专利名称：17－β－羧基,羰基硫代以及酰胺雄甾烷衍生物的内酯衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的抗炎、抗变态反应的雄甾烷系列化合物及其制备方法。本发明也涉及含有上述化合物的药物组成，关于该药的治疗作用，特别是治疗炎症和变态反应疾病。
已知具有抗炎性质的糖皮质激素甾类化合物广泛用于治疗有关炎症方面的疾病如哮喘和鼻炎。然而，一般情况下给予糖皮质激素后有引起不需要的全身不良反应的缺点。WO 94/13690、WO94/14834、WO 92/13873和WO 92/13872都公开证实糖皮质激素具有抗炎活性的同时，也降低了全身功能。
本发明提出了一类新的具有抗炎活性并很少有或没有全身活性的化合物。因此，本发明的化合物代表一种安全替换现有的具有不良付作用的糖皮质激素的产品。
因此，根据本发明的观点，提出式(I)化合物
和其溶剂化物，其中R1代表O、S或NH；R2独立代表OC(＝O)C1-6烷基；
R3独立代表氢、甲基(可能是α或β构象)或亚甲基；或者R2和R3一起代表
其中R6和R7相同或不同，各自代表氢或C1-6烷基；R4和R5相同或不同，各自代表氢或卤素；
代表单键或双键。
在上述定义中，术语“烷基”作为基团或基团的一部分意指具有直链，或可利用的支链烷基部分。例如，它代表C1-4烷基功能团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。
溶剂化物可为水合物。
根据下文，本发明的化合物包括式(I)化合物和其溶剂化物，特别是药学上接受的溶剂化物。
可认为式(I)化合物所有的立体异构体和其混合物均包括在本发明范围内。
特别是式(I)化合物在内酯部分连接处包括一个不对称中心。因此，在不对称中心的非对映异构体和其混合物包括在本发明范围内。
当R2和R3一起表示如下结构(R6和R7不同)
在不对称中心形成的非对映异构体和其混合物包括在本发明范围内。
R1能结合到内酯基团的α、β或γ碳原子上。
然而，一般优选R1键合到α原子的式(I)化合物。
优选的一类本发明化合物为式(I)化合物其中R1代表O或S尤其是S。
进一步优选的一类本发明化合物为式(I)化合物其中R2独立为OC(＝O)C1-6烷基，更优选为OC(＝O)C1-3烷基，特别是OC(＝O)乙基。该类化合物中，一般优选R3为甲基。
另一类优选的化合物为式(I)化合物其中R2和R3一起代表
其中R6和R7可相同或不同，各自代表氢或C1-6烷基，尤其是氢和C1-3烷基，特别是氢，甲基或正丙基。
在式(I)化合物中，R4和R5可相同或不同，各自代表氢、氟或氯，尤其优选氢和氟，特别优选其中R4和R5均为氟的化合物。
更优选的一类本发明化合物为式(I)化合物，其中R1为S；R2为OC(＝O)C1-6烷基，尤其为OC(＝O)C1-3烷基，特别是OC(＝O)乙基；R3为甲基；R4和R5可相同或不同，各自代表氢或氟，特别为氟
表示单键或双键。
最优选的一类本发明的化合物为式(I)化合物，其中R1为S；R2和R3一起代表
其中R6和R7可相同或不同，各自代表氢或C1-6烷基，尤其是氢或C1-3烷基，特别是氢，甲基或正丙基；R4和R5可相同或不同，各自代表氢或氟，最优选氟；
表示单键或双键。优选其中R6和R7不同的化合物的R-异构体。
可以理解本发明包括所有以上优选的各类化合物及其特殊的结合。
式(I)化合物包括17α-丁酰氧基-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢呋喃-3-基)酯；17α-乙酰氧基-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢呋喃-3-基)酯；9α-氟-11β-羟基-16β-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢呋喃-3-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(5-羰基-四氢呋喃-2-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢呋喃-4-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(2-羰基-四氢呋喃-3-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(2-羰基-四氢呋喃-5-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢呋喃-5-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢呋喃-3-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸N-(2-羰基-四氢呋喃-3-基)酰胺；6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(2-羰基-四氢呋喃-3-基)酯；16α，17α-亚丁基二氧基-11β-羟基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢呋喃-3-基)酯；16α，17α-(R-亚丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢呋喃-3-基)酯；16α，17α-亚丁基二氧基-11β-羟基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(2-羰基-四氢呋喃-3-基)酯；16α，17α-(R-亚丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-羧酸N-(2-羰基-四氢呋喃-3-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸N-(2-羰基-四氢呋喃-4-基)酰胺；16α，17α-(R-亚丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸(5-羰基-四氢呋喃-2-基)酯；以及其中的溶剂化物。优选式(I)化合物包括6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢呋喃-3-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢呋喃-3-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢呋喃-3-基)酯；16α，17α-(R-亚丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢呋喃-3-基)酯；以及其中的溶剂化物。
可认为上述的每个式(I)化合物包括内酯部分连接处的不对称中心分别为R和S的非对映异构体及其混合物。可进一步认为式(I)化合物包括当R2和R3一起代表下式
时(其中R6和R7不同)在不对称中心所形成的分别为R和S的非对映异构体及其混合物。
因此，在本发明的范围内包括分离的每个R和S非对映异构体(例如基本上没有其它非对映异构体，也就是纯的非对映异构体)和它们的混合物。分离的每个R或S非对映异构体(例如基本上没有其它非对映体，也即是纯的非对映异构体)优选分离的其它非对映异构体少于10％，更优选少于1％，最优选少于0.1％。
所述的式(I)化合物具有潜在的抗炎或抗变态反应的功效，例如特别在局部用药方面已证明它们与糖皮质激素受体接合并通过受体产生不良反应的能力，因此，式(I)化合物用于治疗炎症和/或变态反应性疾病。此外，式(I)化合物具有很少或没有全身活性的优点。因此，本发明所述化合物可表示为安全的、可代替已知具有不良付作用的抗炎糖皮质激素药物。
例如本发明的化合物在疾病方面应用的实例包括皮肤病如湿疹、牛皮癣、变应性皮炎。神经性皮炎、瘙痒和过敏反应；鼻、喉或肺的炎症性疾病例如哮喘(包括变应原诱导的哮喘反应)，鼻炎(包括枯草热)、鼻息肉、慢性阻塞性肺病、间质性肺病和肺纤维化；炎性肠道疾病如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎；以及自身免疫性疾病如类风湿性关节炎。
本发明的化合物也可应用于治疗结膜和结膜炎。
具有本领域专业技能的人可认为这里所提到的治疗应延伸到确定病情的预防和治疗。
如上所述，式(I)化合物可用于人或兽药，特别是作为抗炎和抗变态反应制剂。
因此，本发明进一步涉及式(I)化合物或其生理上可接受的溶剂化物在人或兽药特别是在治疗患有炎症和/或变态反应疾病的患者中的用途。
根据本发明的另一方面，也涉及到用式(I)化合物或其生理上能接受的溶剂化物制备成治疗患有炎症和/或变态反应疾病患者的药物。
进一步或在另一个方面，本发明提供了治疗患有炎症和/或变态反应疾病的人或动物受试者的方法，该方法包括让人或动物受试者服用有效剂量的式(I)化合物或其生理上可接受的溶剂化物。
根据本发明的化合物可以任何方便的方式配制给药，因而，本发明范围也包括由式(I)化合物或其生理上可接受的溶剂化物(如果需要)与一种或多种的生理上可接受的稀释剂或载体的混合物构成的药物组成。
另外，本发明提供了一种制备由各种组分混合构成的药物组分的方法。
根据本发明的化合物可配制成例如口服、含服、舌下含服、注射、局部或直肠给药，特别是局部给药的制剂。
这里所提到的局部给药包括吹入和吸入给药。制备各种局部给药的剂型的例子包括软膏剂、洗剂、乳膏、凝胶剂、泡沫剂、透皮传递的膏贴剂、粉末、喷雾剂、气雾剂、用于吹入器、吸入器或滴剂(如眼或鼻滴剂)的胶囊或药筒(cartidges)，用于喷雾剂的溶液或悬浮液、栓剂、阴道栓剂、保留灌肠剂以及咀嚼片、抽吸片、丸剂(如用于治疗口疮溃疡)或脂质体或微型包囊。
例如软膏剂、乳膏剂和凝胶剂可用水溶液或外加适当增稠的油基质和/或胶凝剂和/或溶剂配制。因此，例如此基质可包括水和/或油如液态石蜡或植物油(如花生油或蓖麻籽油)或溶剂如聚乙二醇。根据基质的性质使用的增稠剂或胶凝剂包括石蜡、硬酯酸铝、鲸蜡硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、羧聚乙烯和纤维素衍生物和/或甘油单硬脂酸酯和/或非离子乳化剂。
洗剂可由水或油基质配制，一般来说也含有一种或多种的乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂或增稠剂。
对于外用粉末可加适宜的粉末基质制备，例如滑石粉、乳糖或淀粉。滴剂也由一种或多种分散剂、增溶剂、悬浮剂或防腐剂组成的水或非水基质配制而成。
喷雾剂的组成可以配成水溶液或悬浮液，或配成从压力包中放出的气溶胶，如按计量剂量的吸入器及使用适当的液化抛射剂。适于吸入法的喷雾剂组成可以是悬浮液或溶液，一般包含式(I)化合物和适当的抛射剂，如碳氟化合物或含氢的碳氯氟化合物或它们的混合物，优选氢氟烷烃，最优选1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷或它们的混合物。气溶胶组合物可以任选含有另外的赋形剂组分，如本领域熟知的表面活性剂，如油酸或卵磷酯和共溶剂如乙醇。
有利的是通过加入适当的缓冲剂可以缓冲本发明的组分。
可配制用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒例如凝胶体含有为吸入本发明化合物和适当粉基如乳糖或淀粉的粉末混合物。每个胶囊或药筒一般含有式(I)化合物在20μg-10mg之间。另外没有赋形剂如乳糖时也可以采用本发明的化合物。
根据本发明的局部组方中活性的式(I)化合物的比例取决于制剂的确切类型，但一般在从0.001-10％(重量)范围内。然而一般来说，对大多数制剂而言，使用的比例将在从0.005-1％和优选0.01-0.5％的范围内。可是，在吸入或吹进的粉末中，使用的比例将在从0.1-5％的范围内。
优选采用气溶胶配方以使每个计量的剂量或气溶胶的“泡起(pnff)”含有20μg-200μg，优选约20μg-500μg的式(I)化合物。可以是每日一次给药或每日几次，例如2、3、4或8次，每次给药如1、2或3个剂量。气溶胶的全天剂量将在100μg-10mg，优选200μg-2000μg范围内。全天剂量和在吸入器和吹进器中经胶囊和药筒给药的计量剂量一般将是气溶胶配方的双倍量。
可以每天一次或多次应用局部制剂于受影响的区域；紧贴在皮肤表面的敷料可有利于其发挥作用。通过粘附贮存系统可以获得连续的或长时间的释放。
例如，根据本发明化合物的体内给药可采用通用方法配制为口服、非胃肠道或直肠给药。对口服给药的制剂包括糖浆剂、酏剂、粉剂、颗粒剂、片剂和胶囊。一般含有常用的赋形剂如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂、润湿剂、悬浮剂、乳化剂、护腐剂、缓冲盐、香味剂、着色剂和/或适当的甜味剂。然而剂量单位形式优选如下所述。
优选体内给药的制剂形式是剂量单位形式即片剂和胶囊。这样的剂量单位形式含有从0.1mg-20mg，优选从2.5-10mg的本发明化合物。
在指出是全身性肾上腺皮质的治疗时，经体内用药，一般可以给予根据本发明的化合物。
对一般制剂而言，体内给药根据涉及的制剂类型可含有活性成分从0.05-10％。日剂量可以从0.1mg-60mg，如5-30mg，这取决于治疗的症状和所需要的疗程。
缓释或肠溶衣的制剂有优点，特别是对炎性肠道疾病的治疗。
根据本发明的药用组合物可以与另一治疗活性剂，例如，β2肾上腺受体激动剂、抗组胺或抗变态反应药联合使用。这样，本发明可进一步提供包括式(I)化合物或其生理上可接受的溶剂化物与另一种治疗活性剂，例如，β2肾上腺受体激动剂，抗组胺药或抗变态反应药的组合物。
上述提及的组合物可以方便地用于药物制剂的形式，因此包括上述定义的结合物与药学上可接受的稀释剂或载体的该药物制剂代表了本发明的又一个方面。
可以将这样的结合物的各个化合物分开给药或组合成药物制剂先后或同时给药。通过本领域的技术人员将很容易评价已知治疗剂的适当剂量。
通过此后描述的方法可以制备式(I)化合物和其溶剂化物，这构成了本发明的另一个方面。
这样，根据第一个方面(A)，通过处理式(II)化合物与式III化合物和其盐可以制备式(I)化合物
