用于药物戒断的非毒性治疗方法
【专利说明】用于药物戒断的非毒性治疗方法
[0001] 发明背景
[0002] 本公开涉及药物戒断症状的治疗。
[0003] 戒断药物依赖的特征为戏剧性和创伤性症状，包括出汗、心跳加速、心悸、肌肉紧 张、胸闷、呼吸困难、震颤、恶心、呕吐、腹泻、癫痫大发作、心脏病发作、中风、幻觉和震颤性 谵妄（DT)。已经开发了多种治疗方法来尝试减轻这类症状。
[0004] 伊波加因（Ibogaine)已被用作来自伊波加木（iboga tabernathe)的根皮的植物 制剂有1〇〇多年，其作为粗制剂和作为半合成伊波加因在法国市场上一直销售到大约1970 年。20世纪70年代的观察结果表明高剂量的伊波加因可以用来治疗成瘾。使用伊波加 因治疗成瘾存在争议，因为高剂量引起幻觉，且尽管具有显著功效的传闻有很多，但没有双 盲、安慰剂对照试验支持伊波加因作为戒断或成瘾的治疗方法的功效。
[0005] 美国专利第6, 348, 456号公开了高度纯化的降伊波加因（noribogaine)且教示其 应该以约0. 01至l〇〇mg/kg体重/天的剂量提供。
[0006] 最近，评估了伊波加因的药代动力学和代谢作用，且结果发现拟精神病效应与伊 波加因的血液水平相关，而抗成瘾效应与降伊波加因的血液水平相关，降伊波加因是在人 类、狗、大鼠和猴中发现的伊波加因的唯一代谢物。在这些实验后进行了降伊波加因在各种 成瘾模型中的动物研究，其显示降伊波加因显著减少觅药行为且在动物模型中的拟精神病 效应的评估中没有活性。降伊波加因现在正在被开发作为药物成瘾症状的治疗方法，且已 经证明在酒精、可卡因和阿片依赖成瘾的动物模型中是有效的。
[0007] 在各种动物物种的临床前毒性研究期间，发现高剂量降伊波加因可以导致惊厥和 其它CNS相关临床征象、呼吸停止和死亡。鉴于降伊波加因已经显示出的疗效迹象，需要一 种以提供疗效而不会导致任何显著有害的临床征象的剂量来施用降伊波加因的方法。 发明概要
[0008] 本公开提供一种以提供疗效而不会导致任何显著有害的临床征象的剂量向具有 药物成瘾的人类患者施用降伊波加因的方法。这类剂量提供小于约2000ng/mL的降伊波加 因的最大血清浓度（C_)，同时维持在约100-2000ng/mL(AUC/T)之间的有效平均降伊波加 因血清水平。
[0009] 本公开的一个实施方案提供一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断 症状的方法，其包括向该患者施用如下剂量的降伊波加因：提供小于约1980ng/mL血清的 降伊波加因的C_以及约1，100ng/mL的平均AUC/24小时。
[0010] 在一个实施方案中，还提供一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症 状的方法，其包括向该患者施用如下剂量的降伊波加因：提供小于约1800ng/mL血清的降 伊波加因的C_以及约1000ng/mL的AUC/24小时。
[0011] 在一个实施方案中，还提供一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症 状的方法，其包括向该患者施用如下剂量的降伊波加因：提供小于约1620ng/mL血清的降 伊波加因的C_以及约900ng/mL的AUC/24小时。
[0012] 在一个实施方案中，还提供一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症 状的方法，其包括向该患者施用如下剂量的降伊波加因：提供小于约1440ng/mL血清的降 伊波加因的C_以及约800ng/mL的AUC/24小时。
[0013] 在一个实施方案中，还提供一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症 状的方法，其包括向该患者施用如下剂量的降伊波加因：提供小于约1260ng/mL血清的降 伊波加因的C_以及约700ng/mL的AUC/24小时。
[0014] 在一个实施方案中，还提供一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症 状的方法，其包括向该患者施用如下剂量的降伊波加因：提供小于约1400ng/mL血清的降 伊波加因的C_以及约600ng/mL的AUC/24小时。
[0015] 在一个实施方案中，还提供一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症 状的方法，其包括向该患者施用如下剂量的降伊波加因：提供小于约900ng/mL血清的降伊 波加因的C_以及约500ng/mL的AUC/24小时。
[0016] 在一个实施方案中，还提供一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症 状的方法，其包括向该患者施用如下剂量的降伊波加因：提供小于约720ng/mL血清的降伊 波加因的C_以及约400ng/mL的AUC/24小时。
