苯并吖庚因和苯并二吖庚因的氨基羰基化方法

专利名称：苯并吖庚因和苯并二吖庚因的氨基羰基化方法
技术领域：
本发明涉及制备药物活性化合物的方法和中间体。具体讲，本发明涉及苯并吖庚因和苯并二吖庚因的氨基羰基化。
背景技术：
四氢-1-苯并吖庚因(benzazepine)和四氢-1,4-苯并二吖庚因(benzodiazepine)是一类有用的药物化合物的基本结构。特别是，WO93/00095(PCT/US92/05463)和WO94/14776(PCT/US93/12436)公开了7-氨基羰基四氢-1-苯并吖庚因和四氢-1,4-苯并二吖庚因，据报道，这两种化合物为纤维蛋白原和vitronectin受体的抑制剂，可用作血小板聚集、骨质疏松、血管生成和癌转移的抑制剂。
制备这类化合物的方法一般是用三取代苯衍生物作原料。三取代苯衍生物中的两个取代基反应生成吖庚因环，第三个取代基引入7-羰基取代基。这类原料难于得到且价格昂贵，有可能限制其用于生成吖庚因环。先有方法通常通过7-羧基与氨基按常规方法生成酰胺键使分子中引入氨基羰基。该方法已在WO93/00095和94/14776的中实例公开。
我们现已发现新的有用的中间体和制备一些取代的7-氨基羰基苯并吖庚因和苯并二吖庚因的新方法。该新方法用简单的二取代苯作为原料，在简单的钯催化氨基羰基化步骤中引入氨基羰基功能基。本方法比以往制备该化合物的方法更有效且适用于大规模的合成。
各种类型的芳基和乙烯基卤化合物的钯催化反应是本领域普通技术人员已知的，并且研究了用于富电子体系中的问题。例如，Ziegler等在J.Org.Chem.1978,43,2941中报道高活性的芳基溴化物，如溴代苯胺的钯催化的乙烯基取代反应很差，但观测到使用芳基碘化物时，当钯的配体为三-邻-甲苯膦而非三苯基膦时有所改进。Cortese等在J.Org.Chem.1978,43,2952中报道了钯催化的邻-碘苯胺的乙烯基取代反应。
Valentine等在J.Org.Chem.1981,4614中报道，对羰基化反应无活性的邻-溴苯胺可通过苯胺中胺的乙酰化来克服。Kraus等在Tet.Lett.1994 49,9189中公开了7-三氟甲磺酰-四氢-1,4-苯并二吖庚因的烷氧羰基化。
Heck等在J.Org.Chem.1974,39,3327中报道了芳香系的氨基羰基化反应的典型条件；然而，他们未报道富电子体系如卤-苯胺的氨基羰基化条件。Mori等在杂环，1981,16 1491中报道了低收率的一些邻-溴苯胺的氨基羰基化，Perry在Chemtech 1994 2月，18中报道了用碘-芳基和氨基-芳基单体进行钯催化羰基化反应来制备芳酰胺聚合物。
发明概要本发明的一个目的是提供一种新的、有效的制备以下定义的式(Ⅰ)的7-氨基羰基苯并吖庚因和苯并二吖庚因的方法 本发明的一方面是以下定义的式(Ⅱ)的中间体化合物 其中R10为Br或I。
本发明的另一方面是从式(Ⅳ)化合物制备其中R10为I或Br的式(Ⅱ)化合物的方法 其中R2和A1的定义同式(Ⅰ)。
发明详述本发明包括制备式(Ⅰ)化合物的方法 其中A1为NR1或CHR1；R1为H、T-C1-6烷基、T-C1-6氧烷基、T-C2-6链烯基、T-C3-4氧链烯基、T-C3-4氧炔基、T-C3-4炔基、C3-6环烷基、Ar或Het，被一个或多个以下的取代基任选地取代卤素、-OR’,-CN,-NR’2,-NO2,-CF3,-CO2R’,-CONR’2,Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基，其中T为H、C3-6环烷基，Het或Ar；R2为CH2CO2R3；R3为H、C1-6烷基、C3-7环烷基-C0-4烷基或Ar-C0-4烷基；R5为W-(CR’2)q-Z-(CHR’)m；及R6为H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基，或C3-6环烷基-C0-6烷基，或R5和R6一起形成被W取代的五或六元Het环；W为R9R”N-、R’R”NR’N-、R’R”NR’NCO-、R2’NR’NC(=NR’)-、R’ONR’C(=NR’)-
或
R’为H、C1-6烷基、C3-7环烷基-C0-4烷基或Ar-C0-4烷基；R”为R’、-C(O)R’或-C(O)OR”’；R”’为H、C1-6烷基或Ar-C0-4烷基；R7为R’、-CF3、-SR’或-OR’；R8为R’、C(O)R’、CN、NO2、SO2R’或C(O)OR15；R9为H、C1-6烷基、C3-7环烷基-C0-4烷基、Het-C0-4烷基或Ar-C0-4烷基；X为N=CR’、C(O)或O；Y不存在，或Y为S或O；Z为(CH2)t,Het,Ar或C3-7环烷基；q为0-3；m为0-2；及t为0-2；该方法包括式(Ⅱ)化合物与Pd催化剂、一氧化碳和式(Ⅲ)的胺反应
其中A1和A2的定义同上式(Ⅰ)；且R10为Cl、Br、I、FSO3-、ClSO3-或CF3SO3-； 其中R5和R6的定义同上式(Ⅰ)，但R5或R6中的任何碱性氮基团均被保护，然后除去任何保护基。
适宜的R1为H、C1-6烷基或Ar-C1-4烷基。优选的R1为H、甲基、乙基、异丙基、苄基或苯乙基。最优选的R1为甲基。
适宜的R3为C1-6烷基、Ar或Ar-C1-4烷基。优选的R3为甲基、叔丁基或苄基。
优选的R10为Br或I。
一般地，该方法是将式(Ⅱ)化合物与钯催化剂、式(Ⅲ)的胺和碱在适宜的溶剂中合并，将反应物在一氧化碳气氛下加热进行。