其中R2、R3、R4、R5和
为如上述对式(I)化合物的定义并且X代表OH或其活化的衍生物，如三唑或混酐。
其中Z代表OH、NH2或SH。
这样，用如三唑的活化剂，例如1-羟基-苯并三唑和碳化二亚胺如1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基-碳化二亚胺盐酸盐在极性溶剂如二甲基甲酰胺中可以将其中X代表OH的式(II)化合物活化，在升高的温度如约100℃和内气压如为氮气等，可简便地形成式(II)化合物的活化衍生物，如三唑衍生物，例如式(IV)的苯并三唑衍生物
(其中R2、R3、R4、R5和
为如上述定义)。
所述的活化衍生物(若需要可以分离)与式(III)化合物(其中Z代表NH2、SH或OH)反应，生成所需的式(I)化合物。
本领域技术人员将理解如果式(III)化合物存在于或在活化反应后加入，可不用分离活化衍生物而一步完成偶合反应。作为替代方法，也可以分离出活化衍生物，然后用式(III)化合物处理，生成所需的式(I)化合物。
两种方法均包括在本发明的范围内。
根据上述方法(A)，通过式(II)化合物(其中X代表OH)与式(III)化合物(其中Z代表SH、OH或NH2)的偶合反应，经过中间体混酐，例如，混合磷酸酐，如Kertesz和Marx在Joumal ofOrganic Chemistry，(1986，51，2315-2328)中介绍的式(V)化合物也可以制备式(I)化合物。
这样用活化剂如二乙基氯磷酸酯在碱的存在下如叔胺，例如三乙胺和在适当的溶剂中如氯化物溶剂例如二氯甲烷，可以活化X代表OH的式(II)化合物而生成式(II)化合物的活化衍生物，如式(V)的二乙基磷酸酯混酐的衍生物。
(其中R2、R3、R4、R5和
为如上述定义)。
所述活化衍生物(若需要可以分离出)与式(III)化合物(其中Z代表SH、OH或NH2)反应生成所需的式(I)化合物。
本领域技术人员将理解如果式(III)化合物存在于或在活化反应后加入，可不用分离活化衍生物而进行偶合反应。作为选择，可以分离出活化衍生物，然后用式(III)化合物处理，生成所需的式(I)化合物。
两种方法均包括在本发明的范围之内。
根据第二种方法(B)，在一般方法下也可以制备式(I)化合物(其中R1代表O或S)，其中式(II)化合物(其中R2、R3、R4、R5和
如上述定义和X1代表OH或SH或其相应的盐)用式(VI)或式(VII)化合物处理。
其中Q代表适当的离去基团(如Cl、Br、OSO2A，其中A为如CH3、CF3、P-CH3C6H4)。
上述应用于式(VI)化合物的一般方法(B)可用于制备式(I)化合物，其中R1连接于内酯基团的α、β或γ碳原子上。
根据上述方法(B)，通过式(II)化合物(其中X分别代表OH或SH)与式(VI)化个物(其中Q代表适当的离去基团)的烷基化反应(使用本领域熟知的方法，或这些方法的改进方法)，可以制备R1代表O或S的式(I)化合物。
因此，例如通过式(II)化合物(其中X代表OH)以适当盐的形式(如象碱金属，如钠或季铵盐)与式(VI)化合物(其中Q代表适合的离去基团，优选氯、溴或甲磺酰酯)很方便地进行烷基化反应，可以制备R1代表O的式(I)化合物。所述的烷基反应优选在适当的极性溶剂中，在惰性条件下，如氮气等，在约0℃-100℃之间的温度很方便地进行。合适的极性溶剂包括丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷或氯仿。
类似地，根据上述方法(B)，通过式(II)化合物(其中X代表SH)与式(VI)化合物(其中Q代表适当的离去基团)的烷基化反应(经Phillipps等(Joumal of Medicinal Chemistry，1994，37，3717-3729)介绍的改进方法)能制备其中R1代表S的式(I)化合物。这样，通过相应式(II)化合物(其中X代表SH)以适当盐的形式(如碱金属，例如钠或季铵盐)与式(VI)化合物(其中Z代表适当的离去基团)按照上述介绍的类似烷基化反应进行烷基化，可以制备R1代表S1的式(I)化合物。
作为选择，根据上述的方法(B)，通过式(II)化合物(其中X代表OH或SH)与式(VI)化合物(其中Q代表OH)在Mitsunobu条件下使用三苯膦和偶氮二羧酸二烷酯，或使用Barrett和Procopiou在Journal of the Chemical Society，Chemical Communication(1995，1403-1404)中介绍的Vilsmeier方法进行烷基化反应，也可以制备其中R1代表O或S的式(I)化合物。
通过相应的式(II)化合物(其中X代表SH)与式(VII)化合物反应也可以制备其中R1代表S并连接到内酯基团的β碳原子上的式(I)化合物。例如，在碱的存在下如碳酸钾和在适当的溶剂，如二甲基甲酰胺中，使式(II)化合物与式(VII)化合物进行Michael加成反应。
应用常规的互变步骤如转移缩醛化作用、差向异构作用或酯化作用，从式(I)的其它化合物也可以制备式(I)化合物。这样，通过式(I)的另一种化合物的互变作用(方法C)制备式(I)化合物的方法构成本发明的又一方面。
通过常规方法，对相应1，2双键化合物的部分还原，可以制备具有1，2单键的式(I)化合物。这样，例如，使用钯催化剂，在适当溶剂中如乙酸乙酯或者优选使用三(三苯膦)铑(1)氯化物(已知的Wilkinson氏催化剂)。在适当溶剂如甲苯、乙酸乙酯或乙醇中氢化相应的式(I)化合物或制备式(I)化合物所使用的中间体。
本领域技术人员希望使用在制备式(I)化合物中所使用的被保护的中间体衍生物。因此，上述方法还需要在中间体或最终一步脱保护，以获得所需要的化合物。这样，根据另一方法(D)，将参与反应的受保护的式(I)化合物衍生物脱去保护基或存在的基团，构成本发明的又一个方面。
使用常规方法，可以影响保护和脱保护的官能基团。这样，使用任何常规羟基保护基团可以保护羟基，例如，Ed.J.F.W.Mc Omie在Protective Groups in Organic Chemistry(Plenum Press，1973)中所介绍的或Theodora W.Green在Protective Groups in Organic Synthesis(JohnWikey和Sons 1991)中介绍的。
合适的羟基保护基团的实例包括选自烷基(如，叔丁基或甲氧基甲基)、芳烷基(如苄基、二苯基甲基或三苯基甲基)、杂环基团如四氢吡喃基、酰基(如乙酰基或苯甲酰)和甲硅烷基如三烷基甲硅烷基(如叔-丁基二甲基甲硅烷基)基团。通过常规技术可以脱去羟基保护基。这样，例如，通过溶剂分解，如在酸或碱条件下的水解可以脱去烷基、甲硅烷基、酰基和杂环基团。通过溶剂分解如在酸条件下水解可类似地脱去三苯基甲基的芳烷基团。在Noble金属催化剂如钯碳的存在下，经氢解可以裂解如苄基的芳烷基团。
式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物或是为普遍已知的化合物或是通过类似于本领域中所描述制备式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的已知化合物的方法来制备，或通过在此介绍的方法来制备。式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的新化合物还形成了本发明的又一方面。
例如通过氧化适当的式(VIII)21-羟基-20-酮基-孕甾烷。
(其中R2、R3、R4、R5和
为如上述定义)使用例如Kertesz和Marx所介绍的方法(Journal of Organic Chemistry，1986，51，2315-2328)，可以制备其中X代表OH的式(II)化合物。
式(VIII)化合物市场有售，例如从Sigma-Aldrich可购得肤轻松、丁地去炎松和丙炎松，或例如通过在EP 0262108中介绍的转移缩醛方法和在此介绍的方法部分还原1，2双键化合物从购得的式(VIII)化合物来制备。作为选择，从市售的式(VIII)化合物的17α-羟基衍生物，例如，从Sigma-Aldrich购得的培他米松、氟地塞米松、强的松龙、氯地米松和地塞米松，根据Gardi等的方法(TetrahedronLetter，1961，448)，通过17α-羟基酯化作用来制备式(VIII)化合物。新的式(VIII)化合物还形成了本发明的又一方面。
通过应用或改进已知方法，例如，使用Phillipps等介绍的方法(Joumal of Organic Chemistry，1994，37，3717-3729)，可以制备其中X代表SH的式(II)化合物。
式(III)、(VI)和(VII)的化合物从Sigma-Aldrich可购得或通过应用或改进已知方法可容易地制备。例如，通过G.Fuchs在Ark-Kemi(1966，26，111和1968，29，379)中介绍的方法可制备其中Z代表SH的式(III)的化合物；通过G.J.Mc Garvey等在TetrahedronLetters(1983，24，2733)中介绍的方法可以制备其中Z为β-氨基的式(III)化合物；通过Kenne等在J.Chem.Soc.Perkin Trans，(1，1988，1183)中介绍的方法可以制备式(III)的手性α-OH化合物；和通过P Four等在J.Org，Chem.(1981，46，4439)中介绍的方法可制备式(VI)的α-氯化合物。
在内酯部分的连接处式(I)的各个异构体或者可以从具有所要求的立体化学特性的原料来制备，或者使用常规方法在合成所要求式(I)化合物中的适当阶段通过差向异构作用、分步结晶或层析(如HPLC分离)来制备。
这样可以理解，例如，使用式(III)或(VI)化合物的外消旋混合物的合成将提供作为非对映体混合物的式(I)化合物，然后再分离开。也可选择通过使用纯对映体形式的式(III)或(VI)化合物来制备各个非对映异构本。
类似地，R2和R3共同代表
的式(I)化合物(其中R6和R7不同)可以以R和S非对映体形式存在。这样化合物的合成可以是立体有择性(stereospecific)的，以获得各个非对映异构体。这样，例如，通过相应的16α，17α-异亚丙基二氧衍生物与丁醛在酸催化剂，例如高氯酸的存在下，按EP 0262108所介绍的缩醛转移化可以方便地制备其中R6代表H和R7代表正-丙基的式I化合物的R-非对映异构体。在引入内酯基后的中间阶段可以实施所述的缩醛转移化反应。
在进行上述方法的每一步骤过程中可以形成式(I)化合物的溶剂化物(如水合物)。这样，通过从溶剂中结晶或蒸发适当的溶剂可以分离出与溶剂分子相关的式(I)化合物，得到相应的溶剂化物。
下列实施例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。实施例通则经Kofler block测定熔点，未经校正。在250或400MHz记录1H-nmr谱，以ppm表示相对四甲基硅烷的化学位移。使用下列缩写描述信号裂峰数目S(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、dd(两个双重峰)、dt(两个三重峰)和b(宽峰)。MS(TSP+ve)和MS(ES+ve)指分别应用热电流(thermospray)或电子流技术正电荷运行的质谱。HRMS(ES+ve)指以正电荷运行的高分辨电子流质谱。TLC(薄层层析)是在MerckKieselgel 60 F254板上完成，柱层析在Merck Kieselgel 60(Art 7734或9385)上完成。PLC(制备层析)是在Whatman硅胶板上完成。制备HPLC(高效液相层析)是在Gilson Medical Eleetronics系统上使用在实施例中标明的固定相来完成的。DMF作为无水N，N-二甲基甲酰胺的缩写。有机溶液经无水硫酸镁干燥。
已制备内酯中由不对称中心得到的异构体混合物，这些异构体均可通过常规的硅胶层析分离，并根据从柱上洗脱的顺序分别标为异构体A和B。中间体16α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-4-烯-17β-羧酸将6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(1.36g，3mmol)加入乙酸乙酯(100ml)的Wikinson氏催化剂(150mg)溶液中，并在氢气下搅拌所得的溶液，直到氢化完成为止。通过HPLC跟踪反应进程。然后，用饱和碳酸氢钠水溶液(4×50ml)提取上述溶液，用乙酸乙酯(75ml)洗涤合并的水层，然后用浓盐酸酸化水层至pH 1。用乙酸乙酯(75ml)提取该溶液并干燥提取液，蒸发得到固体标题化合物(1.14g，84％) mp.216-218℃.MS(TSP+ve)m/z 455[MH]+；NMRδ(DMSO d6)包括；12.50(1H，bs)，5.80(1H，s)，5.60和5.40(1H，2m)，5.13(1H，m)，3.18(1H，m)，2.34(2H，q，J 8Hz)，1.48(3H，s)，1.00(6H，s和t，J 8Hz)，0.85(3H，d，J 9Hz)中间体26α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(N，N-二甲基氨基甲酸酐)将三乙胺(378μl，2.72mmol)在氮气下加入干燥的二氯甲烷(12ml)中的6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-4-烯-17β-羧酸(中间体1.825mg，1.81mmol)的悬浮液中。溶液澄清后，一次性加入N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯(669mg，5.43mmol)，在室温下搅拌溶液并用HPLC跟踪反应进程。用乙酸乙酯(50ml)稀释完成反应的溶液并用1M盐酸(30ml)5％碳酸氢钠溶液(30ml)和盐水(30ml)依次洗涤，然后干燥和蒸发得到泡沫状粗品。经硅胶制备层析纯化，二氯甲烷-乙醚(5∶2)洗脱得结晶固体的标题化合物(507mg，58％)mp.189-191℃；IRνmax(KBr)3363，1750，1722，1669，1651cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.13(1H，s)，5.20和5.35(1H，2m)，4.37(1H，m)，3.33(1H，m)，3.08和3.16(6H，2s)，2.42(2H，q，J 7Hz)，1.51(3H，s)，1.14-1.20(6H，s和t，J 7Hz)，0.98(3H，d，J 7Hz).