[0017] 在一个实施方案中，还提供一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症 状的方法，其包括向该患者施用如下剂量的降伊波加因：提供小于约540ng/mL血清的降伊 波加因的C_以及约300ng/mL的AUC/24小时。
[0018] 在一个实施方案中，还提供一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症 状的方法，其包括向该患者施用如下剂量的降伊波加因：提供小于约360ng/mL血清的降伊 波加因的C_以及约200ng/mL的AUC/24小时。
[0019] 在一个实施方案中，还提供一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症 状的方法，其包括向该患者施用如下剂量的降伊波加因：提供小于约180ng/mL血清的降伊 波加因的C_以及约100ng/mL的AUC/24小时。
[0020] 在一个实施方案中，还提供一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症 状的方法，其包括以约24小时的间隔向该患者施用约100mg至约600mg剂量的降伊波加 因。
[0021] 在一些实施方案中，以约24小时的间隔向患者施用约100mg至约500mg剂量的降 伊波加因。在一些实施方案中，以约24小时的间隔向患者施用约100mg至约400mg剂量的 降伊波加因。在一些实施方案中，以约24小时的间隔向患者施用约100mg至约300mg剂量 的降伊波加因。在一些实施方案中，以约24小时的间隔向患者施用约100mg至约200mg剂 量的降伊波加因。
[0022] 在一个实施方案中，还提供一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症 状的方法，其包括以约24小时的间隔向该患者施用约200mg至约600mg剂量的降伊波加 因。
[0023] 在一些实施方案中，以约24小时的间隔向患者施用约200mg至约500mg剂量的降 伊波加因。在一些实施方案中，以约24小时的间隔向患者施用约200mg至约400mg剂量的 降伊波加因。在一些实施方案中，以约24小时的间隔向患者施用约200mg至约300mg剂量 的降伊波加因。
[0024] 在一个实施方案中，还提供一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症 状的方法，其包括以约24小时的间隔向该患者施用约300mg至约600mg剂量的降伊波加 因。
[0025] 在一些实施方案中，以约24小时的间隔向患者施用约300mg至约500mg剂量的降 伊波加因。在一些实施方案中，以约24小时的间隔向患者施用约300mg至约400mg剂量的 降伊波加因。在一些实施方案中，以约24小时的间隔向每个患者施用约400mg至约500mg。
[0026] 在一个实施方案中，还提供一种治疗遭受戒断物质成瘾的痛苦的患者中的戒断症 状的方法，其包括以约24小时的间隔向该患者施用约500mg至约600mg剂量的降伊波加 因。
[0027] 附图简述
[0028] 图1表示在以3、10、30或60mg剂量单次口服给药后的平均降伊波加因浓度-时 间曲线。插图：10mg剂量后从0-12h的个别浓度-时间曲线。
[0029] 图2表示在单次口服30或60mg剂量后的平均血浆降伊波加因葡糖苷酸浓度-时 间曲线。
[0030] 图3表示阿片类物质成瘾患者在单次口服60mg剂量的降伊波加因后的平均降伊 波加因浓度-时间曲线（灰色菱形）。基于接受60mg剂量的患者的值估算阿片类物质成 瘾患者在单次口服120mg剂量的降伊波加因后的平均降伊波加因浓度-时间曲线（黑色方 形）。
[0031] 图4A表示在未给予治疗（浅灰色条）或给予单剂量降伊波加因或安慰剂（60mg， 深灰色条；120mg，黑色条）的患者中恢复阿片类物质替代治疗的小时数。误差线表示标准 偏差。
[0032] 图4B表示接受单次口服60mg剂量的降伊波加因（灰色菱形）或单次口服120mg 剂量的降伊波加因（黑色方形）的患者在恢复阿片类物质替代治疗（0ST)时的估算血清降 伊波加因浓度（ng/mL)。
[0033] 图5A表示在未给予治疗（浅灰色条）或给予120mg单剂量降伊波加因（黑色条） 的患者中恢复阿片类物质替代治疗的小时数。误差线表示标准偏差。
[0034] 图5B表示接受单次口服120mg剂量的降伊波加因（黑色方形）的患者在恢复阿 片类物质替代治疗（0ST)时的估算血清降伊波加因浓度（ng/mL)。
【具体实施方式】
[0035] 本公开提供一种以提供疗效而不会导致任何显著有害的临床征