任何稳定的钯(O)或钯(Ⅱ)源均为适宜的氨基羰基化催化剂。典型的是，(Ph3P)4Pd、双(二亚苄基丙酮)Pd(O)、双(二(1,2-二苯基膦)乙烷)Pd(O)、PdCl2、Pd(OAc)2、(Ph3P)2PdCl2或(Ph3P)2Pd(OAc)2然而，溴在吖庚因-NH-对位的四氢-苯并吖庚因/苯并二吖庚因是富电子的，如对-溴苯胺，在已报道的正常的氨基羰基化反应条件下反应很差。现已发现，在这类反应中催化剂负载(loading)和加入适宜的钯的配体是重要的参数。例如，所用催化剂负载约为20mol％的(Ph3P)4Pd和25mol％的三苯基膦，5-6小时后氨基羰基化反应完成；而所用催化剂负载为5mol％时根本不反应。适宜负载为约15-100mol％，一般，约20-25mol％所得结果最佳。三苯基膦是优选的用于反应中的配体，由于其稳定且增溶钯(O)，能生成活性配合物。也可用其他配体，但通常是生成太稳定以至于为惰性的配合物，或者是不能提供足够的稳定性使得金属沉淀。
尽管通过高催化剂负载和加入Pd配体并用实现了改进，但对工业方法来说，高负载所需的Pd的成本是使用这一条件的重要缺陷。因此本发明的另一方面是一种改进，包括将反应在有少量还原剂存在下进行。因而，如果反应是在适宜还原剂如甲酸铵、环己二烯、氢醌、碘化钠、硼氢化钠或水合肼的存在下进行，则可用很少量的催化剂。典型地，还原剂的量大于约15mol％，特别适合的是约20-25mol％。据信，还原剂能加速反应中的Pd向Pd(O)的转化。因此，由于加入还原剂和三苯基膦，一般催化剂的负载约为0.5-5％，特别适宜的是约为2％。这些条件也允许在反应中使用更廉价的Pd源，如(Ph3P)2Pd(OAc)2和(Ph3P)2PdCl2。Pd(OAc)2为优选催化剂。
已进一步发现，用碘化物作为活性芳基类可大大促进氨基羰基化反应。因而，当用碘化物时，既不加钯配体，也不加还原剂，也不用加过量催化剂即可得到所需结果。对芳基碘化物，(Ph3P)2Pd(Cl)2是优选的催化剂。
反应可在任何不与反应物起反应的溶剂中进行，但能溶解钯类物质的溶剂是优选的。甲苯、DMF、乙腈和二甲基乙酰胺均适用，但优选的是N-甲基吡咯烷酮。
氨基羰基化反应的适宜温度是约70-130℃。优选的是约90-115℃，更优选的是约100℃。
氨基羰基化反应也可不在一氧化碳的高压下进行。典型的和优选的是一个大气压。也可将一氧化碳通入反应混合物使溶液饱和。
典型地，如用盐的话，反应混合物中包括一个能够释放胺成分(Ⅲ)的碱。此外，碱可用于消耗反应中生成的酸H-R10。叔胺最适合用于此目的，如三丁胺、四甲基乙二胺和Hunigs碱。特别适用的是Hunigs碱、二异丙基乙胺。
胺成分(Ⅲ)通常为碱性伯胺或仲胺，其中的任何其他碱性活性中心被氨基保护基予以保护。活性中心的保护基和去除保护基的方法是本领域普通技术人员已知的，如已由Greene等在有机合成中的保护基，第二版，Hohn Wiley ＆ sons,New York,1991中公开。任选地取代的苄氧羰基、烷氧羰基、乙酰基或苯甲酰为实施例。氨基、胍基和咪基是需保护的胺成分中的其他活性中心的例子。丁氧羰基和苄氧羰基是优选的保护基。但应理解，当用对称氨基成分，如4,4’-联哌啶时，则无须保护第二个碱性中心。随后用本领域普通技术人员已知的方法去除保护基，例如用酸，如三氟醋酸或盐酸处理，或用钯或铂催化剂氢化。
式(Ⅲ)的胺的代表为 和 其中E为N或CR’,Rp为H或氨基保护基，如苄氧羰基、叔丁氧羰基或乙酰基，n和p为0-3,R20为氢、氨基、单或双-C1-4烷基氨基、羟基或C1-4烷基。优选的n为2,p为1。特别适宜的胺是N’-苄氧基-4,4’-联哌啶和N’-叔丁氧羰基-4,4’-联哌啶。
特别的例子中，W为 或 Ra为H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、或C3-6环烷基-C0-6烷基、卤素、C1-6烷基、OR1、SR1、COR1、OH、NO2、N(R1)2、-CO(NR1)2、CH2N(R1)2；Rb和Rc独立地选自H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基或C3-6环烷基-C0-6烷基、卤素、C1-6烷基、OR1、SR1、COR1、OH、NO2、N(R1)2、CO(NR1)2、CH2N(R1)2；或Rb和Rc一起形成五元或六元芳香或非芳香环，任选地被卤素、C1-4烷基、OR1、SR1、COR1、OH、NO2、N(R1)2、CO(NR1)2、CH2N(R1)2取代；Q为NR’、O或S；R’为H、C1-6烷基、C3-7环烷基-C0-4烷基或Ar-C0-4烷基；在另一特别实例中，W为六元氮杂环，如哌啶基。
具体例子中，本发明是制备7-联哌啶-1-基]羰基]3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二吖庚因醋酸的方法，包括用7-碘-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二吖庚因醋酸或其酯与任选地1’-保护的4,4’-联哌啶、一氧化碳和钯催化剂反应，然后去除保护基。
应该理解，本发明的方法可在形成吖庚因环之前用于对本发明的四氢-1-苯并吖庚因和四氢-1,4-苯并二吖庚因的苯胺基前体的氨基羰基化。