实测值C，59.53；H，7.11；N，2.40；S，5.69.C27H37F2NO6S计算值C，59.87；H，6.89；N，2.59；S，5.92％).中间体36α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸在氮气下加热回流6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(N，N-二甲基氨基甲酸酐)(中间体2，490mg，0.905mmol)的二乙胺(5ml)混合物。TLC分析跟踪反应进程和当完成反应时，将反应混合物倾入3.5M盐酸(60ml)和乙酸乙酯(40ml)的冰冷混合物中。分离有机相，水(30ml)洗，用5％碳酸钠溶液(3×20ml)提取。合并碱性提取液。然后乙酸乙酯(40ml)分层并用6M盐酸调至pH 1。分离有机相，干燥、蒸发，得到固体标题化合物(190mg，45％)mp.147-151℃；MS(TSP+ve)m/z 471[MH]+；NMRδ(CDCl3)包括6.13(1H，s)，5.38和5.19(1H，2m)，4.40(1H，m)，3.28(1H，m)，2.43(2H，q，J 7Hz)，1.52(3H，s)，1.17(3H，t，J 7Hz)1.13(3H，s)，0.99(3H，d，J 7Hz).中间体4甲磺酸2-羰基-四氢-呋喃-3R-基酯在氮气下在0℃向搅拌的无水二氯甲烷(15ml)的(R)-3-羟基-2-羰基-四氢-呋喃(400mg，3.92mmol)和三乙胺(601μl，4.31mmol)的溶液中加入甲磺酰氯(334μl，4.31mmol)。在0℃搅拌得到的混合物0.25小时。在21℃搅拌2.5小时。再加入三乙胺(109μl，0.78mmol)和甲磺酰氯(61μl，0.78mmol)并搅拌混合物1.5小时。将反应混合物倾入水(20ml)中并用二氯甲烷(20ml)提取分离出的水层。用饱和的碳酸氢钠水溶液(20ml)和饱和盐水(20ml)洗涤合并的有机层，然后无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂获得黄色残留物，经快速硅胶柱层析纯化，使用乙酸乙酯∶环己烷(3∶2)作为洗脱剂。减压下经适当的分馏除去溶剂得白色结晶固体标题化合物(214mg，30％) mp 69-72℃；MS(TSP+ve)m/z 198(M+NH4)+；IRνmax(KBr)1774，1363cm-1；NMRδ(CDCl3)5.33(1H，t，J 9Hz)，4.53(1H，dt，J 9和3.5Hz)，4.43-4.28(1H，m)，3.30(3H，s)，2.88-2.72(1H，m)，2.66-2.47(1H，m).(实测值C，33.53；H，4.16；S，17.35.C5H8O5S.0.05H2O计算值C，33.17；H，4.51；S，17.71％).中间体5甲磺酸2-羰基-四氢-呋喃-3S-基酯在氮气下，于-40℃将甲磺酰氯(1.67ml，21.56mmol)加入(S)-3-羟基-2-羰基-四氢呋喃(2g，19.6mmol)，4-N，N-二甲基氨基吡啶(240mg，1.96mmol)和二异丙基乙胺(3.76ml，21.56mmol)的干燥二氯甲烷(20ml)的搅拌溶液中。搅拌混合物30分钟，然后温热至室温，然后用2M盐酸溶液(50ml)洗涤，干燥，蒸发至固体。用快速硅胶层析纯化粗品，用乙酸乙酯-环己烷(1∶1)洗脱。用乙醚研磨并真空干燥提供结晶性白色固体标题化合物(2.23g，63％) mp.70-75℃；NMRδ(CDCl3)5.33(1H，t，J 8Hz)，4.53(1H，dt，J 9和2Hz)，4.34(1H，dt，J 10和6Hz)，3.28(3H，s)，2.86-2.72(1H，m)，2.65-2.47(1H，m).中间体616α，17α-(R-亚丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(N，N-二甲基氨基甲酸酐)在氮气下，将三乙胺(550μl，3.94mmol)加入16α，17α-(R-亚丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-羧酸(1.345g，2.96mmol)的干燥二氯甲烷(20ml)的悬浮液中。溶液澄清后，一次性加入N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯(1.11g，9mmol)在室温下搅拌该溶液并经HPLC跟踪反应进程。完成反应后，减压浓缩反应混合物，将残留物溶于乙酸乙酯(50ml)中，依次用2M盐酸(30ml)，5％碳酸氢钠溶液(30ml)和盐水(30ml)洗涤，然后干燥，蒸发得泡沫状粗品。经硅胶柱层析纯化，用丙酮-二氯甲烷(1∶9)洗脱得泡沫状标题化合物(840mg，52％) MS(ES+ve)m/z 542(MH)+；NMRδ(CDCl3)包括6.15(1H，s)，5.37和5.18(1H，2m)，4.86(1H，d，J 5Hz)，4.78(1H，t，J 4Hz)，4.40(1H，m)，3.14和3.09(6H，2s)，1.52(3H，s)，1.04(3H，s)，0.96(3H，d，J 7Hz).中间体716α，17α-(R-亚丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸在氮气下，加热回流二乙胺(8ml)中的16α，17α-(R-亚丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(N，N-二甲基氨基甲酸酐(中间体6；830mg，1.53mmol)的混合物。经TLC分析跟踪反应进程。当完成时，减压浓缩反应混合物并将残留物溶于乙酸乙酯(50ml)中，用2M盐酸(40ml)酸化。分离有机相，用水(30ml)洗涤，并用5％碳酸钾溶液(5×20ml)提取。然后用乙酸乙酯(40ml)使已合并的碱提取液分层，用6M盐酸调至pH 1。分离有机相，干燥，蒸发得泡沫状标题化合物(103mg，14％) MS(ES-ve)m/z 469[M-H]-；NMRδ(CDCl3)包括6.15(1H，s)，5.38和5.18(1H，2m)，4.9-4.7(2H，m)，4.40(1H，m)，1.52(3H，s)，1.03(3H，s)，0.96(3H，t，J 7Hz).实施例16α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢呋喃-3-基)酯；将粉末状的无水碳酸钾(76mg，0.55mmol)加进6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(258mg，0.55mmol)的干燥DMF(4ml)的搅拌溶液中。在氮气下搅拌混合物，然后冰中冷却。然后加入α-溴代-γ-丁内酯(56μl，0.68mmol)并搅拌混合物，直到TLC检测反应完成为止。将溶液分配于水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之间。分离出有机相，用水(2×25ml)洗涤。干燥并蒸发至干。用快速硅胶柱层析纯化粗品，开始用醚，后用乙酸乙酯作为洗脱剂，分离出结晶性固体标题化合物异构体A(120mg，39.5％)
mp.237-238℃；MS(TSP+ve)m/z 553[MH]+；IRνmax(KBr)1768，1739，1671，1633cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.17(1H，d，J 10Hz)，6.42(1H，bs)，6.38(1H，d，J 10Hz)，5.49和5.39(1H，2m)，4.50-4.10(4H，m)，3.31(1H，m)，2.36(2H，q，J 7.5Hz)，1.53(3H，s)，1.15(3H，s)，1.13(3H，t，J7.5Hz)，0.99(3H，d，J 6.25Hz).(实测值C，60.72；H，6.39；S，5.58.C28H34F2O7S计算值C，60.85；H，6.30；S，5.80％)和结晶固体的标题化合物异构体B (116mg，38.2％)mp.220-222℃；MS(TSP+ve)m/z 553[MH]+；IRνmax(KBr)1769，1740，1678，1633cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.16(1H，d，J 10Hz)，6.43(1H，bs)，6.38(1H，d，J 10Hz)，5.49和5.39(1H，2m)，4.62-4.32(3H，m)，4.06(1H，m)，3.32(1H，m)，1.53(3H，s)，1.12(6H，m)，0.98(3H，d，J 6.25Hz).(实测值C，60.96；H，6.28；S，5.70.C28H34F2O7S计算值C，60.85；H，6.20；S，5.80％).实施例26α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢-呋喃-3S-基)酯方法1在氮气及0℃下，将三苯基膦(168mg，0.64mmol)加进四氢呋喃(3ml)的偶氮二羧酸二异丙酯(0.126ml，0.64mmol)的搅拌溶液中。形成黄色沉淀后，加入四氢呋喃(3ml)的6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(200mg，0.43mmol)和(R)-α-羟基-γ-丁内酯(65mg，0.64mmol)的溶液，并经TLC分析跟踪反应进程。完成后，除去溶剂，将残留物直接吸附于硅胶，经快速层析纯化，用乙醚洗脱。分离出白色结晶固体标题化合物(149mg，63％)mp.236-238℃；分析和光谱数据表明为先前得到的实施例1的异构体A。方法2将甲磺酸2-羰基-四氢-呋喃-3R-基酯(中间体4，93mg，0.52mmol)用DMF(3ml)中的6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸钠盐(253mg，0.52mmol)的溶液处理，在氮气下，于20℃搅拌混合物2.5小时。经TLC分析跟踪反应进程。反应完成后，用乙酰乙酯稀释反应混合物并倾入水中。用碳酸氢钠、2M盐酸、盐水洗涤有机溶液，干燥并蒸发至干得标题化合物(246mg，86％)mp.237-238℃；光谱数据表示为先前得到的实施例1的异构体A。实施例36α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢呋喃-3R-基)酯在氮气下，于0℃搅拌中将三苯基膦(168mg，0.64mmol)加进四氢呋喃(3ml)的偶氮二羧酸二异丙酯(0.126ml，0.64mmol)的溶液中。形成黄色沉淀后，加入6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(200mg，0.43mmol)和(S)-α-羟基-γ-丁内酯(65mg，0.64mmol)的四氢呋喃(3ml)的溶液，并经TLC分析跟踪反应进程。反应完成后，除去溶剂，将残留物直接吸附于硅胶，经快速层析纯化，用乙醚洗脱。分离出白色结晶固体标题化合物(143mg，61％)mp.219-222℃；分析和光谱数据表明为先前得到的实施例1的异构体B。实施例46α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢呋喃-3-基)酯将粉末状的无水碳酸钾(102mg，0.735mmol)加入搅拌的6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸(中间体3，346mg，0.735mmol)的干燥DMF(5ml)溶液中。在氮气下搅拌混合物并于冰水冷却。然后加入α-溴-γ-丁内酯(70μl，0.85mmol)并搅拌混合物直至TLC检测反应完成。将该溶液分配于水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之间。分离出有机层，用水(2×25ml)洗涤，干燥并蒸发至固体。经硅胶快速柱层析纯化粗品，开始用醚，最后用乙酸乙酯作为洗脱剂，分离出结晶固体的标题化合物异构体A(85mg，20％)mp.244-246℃；MS(TSP+ve)m/z 572[MNH4]+；IRνmax(KBr)1773，1742cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.14(1H，s)，5.37和5.18(1H，2m)，4.52(1H，m)，4.43-4.28(2H，m)，4.18(1H，m)，3.33(1H，m)，2.75(1H，m)，2.40(2H，q，J 7Hz)，1.52(3H，s)，1.13(3H，t，J 7Hz)，1.12(3H，s)，1.01(3H，d，J 7Hz)(实测值C，60.33；H，6.74；S，5.70，C28H36F2O7S计算值C，60.63；H，6.54；S，5.78％) 和结晶固体的标题化合物异构体B(80mg，20％)mp.195-197℃；MS(TSP+ve)m/z 572[MNH4]+；IRνmax(KBr)1770，1747cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.07(1H，s)，5.30和5.11(1H，2m)，4.49(1H，m)，4.37-4.24(2H，m)3.96(1H，m)，3.36(1H，m)，2.64(1H，m)，2.34(2H，q，J 7Hz)，1.44(3H，s)，1.08(3H，t，J 7Hz)，1.04(3H，s)，0.93(3H，d，J 7Hz)(实测值C，60.34；H，6.60；S，5.63.C28H36F2O7S计算值C，60.63；H，6.54；S，5.78％).实施例517α-丁酰氧基-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢-呋喃-3-基)酯将粉末状的无水碳酸钾(59mg，0.43mmol)加入搅拌的17α-丁酰氧基-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(206mg，0.43mmol)的干燥的DMF(3ml)的溶液中。在氮气下搅拌混合物，然后冰中冷却。然后加入α-溴代-γ-丁内酯(46ml，0.53mmol)并搅拌混合物直到TLC检测反应完成为止。将该溶液分配于水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之间。分离出有机相，用水(2×25ml)洗涤，干燥和蒸发至固体。经制备硅胶层析纯化粗品，用氯仿-乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得结晶固体的标题化合物异构体A
