片剂形式的药物组合物及其制造方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医学、化学制药工业领域，特别是涉及显示出益智和神经调节活性的 药剂。本发明涉及新戊二酰组胺的组合物及其制造方法。特别是，戊二酰组胺制剂与用于 制备固体戊二酰组胺制剂的各种赋形剂混合。
[0002] 在一些实施方式中，固体制剂是片剂形式，在其他实施方式中，它是胶囊。
[0003] 本发明的另一个方面包括一种用于生产制备形式的戊二酰组胺的方法。本发明的 其他方面包括这些组合物用于治疗在需要其的哺乳动物内的病毒疾病的用途，其包括将治 疗有效量的根据本发明的组合物引入到该哺乳动物。
【背景技术】
[0004] 流感在病毒疾病中呈现出最严重的问题。
[0005] 从流行病学的观点来看，流感是最危险的感染之一。例如，每年在14200万的人口 中记录有约700万例流感病毒感染，其在传染病和寄生虫病的结构中占约20%，并且这是 一个重要的指标。流感病毒的进化能力之一是其由于抗原变异性快速变异的高能力。流感 病毒在人类和几种类型的动物（包括哺乳动物和鸟类）中是普遍的。因此，一些动物（诸 如鸟类和猪）的流感病毒是最致病的。
[0006] 疫苗预防是对流感病毒作用的最普遍的形式。接种疫苗疗法在发病预防和/或疾 病强度的降低方面给出了良好的结果。并且甚至这些措施不能阻止大规模的疾病爆发，尤 其是在一年的寒冷时期。
[0007] 即使利用治疗的高技术方法，死亡率在几种流感形式的病例中也大于50%。在 这样的病例中，疾病，作为其他病因的其他流感形式，特征在于急性发作和严重的临床过 程，即高（40°C以上）的温度和伴有中毒症状（头痛、失眠、肌肉和关节的疼痛感、脑膜症 状）的长期发热。不利的临床过程之一是即时形式，即快速发展的失血性中毒性肺水肿和 由呼吸衰竭和心血管性衰竭引起的致命结果[Int. J. Tuberc. Lung Dis. //2007-V. 11. -N7. -P.710-721]〇
[0008] 在流感治疗期间，金刚烷胺和金刚乙胺已被广泛使用-显示出对流感病毒株的 抗病毒活性的制剂[Am. J. Med. -1997. -V. 102 (3A) -N17. -P. 55-60]，[Watts J.《Asian nations step up action to curb spread of avian influenza)) //Lancet. -2004.- V. 363-N9406. -P. 373]。抗病毒制剂金刚乙胺在俄罗斯联邦是普遍的。它用于治疗和预 防由A型流感病毒引起的感染。该制剂关于H3N2亚型的流感病毒已经显示出显著的 治疗效果。对病毒的作用机理与在膜中阻断病毒蛋白功能有关。该病毒的活性在受体 介导的胞吞作用、在吞噬溶酶体中的脱壳作用以及病毒颗粒的装配和转化的阶段受到抑 制[RAMN Vestnik(Bulletin of the Russia Academy of Medical Sciences//1993. No. 3.-p. 10-15]，然而，金刚乙胺，作为金刚烷组的代表，在使用时具有一定的局限性。如果 剂量高，则在CNS出现副作用，特别是痉挛性作用。同时也对肝脏和肾脏产生不利的作用， 由此其不太可能被用于具有这些器官疾病的患者。
[0009]目前，流感病毒A和B的神经氨酸酶的抑制剂被广泛使用，诸如磷酸奥塞米韦和扎 那米韦，通过连接到流感病毒的神经氨酸酶的活性区域的疏水性区域，其阻断了后者从被 感染的细胞的表面上分离残留的唾液酸的能力，从而抑制了新形成的病毒体出来的通道。
[0010] 奥赛米韦是Tamiflu?的商品名，扎那米韦是Udeiiza?的商品名；它们被认为 是有效的抗病毒制剂[Cheung C.L.，Rayner J.M.，Smith G.J.et al.Distribution 20 of amantadine-resistant H5N1 avian influenza variants in Asia//J.Infect. Dis. -2006. -Vol. 193. -P. 1626-1629]。目前，报道了出现耐奥赛米韦和扎那米韦的 病例[Menno D. de Jong, Tran Tan Thanh, Truong Huu Khanh et al. Oseltamivir Resistance during Treatment of Influenza A(H5N1)Infection//N.Engi. J. Med.-2005.-N353.-P. 2667-2572] , [Smee D. F. , Wong M.H., Bailey K. ff. , et al.Activities of oseltamivir and ribavirin used alone and in combination against infections in mice with recent isolates of influenza A(H1N1)and B viruses//Antivir Chem Chemother.-2006.-V.17,N4.-P.185-192]。其与编码M2蛋 白的基因中的变异相关，该变异使病毒抵抗这类化合物[Li K. S.，Guan Y.，Wang J.，et al.Genesis of a highly pathogenic and potentially pandemic H5N1 influenza virus in eastern Asia//Nature.-2004.-V.430,N6996.-P.209-213], [Hui-Ling Y., Ilyshina N. A. , Salomon R. et al. Neuraminidase inhibitor-resistant recombinant A/Vietnam/1203/04(H5N1)influenza viruses retain their replication efficiency and pathogenicity in vitro and vivo//J. Virol.-2007.-Vol. 81.-P. 12418-12426 ；Le Q. M. , Kiso M. , Someya K. et al. Avian flu:isolation of drug-resistant H5Nlvirus//30 Nature. -2005. -Vol. 437. -P. 1108]。根据一些数据，变异出现在大约30%的病例中。此外， 神经氨酸酶抑制剂在关于CNS上显示出了明显的副作用。因此，英国健康保护署的专家们 对英国政府给出他们的建议，大意是奥赛米韦，或达菲，由于许多不想要的副作用而不应该 给予儿童用于A/H1N1流感预防。
[0011]用于治疗和预防病毒感染（包括流感）的最常见的制剂之一，在俄罗斯联邦中 是Arbidol·?。但是，如果其根据急性预防和治疗的规则针对体内的流感病毒A(H5N1) 的高致病性菌株被口服给药（小白鼠体重的135mg/kg)，则其保护的效率分别仅为 25%和10%。此保护水平不符合抗病毒制剂的效率的现有国家要求（至少30% )[参 见，"Manual for Experimental(Pre-Clinical)Studies of New Pharmacological Substances". -M.，2005. -p. 541]。
[0012] 高致病性病毒疾病也包括严重急性呼吸综合征（SARS)，其是由基因型IV因子引 起的新的急性冠状病毒疾病且其特征在于死亡率可达10% [Revised U.S. Surveillance case definition for severe acute respiratory syndrome(SARS)and update on SARS cases-United States and worldwide, December 2003//MMWR ffkly Rep.-2003.-Vol. 52, N .49.-P. 1202-1206]〇
【发明内容】
[0013] 本发明提出