用于氨基羰基化反应的活性的四氢-1-苯并吖庚因或四氢-1,4-苯并二吖庚因中间体(Ⅱ)可用WO94/14776中的类似方法，以适宜的三取代的卤代苯基或羟基-苯基化合物作原料来制备。这类中间体中的羧基通常为被保护的形式。酯是式(Ⅲ)化合物羧基功能基的典型保护基，特别是甲基、乙基、环己基、苯基和苄基酯。这些可用常规方法除去，如用碱，如碱性氢氧化物或碳酸盐水解，或钯或铂催化剂氢化除去。
本发明的另一方面是一种制备其中R10为溴的如上定义的式(Ⅱ)中间体化合物的方法，该方法包括使式(Ⅳ)化合物与N-溴代琥珀酰亚胺和四烷基卤化铵反应， 其中A1、A2和R2的定义同式(Ⅰ)。
四丁基溴化铵特别适宜。虽然反应机制未知，但用四烷基卤化铵能用少量的二卤化产物促进苯胺氮对位的溴化。该方法比用昂贵的试剂四丁基三溴化铵更经济，也避免了单独用NBS时发生双卤化。单独用NBS时，约发生15％的7,9-二溴化；而用四丁基溴化铵使这一副产物降至1％以下。
按照上述方法，有用的本发明的中间体由式(Ⅳ)给出 其中A1、A2和R2的定义同式(Ⅰ)。
另一方面，本发明是一种制备其中R10为I的上述定义的式(Ⅱ)中间体的方法，该方法包括使式(Ⅳ)化合物与ICl·吡啶配合物反应， 其中A1和R2的定义同式(Ⅰ)，四氢-1-苯并吖庚因和四氢-1,4-苯并二吖庚因的碘化反应难以完成，因为1位氮在碘化所需条件下进行氧化而在吖庚因环的C2上生成双键。已发现进行这一转化的适宜试剂是ICl·吡啶配合物。事实上，该试剂是唯一的I+来源，不会明显氧化四氢-1-苯并吖庚因/四氢-1,4-苯并二吖庚因而生成相应的二氢吖庚因/二吖庚因。
优选例子中，碘化反应是在甲醇/二氯甲烷或水/二氯甲烷溶剂混合物中进行。用这种助溶混合物，转化率可达95％，而如果反应在仅有二氯甲烷作溶剂的情况下进行，转化率到75-80％即停止。
任何时候，除非另有所指，式(Ⅰ)-(Ⅳ)或从属式中任何取代基不受其定义或其他取代基定义的限制。
化学领域中常用缩写和符号在此用来描述本发明的化合物、反应和试剂。此处所用“负载”，如催化剂负载以芳基卤或三氟甲磺酸酯(或盐)的摩尔％表示。
此处所用C1-4烷基指包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。C1-6烷基还包括戊基、正戊基、异戊基、新戊基和己基及其简单的脂族异构体。除非另有所指，任何C1-4烷基或C1-6烷基可被卤素、OR’、SR’、-CN、NR’R’、-NO2、CF3、CF3S(O)r、-CO2R’、-CONR2’、C3-6环烷基、Het或Ar任选地取代。C0-4烷基和C0-6烷基另外还指无烷基存在的情况下(如存在共价键)。
此处所用C2-6链烯基指其中C-C单键被C-C双键代替的2-6个碳的烷基。C2-6链烯基包括乙烯、1-丙烯、2-丙烯、1-丁烯、2-丁烯、异丁烯和一些戊烯和己烯的异构体。也包括顺和反式异构体。C2-6链烯基中的sp3碳原子可被卤素、OR’、SR’、-CN、NR’R’、-NO2、CF3、CF3S(O)r、-CO2R’、-CONR2’、C3-6环烷基、Het或Ar任选地取代。
C3-6炔基指3-6个碳的烷基，其中C-C单键被C-C叁键代替。C3-6炔基包括乙炔、1-丙炔、2-丙炔、1-丁炔、2-丁炔、3-丁炔以及戊炔和己炔的简单异构体。C3-6炔基中的任何sp3碳原子都可被卤素、OR’、SR’、-CN、NR’R’、-NO2、CF3、CF3S(O)r、-CO2R’、-CONR2’、C3- 6环烷基、Het或Ar任选地取代。
C1-4氧烷基指最多4个碳的烷基，其中CH2基被C(O)或羰基代替。取代的甲酰、乙酰、1-丙醛、2-丙酮、3-丙醛、2-丁酮、3-丁酮、1-和4-丁醛为其代表。C1-6氧烷基还包括羰基取代的5个和6个碳原子的高级类似物和异构体。C3-6氧链烯基和C3-6氧炔基指C3-6链烯基或C3-6炔基，其中CH2基被C(O)代替。C3-4氧链烯基包括1-氧代-2-丙烯基、3-氧代-1-丙烯基、2-氧代-3-丁烯基等。
C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或C1-6氧烷基上的取代基可以在任何能生成稳定结构的碳原子上，可用常规的合成技术得到。
T-C1-6烷基指C1-6烷基，其中任何位置的碳-氢键可被碳-T键代替。T-C2-6链烯基和T-C3-6炔基与C2-6链烯基和C3-6炔基的定义相似。
此处所用Ar或芳基是指苯基或萘基、或被一个或三个部分取代的苯基或萘基。特别是所述部分可以是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、三氟甲基、OH、F、Cl、Br或I。
Het或杂环指任选地取代的五或六元单环，或九或十元含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的双环，它们是稳定的、可用常规化学合成得到。杂环的例子可以是苯并呋喃、苯并咪唑、苯并吡喃、苯并噻吩、呋喃、咪唑、二氢吲哚、吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯、吡咯烷、四氢吡啶、吡啶、噻唑、噻吩、喹啉、异喹啉和四-和全氢喹啉和异喹啉。含有一或两个氮原子的六元杂环，如哌啶、哌嗪、四氢吡啶和吡啶为优选杂环。对于部分Z，吡啶是优选的Het。