(30.7mg，13％)mp.143-145℃；MS(TSP+ve)m/z 567[MH]+；IRνmax(KBr)1772，1741，1669，1629cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.14(1H，d，J 10Hz)，6.42(1H，s)，6.39(1H，d，J 10Hz)，5.49和5.29(1H，2m)，4.50(1H，m)，4.39(2H，m)，4.31(1H，m)，4.13(1H，m)，3.32(1H，m)，2.75(1H，m)，1.54(3H，s)，1.16(3H，s)，1.00(3H，d，J6.25Hz)，0.95(3H，t，J 7.25Hz)；(实测值C，60.87；H，6.40；S，5.42.C29H36FO7S.0.4H2O计算值C，60.70；H，6.46；S，5.59％)和结晶固体的标题化合物异构体B (46mg，19％)mp.164-166℃；MS(TSP+ve)m/z 567[MH]+；IRνmax(KBr)1771，1743，1668，1630cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.14(1H，d，J 10Hz)，6.43(1H，s)，6.39(1H，d，J 10Hz)，5.49和5.30(1H，2m)，4.55(1H，m)，4.39(2H，m)，4.09(1H，m)，3.31(1H，m)，2.70(1H，m)，1.53(3H，s)，1.14(3H，s)，0.95(6H，d，J 6.25Hz和t，J7.25Hz)；HRMS(ES+ve)实测值567.2200，[MH]+.C29H37F2O7S计算值567.2205.实施例617α-乙酰氧基-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢呋喃-3-基)酯将粉末状的无水碳酸钾(55mg，0.40mmol)加入搅拌的17α-丁酰氧基-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(181mg，0.40mmol)的干燥的DMF(3ml)的溶液中。在氮气下搅拌混合物，然后冰中冷却。然后加入α-溴代-γ-内酯(43μl，0.50mmol)并搅拌混合物直到TLC检测反应完成为止。将该溶液分配于水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之间。分离出有机相，用水(2×25ml)洗涤，干燥和蒸发至固体。经制备硅胶层析纯化粗品，用氯仿∶环己烷∶乙醇(10∶10∶1)洗脱，得结晶固体的标题化合物异构体A(74mg，34％) mp.253-255℃；MS(TSP+ve)m/z 539[MH]+；IRνmax(KBr)1766，1750，1669，1631cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.13(1H，d，J 10Hz)，6.43(1H，s)，6.38(1H，d，J 10Hz)，5.49和5.28(1H，2m)，4.50(1H，m)，4.37(2H，m)，4.13(1H，m)，3.30(1H，m)，2.74(1H，m)，2.06(3H，s)，1.54(3H，s)，1.18(3H，s)，1.00(3H，d，J7Hz).(实测值C，58.81；H，5.88；S，5.78.C27H32F2O7S.0.7H2O计算值C，58.83；H，6.11；S，5.82％)和结晶固体的标题化合物异构体Bsolid(74mg，34％)mp.258-260℃；MS(TSP+ve)m/z 539[MH]+；IRνmax(KBr)1772，1752，1668，1630cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.13(1H，d，J 10Hz)，6.43(1H，bs)，6.39(1H，d，J 10Hz)，5.49和5.29(1H，2m)，4.56(1H，m)，4.40(2H，m)，4.10(1H，m)，3.70(1H，m)，3.31(1H，m)，2.10(3H，s)，1.55(3H s)，1.15(3H，s)1.00(3H，d，J 7Hz).(实测值C，58.76；H，5.77；S，5.71.C27H32F2O7S0.7H2O计算值C，58.83；H，6.11；S，5.82％)实施例79α-氟-11β-羟基-16β-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢-呋喃-3-基)酯将粉末状的无水碳酸钾(76mg，0.55mmol)加入搅拌的9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(352mg，0.75mmol)的干燥的DMF(7ml)的溶液中。在氮气下搅拌混合物，然后冰中冷却。然后加入α-溴代-γ-丁内酯(78μl，0.94mmol)并搅拌混合物直到TLC检测反应完成为止。将该溶液分配于水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之间。分离出有机相，用水(2×25ml)洗涤，干燥和蒸发至固体。经硅胶快速柱层析纯化粗品，开始用醚，最后用乙酸乙酯洗脱，分离出结晶固体的标题化合物异构体A(124mg，30％)MS(TSP+ve)m/z 535[MH]+；HRMS(ES+ve)实测值535.2169[MH]+，C29H36FO7S计算值535.2164；IRνmax(nujol)3443，1772，1742，1716，1663，1621，1605cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.22(1H，d，J 10Hz)，6.36(1H，d，J 10Hz)，6.14(1H，bs)，4.49-4.28(4H，m)，2.80(1H，m)， 2.37(2H，q，J7.5Hz)，1.56(3H，s)，1.42(3H，d，J 6.25Hz)，1.14(3H，t，J 7.5Hz)，1.06(3H，s).(实测值C，61.90；H，6.69；S，5.83.C28H35FO7S.0.45H2O计算值C，61.97；H，6.67；S，5.91％)和结晶固体的标题化合物异构体Bsolid(156mg，37％)MS(TSP+ve)m/z 535[MH]+；HRMS(ES+ve)实测值535.2165[MH]+.C29H36FO7S计算值535.2164；IRνmax(nujol)3461，1771，1743，1707，1658，1614cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.22(1H，d，J 10Hz)，6.35(1H，d，J 10Hz)，6.13(1H，bs)，4.61(1H，m)，4.42(1H，m)，4.34(1H，m)，3.69(1H，m)，2.82(1H，m)， 2.37(2H，q，J 7.5Hz)，1.55(3H，s)，1.38(3H，d，J6.25Hz)，1.15(H，t，J 7.5Hz)，1.01(3H，s).(实测值C，61.51；H，6.72；S.5.61.C28H35FO7S.0.6H2O计算值C，61.34；H，6.71；S，5.85％)实施例86α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(5-羰基-四氢-呋喃-2-基)酯将粉末状的无水碳酸钾(76mg，0.55mmol)加入搅拌的6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(258mg，0.55mmol)的干燥的DMF搅拌的溶液中。在氮气下搅拌混合物，然后冰中冷却。然后加入γ-氯代-γ-丁内酯(69μl，0.69mmol)并搅拌混合物直到TLC检测反应完成为止。将该溶液分配于水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之间。分离出有机相，用水(2×25ml)洗涤，干燥和蒸发至固体。用制备硅胶层析纯化粗品，用氯仿-环己烷-乙醇(20∶20∶1)洗脱，分离出结晶固体的标题化合物异构体A(50mg，16％)mp.152℃；MS(TSP+ve)m/z 553[MH]+；IRνmax(KBr)3459，1791，1742，1704，1667，1631cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.13(1H，d，J 10Hz)，6.44(1H，s)，6.39(1H，d，J 10Hz)，6.28(1H，m)，5.48 and 5.28(1H，2m)，4.41(1H，m)，3.41(1H，m)，2.38(2H，q，J 7Hz)，1.52(3H，s)，1.14(3H，t，J 7Hz)，1.14(3H，s)，1.01(3H，d，J 7Hz)；HRMS(ES+ve)实测值553.6446[MH]+，C28H35F2O7S计算值553.6445，和结晶固体的标题化合物异构体B(34mg.10％)mp 210-213℃；MS(TSP+ve)m/z 553[MH]+；IRνmax(KBr)1787，1743，1669，1632cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.13(1H，d，J 10Hz)，6.44(1H，d，J 10Hz)，6.38(1H，s)，6.24(1H，m)5.48和5.28(1H，2m)，4.40(1H，m)，3.32(1H，m)，2.36(2H，q，J 7Hz)，1.52(3H，s)，1.16(3H，m)，1.12(3H，t，J 7Hz)，1.02(3H，d，J 7Hz)；HRMS(ES+ve)实测值553.6445[MH]+，C28H35F2O7S计算值553.6445.实施例96α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢-呋喃-4-基)酯将粉末状的无水碳酸钾(69mg，0.5mmol)加入搅拌的6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(234mg，0.5mmol)的干燥的DMF(2.5ml)的溶液中。在氮气下搅拌混合物并在冰中冷却。然后加入2(5H)-呋喃酮(Furanone)(400μl，5.63mmol)并搅拌混合物直到TLC检测反应完成为止。将该溶液分配于水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之间。分离出有机相，用水(2×25ml)洗涤，干燥和蒸发至固体。用制备硅胶层析纯化粗品，用乙酸乙酯作为洗脱剂，分离出结晶固体的标题化合物异构体A(9mg，3％)MS(FAB+ve)m/z 553[MH]+；IRνmax(KBr)3474，1784，1745，1667，1633cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.13(1H，d，J 10Hz)，6.45(1H，s)，6.38(1H，d，J 10Hz)，5.48和5.28(1H，2m)，4.80-4.67(1H，m)，4.41(1H，m)，4.35-4.2(2H，m)，3.29(1H，m)，3.05(0.5H，dd，J 9和4Hz)，2.98(0.5H，dd，J 9和4Hz)，2.59(0.5H，t，J 5Hz)，2.52(0.5H，t，J 5Hz)，2.47(3H，q，J 8Hz)，1.54(3H，s)，1.05-1.27(6H，m)，0.97和0.98(3H，2d，J 8Hz)；HRMS(ES+ve)实测值553.2083[MH]+，C28H35F2O7S计算值553.2072；实施例106α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(2-羰基-四氢-呋喃-3-基)酯将粉末状的无水碳酸钾(103mg，0.75mmol)加入搅拌的6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(340mg，0.75mmol)的干燥的DMF(7ml)的溶液中。在氮气下搅拌混合物，然后冰中冷却。然后加入α-溴代-γ-丁内酯(78μl，0.94mmol)并搅拌混合物直到TLC检测反应完成为止。将该溶液分配于水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之间。分离出有机相，用水(2×25ml)洗涤，干燥和蒸发至固体。