4-溴-2-环丙基氨基-5,6-二氯-1-(β-L-呋喃核糖基)1H-苯并咪唑；2-环丙基氨基-1-(β-L-呋喃核糖基)-4,5,6-三氯-1H-苯并咪唑；4,6-二氯-2-异丙基氨基-1-(β-L-呋喃核糖基)1H-苯并咪唑；1-(β-L-赤呋喃核糖基)-2-异丙基氨基-4,5,6-三氯-1H-苯并咪唑。
8．包括根据权利要求1至7中任一项的式(Ⅰ)化合物以及药学上可接受的赋形剂的药用组合物。
9．根据权利要求1至7中任一项的式(Ⅰ)化合物在医疗上的用途。
10．根据权利要求1至7中任一项的式(Ⅰ)化合物在生产用于治疗或预防病毒感染的药物上的用途。
全文摘要
本发明涉及苯并咪唑衍生物及其在医疗上,特别在治疗或预防病毒性感染如疱疹病毒引起的感染中的应用。本发明还涉及苯并咪唑衍生物及含有该类化合物的药用制剂的制备。
文档编号C07H19/052GK1214049SQ9618016
公开日1999年4月14日 申请日期1996年12月19日 优先权日1996年1月5日
发明者S·D·查姆贝尔莱恩, G·W·克斯扎尔卡, J·H·蒂德维尔, N·A·范德拉南 申请人:葛兰素集团有限公司