C3-7环烷基指任选地取代的3-7个碳原子的碳环系统，可含最多两个不饱和C-C键。典型的C3-7环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基和环庚基。可用常规化学合成得到且稳定的环烷基上最多三个取代基，如选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、三氟甲基、OH、F、Cl、Br或I的任何组合在本发明的范围内。此处 指氮杂环，可以是饱和或不饱和的稳定的五、六或七元单环，或含最多三个氮原子或含一个氮原子和选自氧和硫的杂原子的七-十元双环，它们可在能生成稳定结构的任意原子上取代。这类环上的氮原子可被取代以便生成季氮。氮杂环可在任何稳定的位置被R20取代，如H、C1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、NO2、NR’2、OH、CO2R’、CONHR’、CF3、T-C0-4烷基、T-C1-4烷基-S(O)u(如u为0、1或2)或被上述任何取代基取代的C1-4烷基。 的代表是吡咯啉、吡咯烷、咪唑、苯并咪唑、氮杂-苯并咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吡啶、吡啶鎓、四氢吡啶、四氢-和六氢-吖庚因、奎宁、奎宁鎓、喹啉、异喹啉和四氢-和全氢喹啉和异喹啉。特别是， 可以是吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、奎宁基或四氢吡啶基。 优选是2或4-吡啶基、2-(6-氨基-吡啶基)、4-(2-氨基-吡啶基)、4-四氢吡啶基、4-哌啶基或4-哌嗪基。
当 为式 的杂环时，Rb和Rc一起形成五或六元芳环或非芳环。形成的环通常为选自对Het所列的五或六元杂环，或为苯基、环己基或环戊基环。对于这类环优选的是苯基、2,3-吡啶基(如当五元环在吡啶环的2和3位形成)、3,4-吡啶基、4,5-吡啶基和4,5-嘧啶基，这些基团都可任选被C1-4烷基取代。
此处一些基团被缩写。t-Bu指叔丁基，Boc指叔丁氧羰基。Fmoc指芴基甲氧羰基，Ph指苯基，Cbz指苄氧羰基，Bn指苄基，Me指甲基，Bt指乙基，Ac指乙酰基，Alk指C1-4烷基，Nph指1-或2-萘基，cHex指环己基。
此处一些试剂被缩写。DCC指二环己基碳化二亚胺，DMAP指二甲氨基吡啶，DIEA指二异丙基乙胺。THF指四氢呋喃，DMF指二甲基甲酰胺，NBS指N-溴代琥珀酰亚胺，Pd/C指钯/炭催化剂，TEA指三乙胺，TFA指三氟醋酸。
如果形成酰胺键的反应的胺部分含有保护基，保护基可在酯水解前或后，用适宜的对所用的具体取代基的选择性去保护的方法除去。如Green在“有机合成中的保护基”(由Wiley-Interscience出版)中所述方法。例如，如果胺部分含有被叔丁氧羰基(BOC)保护的氮基团，BOC基团在酸性条件下，如用HCl在二氧六环或三氟醋酸(TFA)在二氯甲烷中除去。
制备本发明化合物的简单原料是可从商业买到的或用本领域普通技术人员已知的合成方法制备。
本发明的中间体可在制备药物活性化合物、特别是具有纤维蛋白原和vitronectin拮抗剂性质的化合物时用作中间体。
综述在250或400MHz、分别用Bruker AM250或Bruker AC400光谱仪记录核磁共振谱。CDCl3为氘代氯仿，DMSO-d6为六氘代二甲基亚砜，CD3OD为四氘代甲醇。化学位移为以四甲基硅作内标，以ppm(δ)表示，NMR数据中的缩写如下s=单，d=双，t=三，q=四，m=多，dd=双二重峰，dt=双三重峰，app=近似，br=宽。J指以赫兹测得NMR偶合常数。连续红外波谱记录于Perkin-Elmer683红外光谱仪上，命傅里叶转移红外(FTIR)谱记录于Nicolet Impact 400D红外光谱仪。IR和FTIR谱以透射模式记录，吸收带位置为波长倒数(cm-1)。质谱用VG 70 FE、PE Syx API Ⅲ或VG ZAB HF仪器、用快原子轰击法(FAB)或电流(ES)电离技术测定。用Perkin-Elmer 240C元素分析仪进行元素分析。用Thomas-Hoover熔点仪测熔点，未校正。所有温度为摄氏度。
薄层层析用Analtech硅胶GF和E.Merck硅胶60F-254薄层板。在E.Merck Kieselgel 60(230-400目)硅胶上进行闪式和引力层析。在Rainin或Beckman层析仪上进行分析和制备HPLC。ODS指十八烷基甲硅烷基衍生的硅胶层析支持物。5μ Apex-ODS指JonesChromatography,Littleton,Colorado制造的标称粒度为5μ的十八烷基甲硅烷基衍生的硅胶层析支持物。YMC ODS-AQ为ODS层析支持物，注册商标为YMC Co.Ltd.,Kyoto,Japan。PRP-1为聚合(苯乙烯-二乙烯苯)层析支持物，注册商标为Hamilton Co.,Reno,Nevada。Celite为由酸洗过的硅藻硅石组成的助滤剂，注册商标为Manville Corp.,Denver,Colorado。
以下方法步骤说明实施本发明的方法。