经硅胶制备层析纯化粗品，用氯仿-环己烷-乙醇(20∶20∶1)洗脱，得到结晶固体的标题化合物异构体A(43mg，11％)mp.205-206℃；MS(TSP+ve)m/z 537[MH]+；IRνmax(KBr)3443，1786，1747，1669，1632，1612cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.27(1H，d，J10Hz)，6.29(1H，d，J 10Hz)，6.11(1H，s)，5.68(1H，m)，5.70和5.55(1H，2m)，4.33-4.22(2H，m)，4.16(1H，m)，3.21(1H，m)，2.35(2H，q，J 7Hz)，1.48(3H，s)，1.04(3H，s)，1.00(3H，t，J 7Hz)，0.86(3H，d，J 7Hz)；HRMS(ES+ve)实测值537.2295[MH]+，C28H35F2O8计算值537.2294，和结晶固体的标题化合物异构体B (43mg，11％)mp.231-233℃；MS(TSP+ve)m/z 537[MH]+；IRνmax(KBr)3482，1789，1747，1668，1630cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.13(1H，d，J 10Hz)，6.41(1H，s)，6.39(1H，d，J 10Hz)，5.51和5.20(1H，2m)，5.10(1H，m)，4.58(1H，m)，4.46-4.32(2H，m)，3.30(1H，m)，2.40(2H，q，J 7Hz)，1.72(3H，s)，1.55(3H，s)，1.00(3H，t，J 7Hz)，0.96(3H，d，J 7Hz)；HRMS(ES+ve)实测值537.2299[MH]+，C28H35F2O8计算值537.2297.实施例116α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(2-羰基-四氢-呋喃-5-基)酯将粉末状的无水碳酸钾(76mg，0.55mmol)加入搅拌的6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(249mg，0.55mmol)的干燥DMF(5ml)的溶液中。在氮气下搅拌混合物，然后冰中冷却。然后加入γ-氯代-γ-丁内酯(83μl，0.69mmol)并搅拌混合物直到TLC检测反应完成为止。将该溶液分配于水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之间。分离出有机相，用水(2×25ml)洗涤，干燥和蒸发至固体。用硅胶制备层析纯化粗品，用氯仿-环己烷-乙醇(20∶20∶1)洗脱，分离出结晶固体的标题化合物异构体A(62mg，21％)mp.263-266℃；MS(TSP+ve)m/z 537[MH]+；HRMS(ES+ve)实测值537.5780[MH]+，C28H35F2O8计算值537.5779；IRνmax(KBr)3459，1789，1733，1669，1633cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.10(1H，d，J 10Hz)，6.69(1H，m)，6.44(1H，s)，6.38(1H，d，J 10Hz)，5.48和5.28(1H，2m)，4.37(1H，m)，3.33(1H，m)，2.37(2H，q，J 7Hz)，1.53(3H，s)，1.13(3H，t，J 7Hz)，1.08(3H，s)，0.93(3H，d，J 7Hz).(实测值C，61.77；H，6.15.C28H34F2O70.3H2O计算值C，62.05；H，6.43％)和结晶固体的标题化合物异构体B(48mg，16％)mp.241-243℃；MS(TSP+ve)m/z 537[MH]+；HRMS(ES+ve)实测值537.5788[MH]+，C28H35F2O8计算值537.5779；IRνmax(KBr)3480，1789，1747，1668，1628cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.12(1H，d，J 10Hz)，6.58(1H，m)，6.43(1H，s)，6.38(1H，d，J 10Hz)，5.48和5.28(1H，2m)，4.39(1H，m)，3.22(1H，m)，2.36(2H，q，J 7Hz)，1.53(3H，s)，1.11(3H，t，J 7Hz)，1.10(3H，s)，0.95(3H，d，J 7Hz).(实测值C，61.69；H，6.05.C28H34F2O80.4H2O计算值C，61.85；H，6.45％)实施例126α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢-呋喃-3-基)酯将粉末状的无水碳酸钾(44mg，0.32mmol)加入搅拌的6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(130mg，0.286mmol)的干燥的DMF(1.4ml)的溶液中。在氮气下搅拌混合物，然后冰中冷却。然后加入α-溴代-γ-丁内酯(30μl，0.36mmol)并搅拌混合物直到TLC检测反应完成为止。将该溶液分配于水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之间。分离出有机相，用水(2×25ml)洗涤，干燥和蒸发至固体。用制备正相HPLC(Dynamax 60A CIB，25cm×41mmi.d.)纯化粗品，用70-90％乙酸乙酯/庚烷的45ml/min洗脱，于270nm检测，得结晶固体的标题化合物异构体A(29mg，20％)mp.308-312℃；MS(TSP+ve)m/z 539[MH]+；IRνmax(KBr)3310，1778，1694，1668，1629cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.24(1H，d，J 10Hz)，6.30(1H，d，J 10Hz)，6.12(1H，s)，5.73和5.52(1H，2m)，5.58(1H，bs)，4.88(1H，m)，4.47-4.15(4H，m)，1.49(3H，s)，1.37(3H，s)，1.20(3H，s)，0.90(3H，s).(实测值C，59.77；H，6.01.C27H32F2O7S.0.3H2O计算值C，59.61；H，6.04％)和结晶固体的标题化合物异构体B(43mg，29％)mp.275-278℃；MS(TSP+ve)m/z 539[MH]+；IRνmax(KBr)3415，2928，1779，1669，1633cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.25(1H，d，J 10Hz)，6.30(1H，d，J 10Hz)，6.11(1H，s)，5.73和5.54(1H，2m)，5.57(1H，m)，4.89(1H，m)，4.48-4.16 4H，m)，1.50(3H，s)，1.35(3H，s)，1.20(3H，s)，0.88(3H，s).(实测值C，59.35；H，6.05.C27H32F2O7S.0.4H2O计算值C，59.42；H，6.06％).实施例136α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢-呋喃-5-基)酯将粉末状的无水碳酸钾(61mg，0.44mmol)加入搅拌的6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(200mg，0.44mmol)的干燥DMF(5ml)的溶液中。在氮气下搅拌混合物，并在冰中冷却。然后加入γ-氯代-γ-丁内酯(64mg，0.53mmol)的干燥DMF(1ml)溶液并搅拌混合物直到TLC检测反应完成为止。将该溶液分配于水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之间。分离出有机相，用水(2×25ml)洗涤，干燥和蒸发至固体。经快速硅胶柱层析纯化粗品，用环己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到结晶固体的标题化合物异构体A(67mg，28％)mp.304-307℃；MS(TSP+ve)m/z 539[MH]+；IRνmax(KBr)1784，1697，1668，1630cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.14(1H，d，J 10Hz)，6.42(1H，s)，6.39(1H，d，J 10Hz)，6.31(1H，m)，5.50和5.30(1H，2m)，5.00(1H，m)，4.42(1H，m)，1.65(3H，s)，1.49(3H，s)，1.37(3H，s)，1.00(3H，s).(实测值C，59.76；H，6.13；S，5.80.C27H32F2O7S.0.2H2O计算值.C，59.81；H，6.02；S，5.91％) 和结晶固体的标题化合物异构体B (67mg，28％)mp.270-273℃；MS(TSP+ve)m/z 539[MH]+；IRνmax(KBr)1792，1700，1666，1629cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.26(1H，d，J 10Hz)，6.31(1H，d，J 10Hz)，6.15(2H，m)，5.74和5.54(1H，2m)，5.56(1H，s)，4.93(1H，m)，4.20(1H，m)，1.50(3H，s)，1.35(3H，s)，1.14(3H，s)，0.90(3H，s).(实测值C，59.16；H，6.01；S，5.54.C27H32F2O7S.0.5H2O计算值C，59.22；H，6.07；S，5.86％).实施例146α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢-呋喃-3-基)酯向搅拌的6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸(448mg，1.02mmol)的二氯甲烷(8ml)的悬浮液中加入三乙胺(160μl，1.15mmol)，随后再加入二乙基氯磷酸盐(160μl，1.11mmol)并搅拌该混合物使其形成混酐中间体。加入α-硫基-γ-丁内酯的钠盐溶液[由氢化钠(70mg的60％分散液，1.75mmol)加入到α-硫基-γ-丁内酯(170mg，1.44mmol)的DMF(4ml)溶液中制得]用TLC分析跟踪反应。反应完成后，用乙酸乙酯(50ml)稀释并用1M HCl(2×50ml)、水(50ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2×50ml)、水(50ml)、和饱和盐水溶液洗涤。干燥有机层并浓缩得到胶样粗品。经快速硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯-环己烷(1∶1)洗脱。分离出结晶固体的标题化合物异构体A(60mg，11％)mp.169-173℃；MS(TSP+ve)m/z 541[MH]+；IRνmax(KBr)3397，2959，1780，1690，1657cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.17(1H，s)，5.36和5.24(1H，2m)，5.05(1H，d，J 5Hz)，4.49(1H，t，J 4Hz)，4.44-4.34(3H，m)，1.55(3H，s)，1.51(3H，s)，1.29(3H，s)，1.03(3H，s).(实测值C，58.92；H，6.03；S，6.25.C27H34F2O7S0.4H2O计算值C，59.20；H，6.40；S，5.85％)和泡沫状的标题化合物异构体B (79mg，14％)MS(TSP+ve)m/z541[MH]+；IRνmax(KBr)3379，1780，1691，1658cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.17(1H，s)，5.36和5.24(1H，2m)，5.02(1H，d，J 5Hz)4.59(1H，t，J 4.5Hz)，4.46-4.25(2H，m)，3.98(1H，t，J 10Hz)，154(3H，s)，1.51(3H，s)，1.32(3H，s)，0.98(3H，s).(实测值C，59.32；H 6.43；S，5.96.C27H34F2O7S.0.3H2O计算值C，59.39；H，6.39；S，5.87％)实施例156α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸N-(2-羰基-四氢-呋喃-3S-基)酰胺搅拌在DMF(5ml)中的6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(100mg，0.228mmol)，(S)-α-氨基-γ丁内酯盐酸盐(46mg，0.202mmol)，1-羟基苯并三唑(31mg，0.228mmol)，邻-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-tetramethyluronium四氟硼酸盐(81mg，0.251mmol)和二异丙基乙胺(0.04ml，0.228mmol)的混合物并在氮气下在100℃加热直到反应完成为止(用TLC分析检测)。在冷却至室温后，加入乙酸乙酯(20ml)和盐酸(2M，15ml)分出水层，用乙酸乙酯(20ml)提取。合并有机层，用水(15ml)和饱和盐水(15ml)洗涤，无水MgSO4干燥并浓缩得胶样的粗品。经快速硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱得结晶固体的标题化合物(60mg，57％)mp.181-184℃；MS(TSP+ve)522[MH]+；IRνmax(KBr)3320，1774，1669，1633cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.18(1H，d，J 10Hz)，6.93(1H，bs)，6.42(1H，s)，6.38(1H，d，J 10Hz)，5.50和5.30(1H，2m)，5.08(1H，bs)，4.91(1H，m)，4.51(1H，m)，4.33(2H，m)，2.72(1H，m)，1.79(3H，s)，1.35(3H，s)，1.22(3H，s)，1.04(3H，s).(实测值C，60.63；H，6.59；N，2.44.C27H33F2NO7.0.7H2O计算值C，60.71；H，6.49；N，2.62％).实施例166α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸N-(2-羰基-四氢-呋喃-3-基)酰胺搅拌在二甲基甲酰胺(20ml)中的6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(259mg，0.591mmol)，(±)-α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐(108mg，0.591mmol)，1-羟基-苯并三唑(80mg，0.591mmol)，1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基-碳化二亚胺盐酸盐(113mg，0.591mmol)和二异丙基乙胺(0.11ml，0.650mmol)的混合物并在氮气下在100℃加热直到反应完成为止(用TLC分析检测)。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(20ml)和盐酸(2M，5ml)。分出水层，用乙酸乙酯(20ml)提取。合并有机层，用水(15ml)和饱和盐水溶液(15ml)洗涤，经无水MgSO4干燥并浓缩即得胶样的粗品。用制备硅胶层析纯化，用5∶2的乙酸乙酯∶环己烷洗脱，得标题化合物S-异构体A，如同上述得到的结晶固体和结晶固体的标题化合物R-异构体，异构体B(40mg，13％)mp.333-336℃；MS(TSP+ve)522[MH]+；IRνmax(KBr)3484，1775，1668，1632cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括8.32(1H，s)，7.24(1H，d，J 10Hz)，6.30(1H，d，J10Hz)，6.10(1H，s)，5.72和5.52(1H，2m)，5.52(1H，bs)，4.95(1H，m)，4.57(1H，m)，4.34(1H，m)，4.20(1H，m)，2.00(3H，s)，1.34，(3H，s)1.17(3H，s)，0.91(3H，s).(实测值C，62.51；H，6.61；N，2.33％，C27H33F2NO7计算值C.62.18；H，6.38；N，2.69％).实施例176α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(2-羰基-四氢-呋喃-3-基)酯将粉末状的无水碳酸钾(65mg，0.47mmol)加入搅拌的在干燥的DMF(4ml)中的6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(205mg，0.47mmol)的溶液中。在氮气下搅拌混合物，然后在冰中冷却。然后加入α-溴代-γ-丁内酯(50μl，0.58mmol)并搅拌混合物直到TLC检测反应完成为止。将该溶液分配于水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之间。分离出有机相，用水(2×25ml)洗涤，干燥和蒸发至固体。用制备硅胶层析纯化粗品，用氯仿-环己烷-乙醇(10∶10∶1)洗脱，得到结晶固体的标题化合物异构体A(65mg，27％)mp.253-255℃；MS(TSP+ve)m/z 523[MH]+；IRνmax(KBr)1785，1732，1667，1631cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.20(1H，d，J 10Hz)，6.44(1H，s)，6.39(1H，d，J10Hz)，5.68(1H，m)，5.49和5.30(1H，2m)，5.18(1H，m)，4.52(1H，m)，4.37(2H，m)，2.71(1H，m)，1.52(3H，s)，1.42(3H，s)，1.21(3H，s)，1.08(3H，s).(实测值C，61.43；H，6.07.C27H32F2O80.3H2O计算值C，61.43；H，6.22％)和结晶固体的标题化合物异构体B (53.2mg，22％)mp.300-304℃；MS(TSP+ve)m/z 523[MH]+；IRνmax(KBr)1793，1743，1666，1632cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.10(1H，d，J 10Hz)，6.44(1H，s)，6.39(1H，d，J 10Hz)，5.49和5.30(1H，2m)，5.38(1H，m)，5.15(1H，m)，4.46(1H，m)，4.39(2H，m)，2.70(1H，m)，1.52(3H，s)，1.42(3H，s)，1.25(3H，s)，1.06(3H，s).(实测值C，61.76；H，6.11.C28H32F2O8计算值C，62.06；H，6.17％).实施例1816α，17α-亚丁基二氧基-11β-羟基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢-呋喃-3-基)酯将粉末状的无水碳酸钾(24mg，0.175mmol)加入搅拌的16α，17α-亚丁基二氧基-11β-羟基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(69mg，0.16mmol)的干燥DMF(1.5ml)的溶液中。在氮气下搅拌混合物，然后在冰中冷却。然后加入α-溴代-γ-丁内酯(16.5μl，0.20mmol)并搅拌混合物直到TLC检测反应完成为止。将该溶液分配于水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之间。分离出有机相，用水(2×25ml)洗涤，干燥和蒸发至固体。用制备正相HPLC(Dynamax 60A C18，25cm×41mmi.d.)纯化粗品，用70-90％乙酸乙酯/庚烷，以45ml/min洗脱，于270nm检测，得结晶固体的标题化合物非对映体混合物A(23mg，28％)
mp.129-132℃；MS(TSP+ve)m/z 517[MH]+；IRνmax(KBr)3459，1775，1693，1653，1618cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.30(1H，d，J 10Hz)，6.18(1H，d，J 10Hz)，5.91(1H，s)，4.87(1H，m)，4.65(2H，m)，4.30(4H，m)，1.38(3H，s)，0.97(6H，m).(实测值C，64.34；H，7.24；S，5.39.C28H36O7S0.5H2O计算值C，64.26；H，7.19；S，5.72％)和结晶固体的标题化合物非对映体混合物B (29mg，35％)mp.149-154℃；MS(TSP+ve)m/z 539[MH]+；IRνmax(KBr)3468，1775，1688，1654，1617cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.30(1H，d，J 10Hz)，6.16(1H，d，J 10Hz)，5.90(1H，s)，4.86(1H，m)，4.68(2H，m)，4.30(4H，m)，1.37(3H，s)，0.90(6H，m)(实测值C，64.43；H，7.12；S，5.78.C28H36O7S.0.3H2O计算值C，64.42；H，7.07；S，6.14％).实施例1916α，17α-(R-亚丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢呋喃-3-基)酯向搅拌的16α，17α-(R-亚丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-羧酸(200mg，0.44mmol)的二氯甲烷(3ml)的悬浮液中加入三乙胺(61μl，0.44mmol)，随后再加入二乙基氯磷酸盐(64μl，0.44mmol)并搅拌混合物使其形成混酐中间体。加入α-巯基-γ-丁内酯的钠盐溶液[由氢化钠(24mg的60％分散物，0.6mmol)加到α-巯基-γ-丁内酯(72mg，0.6mmol)的DMF(1.5ml)溶液中制得]并用TLC分析跟踪反应。反应完成后，用乙酸乙酯(50ml)稀释并用1M盐酸(2×50ml)、水(50ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2×50ml)、水(50ml)、和饱和盐水(50ml)洗涤。然后干燥有机层并浓缩即得胶样的粗品。经制备硅胶层析纯化，乙酸乙酯-40-60石油醚(1∶1)洗脱。用乙醚研磨后分离出泡沫状的标题化合物异构体A(84.5mg，35％)MS(TSP+ve)m/z 555[MH]+；IRνmax(KBr)3480，1777cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.15(1H，s)，5.37和5.18(1H，2m)，4.85(1H，d，J 5Hz)，4.74(1H，t，J 4Hz)，4.40(1H，m)，4.54-4.22(3H，m)，1.53(3H，s)，1.02(3H，s)，0.96(3H，t，J 7.5Hz).实测值C，60.91；H，7.05；S，5.48.C28H36F2O7S0.55Et2O计算值C，60.92；H，7.03；S，5.39％)和分离出泡沫状的标题化合物异构体B (68mg，31％)MS(TSP+ve)m/z 555[MH]+；IRνmax(KBr)3466，1771cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.14(1H，s)，5.36和5.18(1H，2m)，4.82(1H，d，J 5Hz)，4.77(1H，t，J 4.5Hz)，4.35(4H，m)，1.52(3H，s)，0.96(6H，t，s，J 7.5Hz).(实测值C，61.22；H 7.06；S，5.39.C28H36F2O7S0.2C5H12计算值C，61.37；H，6.88；S，5.59％).实施例2016α，17α-(R-亚丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基)-四氢呋喃-3-基)酯在室温下向庚烷(12.5ml)的砂(10g)悬浮液中加入6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丁基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基)-四氢呋喃-3-基)酯(实施例12，0.5g，0.93mmol)并剧烈搅拌。向该悬浮液中加入丁醛(0.123ml，1.39mmol)，随后加高氯酸(0.320ml，3.71mmol)并在室温下搅拌该悬浮液直到TLC分析证实反应完全为止。在冰中冷却反应，加入10％K2CO3水溶液(8ml)，并确保内部温度不上升至25℃以上。通过过滤收集砂子，用庚烷(4×20ml)、水(6×20ml)洗涤，然后用乙酸乙酯(4×40ml)洗涤并用盐水(20ml)洗涤合并的乙酸乙酯层，干燥，浓缩即得固体粗品。经快速硅胶柱层析纯化粗品，用乙酸乙酯-环己烷(3∶2)洗脱。分离出结晶固体的标题化合物异构体A(74mg，15％)mp.260-264℃；MS(TSP+ve)m/z 553[MH]+；IRνmax(KBr)3341，1774，1698，1668，1629cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.25(1H，d，J 10Hz)，6.30(1H，d，J 10Hz)，6.10(1H，bs)，5.70和5.55(1H，2m)，5.60(1H，bs)，4.70(2H，m)，4.50-4.15(4H，m)，1.48(3H，s)，0.95(3H，s)，0.86(3H，t，J 7Hz).(实测值C，60.72；H，6.01；S，5.51.C28H34F2O7S计算值C，60.86；H，6.20；S，5.80％)和也为结晶固体的标题化合物异构体B(53mg，10％)mp.254-257℃；MS(TSP+ve)m/z 553[MH]+；IRνmax(KBr)3376，1776，1893，1667，1623cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.25(1H，d，J 10Hz)，6.25(1H，d，J 10Hz)，6.10(1H，bs)，5.70和5.55(1H，2m)，5.60(1H，bs)，4.70(1H，m)，4.50-4.15(4H，m)，1.47(3H，s)，0.86(6H，m).(实测值C，60.91；H，6.09；S，5.62.C28H34F2O7S计算值C，60.86；H，6.20；S，5.80％).实施例2116α，17α-亚丁基二氧基-11β-羟基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17-羧酸(2-羰基-四氢-呋喃-3-基)酯将粉末状的无水碳酸钾(37mg，0.264mmol)加入搅拌的16α，17α-亚丁基二氧基-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(100mg，0.24 mmol)的干燥DMF(1.3ml)的溶液中。在氮气下搅拌混合物，然后在冰中冷却。然后加入α-溴代-γ-丁内酯(25μl，0.30mmol)并搅拌混合物直到TLC检测反应完成为止。将该溶液分配于水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之间。分离出有机相，用水(2×25ml)洗涤，干燥和蒸发至固体。用制备正相HPLC(Dynamax 60A C18，25cm×41mmi.d.)纯化粗品，用70-90％MeCN/H2O，以45ml/min洗脱，于230nm检测，并分离出结晶固体的标题化合物非对映体混合物A(41mg，34％)mp.177-180℃；MS(TSP+ve)m/z 501[MH]+；IRνmax(KBr)3515，1789，1738，1653，1616cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.30(1H，d，J 10Hz)，6.18(1H，d，J 10Hz)，5.91(1H，s)，5.65(1H，m)，5.18(1H，m)，4.86(2H，m)，4.38(3H，m)，1.38(3H，s)，0.93(3H，s)，0.85(3H，t，J 7Hz).