四氢-3-氧代-1,4-苯并二吖庚因环系的制备实施例1(S)-2,3,4,5-四氢-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯的制备a)(R)-苹果酸0-三氟甲磺酸-二甲酯0℃和氩气保护下，将(R)-苹果酸二甲酯(12.96g,80mmol)和吡啶(6.8ml,84mmol)溶于二氯甲烷(50ml)的溶液滴加到盛于火焰干燥过的烧瓶中的三氟甲磺酸酐(14.2ml,84mmol)溶于无水二氯甲烷(40ml)的溶液中。0℃下将所得橙黄色混合物搅拌30分钟，然后在室温下搅拌4小时。然后加水(50ml)终止反应，有机层用水和盐水洗涤3次，干燥(硫酸镁)，浓缩，得到标题化合物，为米白色固体(22.45g,95％):MS(ES)m/e 295.0[M+H]+。
b)N-[2-(氰基)苯基]-(S)-天冬氨酸二甲酯0℃和氩气保护下，将实施例1(a)化合物(22.4g,76.2mmol)溶于1∶1三氯甲烷∶己烷(80ml)的溶液加到盛于火焰干燥过的烧瓶中的2-氨基苄腈(9.0g,76.2mmol)和2,6-二-叔丁基吡啶(14.5g,76.2mmol)溶于1∶1三氯甲烷∶己烷(100ml)的溶液中。0℃下将所得混合物搅拌30分钟，然后在室温下搅拌3天。所得混合物浓缩，残余物溶于乙酸乙酯，用5％盐酸和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。所得混合物浓缩，残余物用闪式层析纯化(硅胶，12％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，为澄清油(12.3g,62％):MS(ES)m/e 263.3[M+H]+。
c)(S)-2,3,4,5-四氢-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯将实施例1(b)化合物(12g,45.7mmol)、三乙胺(7.64ml,54.84mmol)和阮内镍(46g，预先用甲醇洗涤)溶于甲醇(200ml)的混合物于室温和氢气球下搅拌2天。将混合物过滤，催化剂用甲醇洗涤三次。滤液浓缩，残余物用闪式层析纯化(硅胶，梯度，0-5％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物，为白色固体(7.93g,74％):MS(ES)m/e235.3[M+H]+。NMR表明，标题化合物中含有约23％的(R)-对映异构体。
四氢-3-氧代-1,4-苯并二吖庚因的溴化实施例22,3,4,5-四氢-7-溴-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯的制备将2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯(100g,0.4mol)和n-Bu4NBr(13g,0.04mol)加到二氯甲烷(1.0升)中，回流0.5小时。将反应混合物冷至28℃，分小批量加入N-溴代琥珀酰亚胺(72.8g,0.41mol)。反应在环境温度下进行1.0小时，然后用5％碳酸氢钠溶液(400ml)、然后用水(2×400ml)、通过“加-取”(put and take)蒸馏以用己烷(800ml)替换二氯甲烷(800ml)。所得浆液冷却，过滤，用己烷洗涤。将产物真空干燥，得到标题化合物(123g,93％)。HPLC分析表明有0.7％残余原料和0.7％7,9-二溴化物。
四氢-3-氧代-1,4-苯并二吖庚因的碘化实施例3(S)-2,3,4,5-四氢-7-碘-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯的制备预先冷至5℃，通氩搅拌下，将吡啶-ICl配合物1M单氯碘溶于二氯甲烷(100ml)的溶液慢慢加到吡啶(8.5ml,105mmol)溶于二氯甲烷(20ml)的溶液中，维持内部温度为10-15℃。将混合物于5-10℃搅拌20分钟。加入己烷(50ml)，将混合物在冷水浴中再搅拌30分钟。过滤收集生成的固体，用己烷和石油醚洗涤，干燥，生成吡啶-ICl配合物(22.5g)，为黄色固体，无须进一步纯化即可使用。
将吡啶-ICl配合物(1.27g,5.28mmol)分批加到(S)-2,3,4,5-四氢-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯(1.18g,4.8mmol)溶于1∶1二氯甲烷∶甲醇(40ml)的溶液中。所得混合物在室温下搅拌40分钟，用1M亚硫酸氢钠(20ml)处理，过滤收集所得固体，用乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物，为米白色固体(1.72g，定量)MS(ES)m/e 361.2[M+H]+。
实施例42,3,4,5-四氢-7-碘-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯的制备将2,3,4,5-四氢-3-氧代-4-甲基-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯(80g,0.32mol)加到二氯甲烷(400ml)和甲醇(400ml)中。将混合物加热到40℃反应0.5小时，然后冷至25℃。分批加入吡啶单氯碘配合物(82g,0.51mol)。加毕，将反应液搅拌10分钟，然后加二氯甲烷(400ml)。将反应混合物搅拌1.0小时，然后用偏亚硫酸氢钠溶液(5g+400ml水)、然后用水(400ml)洗涤。洗涤过程中将温度维持在30℃。通过加-取蒸馏用60/80石油醚(450ml)取代二氯甲烷(450ml)。再用60/80石油醚取替一部分二氯甲烷(200ml)，将混合物慢慢冷至10℃，滤出产物，用60/80石油醚洗涤。产物真空干燥，得到标题化合物(108g,92％)。