(实测值C，66.31；H，7.30.C28H35O8.0.4H2O计算值C，66.23；H，7.30％) 和结晶固体的标题化合物非对映体混合物B (38mg，31％)mp.128-133℃；MS(TSP+ve)m/z 501[MH]+；IRνmax(KBr)3490，1789，1738，1653，1614cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.30(1H，d，J 10Hz)，6.17(1H，d，J 10Hz)，5.92(1H，s)，5.60(1H，m)，4.77(3H，m)，4.32(3H，m)，1.38(3H，s)，0.95(3H，s)，0.84(3H，t，J 7Hz)，(实测值C，65.73；H，7.23.C28H36O8.0.6H2O计算值C，65.76；H，7.33％).实施例2216α，17α-(R-亚丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-羧酸N-(2-羰基-四氢-呋喃-3-基)酰胺向搅拌16α，17α-(R-亚丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-羧酸(0.98g，2.16mmol)，(±)-α-氨基-γ丁内酯氢溴酸盐(393mg，2.16mmol)，1-羟基-苯并三唑(292mg，2.16mmol)，邻-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N，N’-tetramethyluronium四氟硼酸盐(692mg，2.16mmol)和二异丙基乙胺(1.13ml，6.48mmol)的DMF(25ml)的混合物并在氮气中，于100℃下加热直到反应完成为止(用TLC分析检测)。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(100ml)和2M盐酸(100ml)。分离出有机层，依次用水(100ml)、1M氢氧化钠水溶液(100ml)、水(100ml)和饱和盐水提取。用无水MgSO4干燥有机层并浓缩即得胶样的粗品。经快速硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯∶环己烷(1∶1)洗脱，随后再用乙酸乙酯洗脱，得两组流份。经逆相制备HPLC(Dynamax 60A C18，25cm×41mmi.d.)进一步纯化，用47％MeCN/H2O，以45ml/min洗脱，于230nm检测，两者均相同。极性较弱的流份提供白色固体的标题化合物异构体A(30mg，3％)mp.165℃；MS(TSP+ve)538[MH]+；IRνmax(KBr)3468，3407，3351，1778，1663，1520cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.72(1H，d，J 8Hz)，6.14(1H，s)，5.38和5.18(1H，2m)，4.98(1H，d，J 5Hz)，4.82(1H，m)，4.67(1H，t，J 4Hz)，4.50(1H，t，J 9Hz)，4.37(2H，m)，1.05(3H，s)，0.95(3H，t，J 7Hz).(实测值C，63.00；H，6.75；N，2.13.C28H37F2NO7计算值C，62.51；H，6.88；N，2.60％)极性较强的流份经制备TLC进行纯化，用乙酸乙酯∶环己烷(3∶1)多次洗脱，提供白色固体的标题化合物异构体B(25mg，2％)
mp.155-160℃；MS(TSP+ve)538[MH]+；IRνmax(KBr)3382，1779，1668，1516cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.98(1H，d，J 6Hz)，6.13(1H，s)，5.37和5.18(1H，2m)，4.94(1H，d，J 5Hz)，4.54(1H，t，J 4Hz)，4.53(1H，t，J 9Hz)，4.48-4.24(3H，m)，1.02(3H，s)，0.94(3H，t，J 7Hz).(实测值C，60.94；H，7.15；N，2.21.C28H37F2NO70.8H2O计算值C，60.92；H，7.05；N，2.54％).实施例236α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸N-(2-羰基-四氢-呋喃-4S-基)酰胺搅拌6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(0.5g，1.14mmol)，4S-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐(207mg，1.14mmol)，1-羟基-苯并三唑(154mg，1.14mmol)，邻-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-tetram ethyluronium四氟硼酸盐(365mg，1.14mmol)和二异丙基乙胺(0.6ml，3.44mmol)的DMF(15ml)的混合物并在氮气中于100℃下加热直到反应完成为止(用TLC分析检测)。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(100ml)和2M盐酸(100ml)。分离出有机层，依次用1M氢氧化钠水溶液(100ml)和饱和盐水(100ml)洗涤。用无水MgSO4干燥有机层并浓缩即得胶样粗品。经逆相制备HPLC(Dynamax60A C18，25cm×41mmi.d.)纯化，用40％MeCN/H2O，以45ml/min洗脱，于230nm检测，提供白色固体的标题化合物(129mg，22％)mp.204-206℃；MS(TSP+ve)522[MH]+；IRνmax(KBr)3325，1778，1667，1631，1527cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括8.44(1H，d，J 6Hz)，7.26(1H，d，J 10Hz)，6.30(1H，d，J 10Hz)，6.11(1H，s)，5.74和5.55(1H，2m)，5.46(1H，s)，4.95(1H，d，J 2Hz)，4.57(1H，m)，4.48(1H，dd，J 8和8Hz)，4.17(1H，bd)，4.08(1H，dd，J 9和2Hz)，2.83(1H，dd，J 17和8Hz)，1.51(3H，s)，1.34(3H，s)，1.12(3H，s)，0.88(3H，s).(实测值C，61.17；H，6.55；N，3.35.C27H33F2NO7.0.3CH3CN.0.4H2O计算值C，61.27；H，6.46；N，3.37％).实施例246α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸N-(2-羰基-四氢-呋喃-4R-基)酰胺搅拌6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(0.5g，1.14mmol)，4R-氨基-γ丁内酯氢溴酸盐(207mg，1.14mmol)，1-羟基-苯并三唑(154mg，1.14mmol)，邻-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-tetram ethyluronium四氟硼酸盐(365mg，1.14mmol)和二异丙基乙胺(0.6ml，3.44mmol)的DMF(15ml)的混合物并在氮气中于100℃下加热直到反应完成为止(用TLC分析检测)。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(100ml)和2M盐酸(100ml)。分离出有机层，依次用1M氢氧化钠水溶液(100ml)和饱和盐水(100ml)洗涤。用无水MgSO4干燥有机层并浓缩即得胶样的粗品。经快速硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯∶环己烷(4∶1)洗脱，并用逆相制备HPLC(Dynamax 60A C18，25cm×41mmi.d.)进一步纯化，用40％MeCN/H2O，以45ml/min洗脱，于230nm检测，提供白色固体的标题化合物(99mg，17％)mp.322℃；MS(TSP+ve)522[MH]+；IRνmax(KBr)3360，1780，1768，1666，1627，1534cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括8.50(1H，d，J 7Hz)，7.26(1H，d，J 10Hz)，6.30(1H，dd，J 10和1Hz)，6.11(1H，s)，5.73和5.54(1H，2m)，5.43(1H，bd，J 1Hz)，4.95(1H，d，J 4Hz)，4.58(1H，m)，4.43(1H，dd，J 8和8Hz)，4.37(1H，bd)，4.03(1H，dd，J 9和4Hz)，2.83(1H，dd，J 18和9Hz)，1.50(3H，s)，1.34(3H，s)，1.13(3H，s)，0.88(3H，s).(实测值C，61.46；H，6.48；N，2.76.C27H33F2NO7.0.3H2O计算值C，61.54；H，6.43；N，2.66％)实施例256α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢-呋喃-3S-基)酯将粉末状的无水碳酸钾(34mg，0.32mmol)加入搅拌的6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(250mg，0.55mmol)在干燥的DMF(10ml)溶液中。在氮气下搅拌混合物15分钟，然后加入甲磺酸2-羰基-四氢-呋喃-3R-基酯(中间体4，99mg，0.55mmol)并搅拌混合物10分钟。将该溶液分配于饱和碳酸氢钠溶液(50ml)和乙酸乙酯(50ml)之间，用2M盐酸(50ml)洗涤，干燥并蒸发至固体。经快速硅胶层析纯化粗品，用乙酸乙酯-环己烷(1∶1)洗脱，随后用乙酸乙酯-环己烷(3∶1)洗脱，提供白色固体的标题化合物(148mg，50％) mp.310-314℃；MS(ES+ve)m/z 539[MH]+；NMRδ(CDCl3)包括7.14(1H，dd，J 10和1Hz)，6.44(1H，s)，6.38(1H，dd，J 10和1Hz)，5.49和5.29(1H，2m)，5.01(1H，d，J 4Hz)，4.58-4.30(4H，m)，1.53(3H，s)，1.44(3H，s)，1.25(3H，s)，1.02(3H，s)所述化合物与实施例12的异构体A一致。实施例266α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢-呋喃-3R-基)酯将粉末状的无水碳酸钾(34mg，0.32mmol)加入搅拌的6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(250mg，0.55mmol)在干燥的DMF(10ml)溶液中。在氮气下搅拌混合物30分钟，然后加入甲磺酸2-羰基-四氢-呋喃-3S-基酯(中间体5，99mg，0.55mmol)并搅拌混合物15分钟。将该溶液分配于饱和碳酸氢钠溶液(50ml)和乙酸乙酯(50ml)之间，用2M盐酸溶液(50ml)洗涤，干燥并蒸发至固体。经快速硅胶层析纯化粗品，用乙酸乙酯-环己烷(1∶1)洗脱，随后用乙酸乙酯-环己烷(3∶1)洗脱，提供白色固体的标题化合物(120mg，41％) mp.284-287℃；MS(ES+ve)m/z 539[MH]+；NMRδ(CDCl3)包括7.13(1H，dd，J 10和1Hz)，6.43(1H，s)，6.38(1H，dd，J 10和1Hz)，5.48和5.28(1H，2m)，4.97(1H，d，J 4Hz)，4.60(1H，dt，J 9和3Hz)，4.45-4.3(2H，m)，3.91(1H，t，J 10Hz)，1.53(3H，s)，1.45(3H，s)，1.27(3H，s)，0.96(3H，s).
所述的化合物与实施例12的异构体B一致。实施例2716α，17α-(R-亚丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸(5-羰基-四氢-呋喃-2-基)酯将粉末状的无水碳酸钾(29mg，0.21mmol)加入搅拌的16α，17α-(R-亚丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸(中间体7，100mg，0.21mmol)的干燥DMF(2ml)的溶液中。在氮气下搅拌混合物，加入γ-氯代-γ-丁内酯(42mg，0.35mmol)并搅拌该混合物直到TLC检测反应完成为止。将该溶液分配于水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之间。分离出有机相，用水(2×25ml)洗涤，干燥并蒸发至胶样。用制备硅胶层析纯化粗品，用乙醚洗脱，得泡沫状的标题化合物(24mg，21％)MS(ES+ve)m/z 555[MH]+；IRνmax(KBr)3484，1790，1700，1665cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.24(0.5H，dd，J 8和6Hz)，6.15和6.14(1H，2s)，5.86(0.5H，dd J 5和1Hz)，5.33 和5.21(1H，2m)，4.84(0.5H，d，J 5.5Hz)，4.80(0.5H，t，J 4.5Hz)，4.78(0.5H，d，J 5.5Hz)，4.71(0.5H，t，J 4.5Hz)，4.44和4.38(1H，2m)，1.53和1.52(3H，2s)，1.00-0.92(6H，m).
用进一步的制备硅胶层析分离各个非对映异构体，用乙醚(X3)洗脱，得泡沫状的标题化合物异构体A(8mg，7％)MS(ES+ve)m/z 555[MH]+；NMRδ(CDCl3)包括6.24(1H，t，J 7Hz)，6.14(1H，s)，5.38和5.28(1H，2m)，4.84(1H，d，J 5Hz)，4.71(1H，t，J 4.5Hz)，4.38(1H，m)，1.52(3H，s)，0.97(6H，m)，和泡沫状的标题化合物异构体B (5mg，4％)IRνmax(KBr)3448，1790，1713，1681，1651cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.15(1H，s)，5.87(1H，dd，J 4和1Hz)，5.38和5.18(1H，2m)，4.79(2H，m)，4.44(1H，m)，1.53(3H，s)，0.98(6H，m).药理活性体外体外作用的药理活性研究测定试图证实糖皮质激素在体内抗炎症或抗变态反应活性的一般性预测。
所使用的作用分析是T.S.Berger等介绍方法的改进(J of SteriodBzochem.Molec.Biol.1992，41(3-8)，733-738，“糖皮质激素类似物与人糖皮质激素受体的相互作用”)。
这样，在糖皮质激素应答启动因子(小鼠乳腺肿瘤病毒，MMTV的LTR)的控制下，用可检测的受体基团(分泌胎盘碱性磷酸酯酶，sPAP)稳定转感染海拉细胞。
各种浓度的标准品(地塞米松)或本发明的化合物与转感染的海拉细胞培养72小时。在培养结束时，加入sPAP底物(乙酸对硝基苯酯)并通过分光光度计方法测定产物。吸收增加反映sPAP转录增加，构成浓度-应答曲线以致能评价EC50值。
在该试验中，实施例1、4、5、6、7、8、12、15、16、19、22、23和24的异构体及实施例9的化合物具有低于400nM的EC50值。血液水解实施例的所有异构体/化合物在人体血浆中的不稳定，表明这些物质在体内具有付作用少的优点。实施例15、16、22和23的化合物的半衰期小于3小时，而其它实施例中所有异构体的半衰期小于60分钟。体内(i)抗炎活性-抑制鼠耳水肿将试验化合物溶解于丙酮中并将40μl 5％的巴豆油涂于60-80g雄性大鼠的每只耳的内表面。6小时后处死大鼠并取出鼠耳。穿孔取出标准规格(0.5cm直径)的圆片并称重。计算鼠耳圆片的平均重量，并计算单独使用巴豆油处理对鼠耳炎症抑制的百分率。化合物剂量抑制率％实施例2 100μg42实施例19异构体A 100μg54实施例19异构体B 100μg43实施例16异构体B 10μg 42(ii)全身反应-切除肾上腺大鼠的ACTH的抑制作用在异氟烷麻醉下，切除雄性CD大鼠(90-120g)的肾上腺，并补充0.9％生理盐水。四天后，这些大鼠接受单一气管内剂量(在异氟烷麻醉下)的悬浮在生理盐水(含有0.2％吐温-80，0.2ml)中的化合物at 10am。四小时后，通过给药Euthetal处死动物，通过心内穿刺术取血样并收集于肝素化的试管中。离心样品(在1000RPM，在4degC离心20分钟)，收集血浆并通过放射免疫侧定法(RIA)测定，使用DPC双倍抗体RIA试剂盒分析促肾上腺皮质激素(ACTH)，在每个实验中包括完整的对照组和溶媒对照组以便计算ACTN的全天变化量和溶媒的效应。用RIA的标准曲线计算结果，并用血浆的ACTHpg/ml表示，可计算ACTH中还原百分率。
化合物剂量ACTH还原率％肤轻松 1μg 49肤轻松 5μg 84实施例2500μg 0
该结果表明最小全身活性与血浆不稳定衍生物有关。药物配方下面是本发明化合物的适宜配方的实例。在此使用的术语“活性成份”代表本发明化合物例如可以是实施例1、12或19的异构体(或其混合物)。1.吸入剂药筒活性成份微粒1.6％重量/重量乳糖BP 98.4％重量/重量用常规方法将活性成份微粒化以达到让全部药物完全吸进肺部给药的细粒规格范围内，在此之前应在高能混合器中与常规片剂级的乳糖混合。在合适的装胶囊机上将混合粉末装入明胶胶囊中。使用像ROTAHALERTM吸入器的粉末吸入器将药筒中的内含物吸入给药。另外，可以将混合粉末装入气泡包装(blisterpack)或条片的气泡眼中。使用像DISKHALERTM或DISKUSTM吸入器的粉末吸入器将气泡包装或条片的气泡的内含物吸入给药。[ROTAHALER、DISKHALER和DISKUS是Glaxo Wellcome集团公司的商标]。2.气溶胶配方(i)悬浮液mg/actuation每罐活性成份微粒 0.25 40mg1，1，1，2-四氟乙烷 74.75 11.96g将活性成份直接称重于开口的铝罐内，然后将计量阀开启在适当位置。然后在压力作用下通过阀门将1，1，1，2-四氟乙烷加进罐内并振摇罐以使药物分散。所成的吸入器含有0.33％(重量/重量)的活性成份。(ii)溶液mg/actuation每罐活性成份微粒 0.25 40mg乙醇(无水) 7.5 1.2g1，1，1，2-四氟乙烷 67.2510.76g将活性成份溶解于乙醇中。将得到的活性成份的乙醇溶液计量装入开口铝罐内并将计量阀开启在适当的位置。然后在压力下，通过阀门装入1，1，1，2-四氟乙烷，并震摇铝罐以使药物分散。所成的吸入器含有0.33％(重量/重量)的活性成份和10％(重量/重量)的乙醇。3.乳膏剂％(重量/重量)活性成份微粒0.2液体石蜡40十八、十六醇混合物 5聚乙二醇1000单鲸蜡基醚 1Isopropylmyristate 5丙二醇 10苯甲酸 0.2磷酸钠 0.05柠檬酸/一水合物 0.05纯水至100将微粒化活性成份分散于含有部分聚乙二醇1000单鲸蜡基醚的部分水中。将液体石蜡，十八、十六醇混合物和isopropylmyristate一起熔融冷却至50-60℃，加入含有丙二醇、苯甲酸(防腐剂)及磷酸钠和柠檬酸(缓冲剂)的剩余的水。将得到的油相加入活性成份悬浮液中并搅拌至冷。
在此介绍的任何主题均应求得保护。因此，在此介绍的化合物(包括中间体)、组合物、方法和应用均应求得保护。
权利要求
1.式(I)化合物
和其溶剂化物，其中R1代表O、S或NH；R2独立代表OC(＝O)C1-6烷基；R3独立代表氢、甲基(可以是α或β位构象)或亚甲基；或者R2和R3共同代表
其中R6和R7可以相同或不同，且各自代表氢或C1-6烷基；R4和R6可相同或不同且各自代表氢或卤素；和
代表单键或双键。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1代表O或S。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1代表S。
4.根据权利要求1-3的任何一项的化合物，其中R1是连接于内酯部分的α碳原子。
5.根据权利要求1-4的任一项的化合物，其中R2独立代表OC(＝O)C1-6烷基。
6.根据权利要求5的化合物，其中R2代表OC(＝O)C1-3烷基。
7.根据权利要求5或权利要求6的化合物，其中R2代表OC(＝O)乙基。
8.根据权利要求5-7的任一项的化合物，其中R3是甲基。
9.根据权利要求1-4的任何一项的化合物，其中R2和R3共同代表
其中R6和R7可相同或不同且各自代表氢或C1-6烷基。
10.根据权利要求9的化合物，其中R6和R7可相同或不同且各自代表氢或C1-3烷基。
11.根据权利要求9或权利要求10的化合物，其中R6和R7可相同或不同且各自代表氢、甲基或正-丙基。
12.根据权利要求9-11的任一项的化合物，其中R6和R7均为甲基。
13.根据权利要求9-11的任一项的化合物，其中R6和R7是不同的且各自代表氢或正-丙基。
14.根据权利要求1-13的任何一项的化合物，其中R4和R5可相同或不同且各自代表氢、氟或氯。
15.根据权利要求1-14中的任何一项的化合物，其中R4和R5可相同或不同且各自代表氢或氟。
16.根据权利要求1-15的任何一项的化合物，其中R6和R7均为氟。
17.根据权利要求1的化合物，其中R1是S；R2是OC(＝O)C1-6烷基；R3是甲基；R4和R5可相同或不同且各自代表氢或氟；和
代表单或双键。
18.根据权利要求17的化合物，其中R2是OC(＝O)乙基和R4和R5各是氟。
19.根据权利要求1的化合物，其中R1是S；R2和R3共同代表
其中R6和R7可相同或不同且各自代表氢或C1-6烷基；R4和R5可相同或不同且各自代表氢或氟；和
代表单或双键。
20.根据权利要求16的化合物，其中R6和R7可相同或不同且各自代表氢、甲基或正丙基；和R4和R5各是氟。
21. 17α-丁酰氧基-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢-呋喃-3-基)酯；17α-乙酰氧基-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢-呋喃-3-基)酯；9α-氟-11β-羟基-16β-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢-呋喃-3-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(5-羰基-四氢-呋喃-2-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢-呋喃-4-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(2-羰基-四氢-呋喃-3-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(2-羰基-四氢-呋喃-5-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢-呋喃-5-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢-呋喃-3-基)酯；6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸N-(2-羰基-四氢-呋喃-3-基)酰胺；6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(2-羰基-四氢-呋喃-3-基)酯；16α，17α-亚丁基二氧基-11β-羟基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢-呋喃-3-基)酯；16α，17α-(R-亚丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢-呋喃-3-基)酯；16α，17α-亚丁基二氧基-11β-羟基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(2-羰基-四氢-呋喃-3-基)酯；16α，17α-(R-亚丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-羧酸N-(2-羰基-四氢-呋喃-3-基)酰胺；6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸N-(2-羰基-四氢-呋喃-4-基)酰胺；6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢-呋喃-3-基)酯；16α，17α-(R-亚丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸(5-羰基-四氢-呋喃-2-基)酯；和其溶剂化物。
22. 6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢-呋喃-3-基)酯；和其溶剂化物。
23. 6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢-呋喃-3-基)酯；和其溶剂化物。
24. 16α，17α-(R-亚丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢-呋喃-3-基)酯；和其溶剂化物。
25.用于兽医或人类医学上的权利要求1-24中的任何一项所定义的式(I)化合物或其生理上可接受的溶剂化物。
26.权利要求1-24中的任一项所定义的式(I)化合物或其生理上可接受的溶剂化物在生产治疗炎症和/或变态反应的药物中的用途。
27.包括权利要求1-24中的任一项所定义的式(I)化合物或其生理上可接受的溶剂化物一起(若需要)，与一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体混合的药物组合物。
28.包括权利要求1-24中任何一项所定义的式(I)化合物或其生理上可接受的溶剂化物，和作为抛射剂的氟碳化合物或含氢的氯氟碳化合物，任选与表面活性剂和/或共溶剂组合的药物气溶胶配方。
29.包括权利要求1-24中的任一项所定义的式(I)化合物或其生理上可接受的溶剂化物与一种治疗活性剂的组合物。
30.根据权利要求29的组合物，其中所述的另一种治疗活性剂是β2肾上腺受体激动剂。
31.治疗人或动物的抗炎和/或变态反应症状的方法，该方法包括给予所述的人或动物有效剂量的权利要求1-24中的任一项所定义的式(I)化合物或其生理上可接受的溶剂化物。
32.制备权利要求1所定义的式(I)化合物的方法，其中包括A)用式(III)化合物及其盐处理式(II)化合物
其中R2、R3、R4、R5和
如上述式(I)化合物中所定义和X代表OH或其活性衍生物。所述(III)化合物如下
其中Z代表OH、NH2或SH；B)为获得其中R1代表O或S的式(I)化合物，使式(VI)或式(VII)的化合物
其中Q代表适当的离去基团(例如Cl、Br、OSO2A，其中A是例如CH3、CF3、P-CH3C6H4)处理式(II)化合物，其中R2、R3、R4、R5和
如上述式(I)化合物所定义和X代表OH或SH或其相应的盐；C)使式(I)化合物转化为不同的式(I)化合物；或D)使式(I)化合物的被保护衍生物脱保护，若必要或需要，随后(i)形成溶剂化物或(ii)制备式(I)化合物的各异构体。
33.式(I)化合物基本如本文所述。
34.包括式(I)化合物的化合物，所述的组合物基本如本文所述。
35.制备式(I)化合物的方法，所述的方法基本如本文所述。
全文摘要
本发明描述了具有通式(Ⅰ)的雄甾烷系列化合物及其溶剂化物,其中R
文档编号C07J3/00GK1209135SQ9618010
公开日1999年2月24日 申请日期1996年12月19日 优先权日1995年12月29日
发明者K·比加迪克, P·A·普罗克皮奥 申请人:葛兰素集团有限公司