实施例52,3,4,5-四氢-7-碘-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯的制备将2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯(100g,0.4mols)加到二氯甲烷(500ml)和甲醇(500ml)中，于40℃加热0.5小时。将溶液冷至26℃，加入吡啶(64g,0.8mol)。30分钟内滴加单氯化碘(71.3g,0.44mol)溶于二氯甲烷(500ml)的溶液，反应物继续搅拌1.0小时。滤出产物，用60/80石油醚洗涤，真空干燥，得到标题化合物(113g,75％)。
四氢-3-氧代-1,4-苯并二吖庚因的氨基羰基化实施例6
2,3,4,5-四氢-7-[[(N’-苄氧羰基)-4,4’-联哌啶基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸的制备a)(R,S)7-(4,4’-联哌啶-1-基)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯将2,3,4,5-四氢-7-溴-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯(5g,0.015mol)、Hunigs碱(18.2g,0.14mol)、Ph3P(0.31g,0.0031mol)、Pd(OAc)2(0.07g,0.00031mol)和N-Cbz-4,4’-联哌啶-HCl盐(7.3g,0.021mol)溶于N-甲基吡咯烷酮(40ml)中。通一氧化碳下将反应混合物加热至110℃。在一个大气压的一氧化碳下，将温度维持于110℃。每一小时加入甲酸铵溶液(0.5ml 0.6g溶于5ml水的溶液)，共反应4小时(加入2.0ml)。
减压蒸除过量的Hunigs碱，残余物冷却，用二氯甲烷(30ml)稀释。用水洗涤(2×30ml)。真空除去二氯甲烷，残余物溶于EtOAc(80ml)。将溶液搅拌3天，然后过滤，用冷的EtOAc洗涤(6.52g,74％)。
b)(R,S)7-(4,4’-联哌啶-1-基)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯将实施例6(a)化合物(0.06mmol)溶于含1.0M盐酸乙醚(0.6ml)的甲醇(25ml)溶液用10％氢氧化钯处理，混合物在氢气压下(40psi)振摇1小时。将混合物过滤，浓缩，得到标题化合物。
c)(R,S)7-(4,4’-联哌啶-1-基)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸实施例6(b)化合物(0.26mmol)溶于甲醇(9ml)，加入1.0N氢氧化钠(0.81ml,0.81mmol)。将溶液于室温下搅拌过夜，然后浓缩。残余物溶于水/乙腈(3ml)，冷至0℃，用盐酸酸化，浓缩，得到标题化合物。
实施例7(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[苯并咪唑-2-基]甲基]甲氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸的制备a)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-甲氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯向(S)-2,3,4,5-四氢-7-溴-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯(1.5g,4,77905mmol)、2-(甲氨基甲基)苯并咪唑二盐酸盐(2.24g,9.5809mmol)、Ph3P(1.26g,4.7905mmol)、n-Bu3N(6.21g,33.5333mmol)和(Ph3P)4Pd(1.10g,0.9581mmol)溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(20ml)的混合物中通入氩和一氧化碳10分钟。然后将混合物在一氧化碳下加热至100-105℃反应8小时。将混合物冷却，用6N盐酸酸化至pH=2。将溶液用EtOAc萃取，EtOAc层弃去。水层用30％氢氧化钠中和，用二氯甲烷萃取，有机萃取液用硫酸镁干燥，浓缩，闪式硅胶柱层析纯化(5％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物(1.62g,80％)，为米白色固体1HNMR(250MHz,DMSO-d6):δ2.65(dd,J=16.3,7.6Hz,1H),2.81(dd,J=16.3,5.9Hz,1H),3.05(s,3H),3.60(s,3H),3.75(dd,J=16.3,6.9Hz,1H),4.78(s,2H),4.95(m,1H),5.05(dd,J=16,5.3Hz,1H),6.20(d,J=5.9Hz,1H),6.55(d,J=7.6Hz,1H),7.25(m,4H),7.55(m,2H),8.21(L,J=5.3Hz,1H).
d)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸按照实施例7(a)的方法，将(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-甲氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯皂化，得到标题化合物(0.060g,57％)，为米白色固体1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.52(dd,J=16.3,7.6Hz,1H),2.84(dd,J=16.3,5.9Hz,1H),3.20(s,3H),3.75(dd,J=16.3,6.9Hz,1H),4.95(t,J=5.9Hz,1H),5.05(dd,J=16,5.3Hz,1H),5.10(s,2H),6.59(d,J=7.6Hz,1H),7.12(s,1H),7.20(d,J=76Hz,1H),7.48(m,2H),7.69(m,2H),7.90(d,J=5.3Hz,1H)；IR(KBr)3600-3100,31002800,1681,1613,1601,1485,1445,1314,830,764,742cm-1；MS(ES)m/e422(M+H)+。
元素分析C21H21N5O4计算值C,61.91；H,5.20；N,17.19。实验值C,61.57；H,5.32；N,17.29。
实施例8(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]甲氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸的制备a)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]甲氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯在一氧化碳气球下，将含有(S)-2,3,4,5-四氢-7-溴-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯(624mg,2mmol)、2-(氨基甲基)-4-氮杂-5-甲基苯并咪唑二盐酸盐(695mg,2.8mmol)、DIEA(1.8ml,10mmol)和(Ph3P)2PdCl2(126mg,0.18mmol)溶于NMP(22ml)的混合物加热至110℃反应48小时。旋转蒸发(高真空)除去溶剂，残余物用闪式硅胶层析纯化(0.5-5％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物(170mg,19.5％)，为浅黄色固体MS(ES)m/e437.5(M+H)+。
e)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]甲氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸室温下，将1.0M LiOH(0.6ml,0.6mmol)滴加到(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]甲氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯(170mg,0.39mmol)溶于甲醇(5ml)和THF(5ml)的溶液中。将所得混合物搅拌20小时，然后浓缩。残余物溶于水，用30％TFA酸化，ODS层析纯化(含0.1％TFA的5％乙腈/水)。浓缩并冷冻干燥，得到标题化合物，为米白色粉末[α]n25-74.5°(c=1，甲醇)；MS(ES)m/e 423.2(M+H)+。元素分析C21H22N6O4.2TFA.1.75H2O计算值C,44.03；H,4.06；N,12.32。实验值C,44.33；H,4.04；N,12.28。
实施例92,3,4,5-四氢-7-[[(N’-苄氧羰基)-4,4’-联哌啶基]羰基]-3-氧代-4-甲基-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯的制备N-CBZ-4,4’-联哌啶-盐酸盐(1.18g,0.0035mol)溶于热N-甲基吡咯烷酮(8ml)并过滤。滤液中加Hunigs碱(3.64g,0.028mol)，加入2,3,4,5-四氢-7-碘-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯(1.0g,0.0027mol)和(Ph3P)2PdCl2(0.038g,5.4×10-6mol)。除去混合物中的气体，90-100℃下于一个大气压的一氧化碳下反应2.0小时。反应物冷却，用实施例6中的相同方法分离产物，得到标题化合物(1.38g,90％)。
实施例107-[[(1’-苄氧羰基)-4,4’-联哌啶基]羰基]-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸的制备将7-碘-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸(7.2g,0.02mol)、1’-苄氧羰基-4,4’-联哌啶盐酸盐(0.026mol)、Hunigs碱(0.1mol)和二氨二(三苯基膦)钯(Ⅱ)(2mol％在8vol苯甲醚中)的浆液搅拌、通氮下加热至95℃。向混合物中通入一氧化碳，在一个大气压的一氧化碳下加热反应约2小时，之后钯变黑从溶液中沉淀出。HPLC分析表明反应已完成。反应混合物冷至80℃，在此温度下用水(8vol)萃取。分层后，有机层用另外的水(8vol)洗，分离。合并水层，常压蒸馏除去残余苯甲醚和Hunigs碱。馏出物中不再有机物质蒸出后即停止蒸馏。残余水溶液冷至室温，用10％盐酸酸化至pH2，产物自溶液中沉淀析出，为白色固体。吸滤产品，用水洗涤，真空炉中50℃干燥，得到标题化合物，为黑色固体(10.2g,91％)。
实施例11(S)-7-[[(N’-苄氧羰基)-4,4’-联哌啶基]羰基]-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯的制备a)7-[[(N’-苄氧羰基)-4,4’-联哌啶基]羰基]-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯95℃,8-14psi一氧化碳压力下，7-碘-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯(50g,134mmol)、N’-苄氧羰基-4,4’-联哌啶盐酸盐(52.12g,154mmol)、Hunigs碱(67.9ml,402mmol)、NMP(200ml)、水(5.2ml,289mmol)和氯化三苯膦钯(Ⅱ)(1.88g,2.68mmol)的混合物于parr振摇器中振摇。吸收一氧化碳4小时后停止，将反应混合物冷至室温。然后加入二氯甲烷(400ml)，将溶液过滤，用水洗涤。有机层浓缩至干，残余物溶于甲醇(770ml)。过滤产物，用甲醇洗涤，吸干，得到标题化合物(54g,70％)。
b)(S)7-(4,4’-联哌啶基)羰基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸实施例11(a)的化合物溶于叔丁醇和缓冲液(70ml,pH7.0,0.1N磷酸盐)。加入载在大孔丙烯酸树脂(200mg,/700PLU/g，以Novozym435名称上市)上的Candida Antarctica脂肪酶，将反应物在环境温度下搅拌4.0天。用NaOH溶液调至pH8.0，加入EtOAc(75ml)。过滤混合物，分离出EtOAc层。水层再用EtOAc萃取，合并乙酸乙酯提取液，干燥(硫酸钠)，真空蒸发乙酸乙酯，生成(R)-酯。
水层用盐酸调至pH5，用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，干燥(硫酸钠)。蒸发，剩下(S)酸(99％e.e.)。
(S)-酸(0.15mmol)溶于甲醇(40ml)和醋酸(8滴)的溶液在氢气压(45psi)下用10％Pd/C(20mg)振摇30分钟。用Celite过滤混合物，滤液真空浓缩，得到标题化合物。
实施例12(S)-2,3,4,5-四氢-3-氧代-7-[[[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸的制备a)(S)-2,3,4,5-四氢-3-氧代-7-[[[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯(S)-2,3,4,5-四氢-7-碘-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2乙酸甲酯(720mg,2mmol)、N-(2-吡啶基)乙二胺(672mg,3mmol)、DIEA(1.8ml,10mmol)和(Ph3P)2PdCl2(140mg,0.2mmol)溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(20ml)的混合物在一氧化碳气球下加热至110℃反应3小时。将混合物浓缩，残余物用闪式层析纯化(硅胶，梯度洗脱，0-7％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物，为浅黄色半固体MS(ES)m/e398.2[M+H]+。
b)(S)-2,3,4,5-四氢-3-氧代-7-[[[2-[2-(吡啶基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸室温下，将1M LiOH(3.8ml,3.8mmol)滴加到实施例12(a)化合物(1g,2.5mmol)溶于1∶1甲醇∶THF(20ml)的溶液中。所得混合物搅拌20小时，浓缩。残余物溶于水，用TFA(20％)酸化，层析纯化(ODS,6％乙腈/水-0.1％TFA)。合并含所需产物的部分，浓缩，冻干，得到标题化合物(可含约23％R-对映异构体，见制备6(c)]，为浅黄色粉末MS(ES)m/e 384.2[M+H]+.元素分析C19H21N5O4.2.5TFA计算值C,41.87；H,3.44；N,10.17。实验值C,42.01；H,3.62；N,10.15。
实施例13(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸的制备
a)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯(S)-2,3,4,5-四氢-7-碘-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯(1.08g,3mmol)、2-氨基甲基苯并咪唑二盐酸盐水合物(924mg,4.2mmol)、DIEA(2.6ml,15mmol)和(Ph3P)2PdCl2(211mg,0.3mmol)溶于NMP(30ml)的混合物于一氧化碳气球下加热至110℃反应3小时。旋转蒸发(高真空)除去溶剂，用闪式硅胶层析纯化(0-7％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物(530mg,44％)，为米白色固体MS(ES)m/e 408.1[M+H]+。
b)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二吖庚因-2-乙酸甲酯用1M LiOH水解，得到标题化合物(66％)，为白色粉末[α]n25-145.3°(c=1，甲醇)；MS(ES)m/e 394.2(M+H)+.元素分析C20H19N5O4.2TFA.0.125H2O计算值C,46.22；H,3.43；N,11.23。实验值C,46.13；H,3.78；N,11.49。
以上描述充分公开了如何制备和使用本发明。然而，本发明不限于上述具体实例，而包括对以下权利要求书范围的所有改进。此处所引用各种参考杂志、专利和其他出版物包括先有技术状态，在此引入作为参考。
权利要求
制备式(Ⅰ)化合物的方法 其中A1为NR1或CHR1；R1为H、T-C1-6烷基、T-C1-6氧烷基、T-C2-6链烯基、T-C3-4氧链烯基、T-C3-4氧炔基、T-C3-4炔基、C3-6环烷基、Ar或Het，被一个或多个以下的取代基任选地取代卤素、-OR’,-CN,-NR’2,-NO2,-CF3,-CO2R’,-CONR’2,Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基，其中T为H、C3-6环烷基，Het或Ar；R2为CH2CO2R3；R3为H、C1-6烷基、C3-7环烷基-C0-4烷基或Ar-C0-4烷基；R5为W-(CR’2)q-Z-(CHR’)m；及R6为H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基或C3-6环烷基-C0-6烷基，或R5和R6一起形成被W取代的五或六元Het环W为R9R”N-、R’R”NR’N-、R’R”NR’NCO-、R2’NR’NC(=NR’)-、R’ONR’C(=NR’)- 或 R’为H、C1-6烷基、C3-7环烷基-C0-4烷基或Ar-C0-4烷基；R”为R’、-C(O)R’或-C(O)OR”’；R”’为H、C1-6烷基或Ar-C0-4烷基；R7为R’、-CF3、-SR’或-OR’；R8为R’、C(O)R’、CN、NO2、SO2R’或C(O)OR15；R9为H、C1-6烷基、C3-7环烷基-C0-4烷基、Het-C0-4烷基或Ar-C0-4烷基；X为N=CR’、C(O)或O；Y不存在，或Y为S或O；Z为(CH2)t、Het、Ar或C3-7环烷基；q为0-3；m为0-2；及t为0-2；该方法包括使式(Ⅱ)化合物与Pd催化剂、一氧化碳和式(Ⅲ)的胺反应 其中A1和R2的定义同式(Ⅰ)；且R10为Br、I、FSO3-、ClSO3-或CF3SO3-； 其中R5和R6的定义同上式(Ⅰ)，但R5或R6中的任何碱性氮基团均被保护，然后除去任何保护基。
2．根据权利要求1的方法，其中式(Ⅲ)的胺为N’-苄氧基-4，4’-联哌啶或N’-叔丁氧羰基-4,4’-联哌啶。
3．根据权利要求的方法，其中的钯催化剂为(Ph3P)2PdCl2。
4．根据权利要求1的方法，它在N-甲基吡咯烷酮溶剂中进行。
5．根据权利要求1的方法，其中R10为I。
6．根据权利要求1的方法，其中R10为Br。
7．根据权利要求6的方法，其中使用大于15mol％的钯催化剂。
8．根据权利要求6的方法，有大于15mol％的三苯膦存在。
9．根据权利要求8的方法，它是在还原剂存在下进行。
10．制备式(Ⅱ)中间体化合物的方法，包括式(Ⅳ)化合物与N-溴代琥珀酰亚胺和四烷基卤化铵反应 其中R10为Br，A1、A2和R2的定义同权利要求1。
11．制备式(Ⅱ)中间体化合物的方法，包括式(Ⅳ)化合物与ICl。吡啶在二氯甲烷和甲醇混合溶剂中反应 其中R10为I，A1、A2和R2的定义同权利要求1。
12．式(Ⅱ)或(Ⅳ)的中间体化合物 其中R10为CF3SO3、Br或I,A1和R2的定义同权利要求1。
全文摘要
本发明公开了一种制备取代的7－氨基羰基－3－氧代－2,3,4,5－四氢－1H－1,4－苯并二吖庚因的新方法。
文档编号C07D471/04GK1214045SQ96180143
公开日1999年4月14日 申请日期1996年12月27日 优先权日1995年12月29日
发明者S·K·艾特里格, J·哈耶斯, A·S·维尔斯, T·C·瓦尔斯格罗维 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司