具有增溶缓释作用的片剂组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉医药【技术领域】，具体涉及具有增溶缓释作用的片剂组合物及其制备方法，具体涉及一种米拉贝隆缓释片，采用适当的药用辅料包括骨架材料、增溶剂、填充剂等与米拉贝隆组合，制成充分、缓慢释放的米拉贝隆药物制剂，适合该药物单次服用，长久缓慢充分释放的使用特点。
【专利说明】具有增溶缓释作用的片剂组合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉医药【技术领域】，具体涉及具有增溶缓释作用的片剂组合物及其制备方 法，采用适当的药用辅料与米拉贝隆组合，制成充分、缓慢释放的米拉贝隆药物制剂。
【背景技术】
[0002] 难溶性药物药物的由于溶解性差而造成生物利用度不稳定，需要特殊的辅料加以 增溶；有些疾病的治疗，有时需要药物低剂量持续的作用，一过性的高血药浓度有时是对患 者不利的。以上两种因素的存在，是的具有缓释并且增溶的空服药物称为临床治疗的需要。
[0003] 例如：膀胱过度活动症（Overactive Bladder, 0ΑΒ)是一种以尿急症状为特征的 症候群(包括多种疾病，如女性尿道综合征、男性中青年不明原因尿频等)，常伴有尿频和夜 尿症状，可伴或不伴急迫性尿失禁；尿动力学上可表现为逼尿肌过度活动导致尿频，尿频为 一种主诉，指患者自觉每天排尿过于频繁。在主观感觉的基础上，排尿次数达到：日间> 8 次，夜间>2次时考虑为尿频。夜尿指患者多于1次/夜以上的因排尿而苏醒的主诉。 尿频的治疗，即需要药物的低剂量持续作用。 米拉贝隆（mirabegron)，用于治疗成年人膀胱过度活动症。米拉贝隆是一个用于治疗 膀胱过度活动症的β3肾上腺素受体激动剂类药物。膀胱过度活动症的治疗药物还包括胆 碱M受体拮抗剂，如托特罗定、曲司氯胺、索利那新，有口干、便秘等副作用。米拉贝隆通过 激动β 3肾上腺素能受体，松弛膀胱肌肉，提高膀胱容量，减少遗尿、尿急、尿频等症状，无 胆碱能副作用。但过高的米拉贝隆浓度，有血压升高不良反应。
[0004] 将米拉贝隆制成充分释放的缓释制剂，有利于避免副作用血压升高不良反应的发 生，并有利于维持长时间的稳定有效地的血药浓度达到其持续改善尿频的效果。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种米拉贝隆缓释片。饭前饭后均可服用，并有利于维持长 时间的稳定有效地的血药浓度达到其持续改善尿频的效果。本发明同时提供一种米拉贝隆 缓释片的制备方法。
[0006] 本发明的技术方案： 具有增溶缓释作用的片剂组合物： 主要由以下重量配比的原料制成： 骨架材料 50mg-500mg， 溶蚀填充剂 10mg-500mg， 增溶剂 5mg_50mg 润滑剂 2mg?20mg 粘合剂 适量。
[0007] 所述填充骨架材料选择：羟丙甲纤维素；溶蚀性填充剂选自：PEG300、或乳糖， 增溶剂选自：聚甘油脂肪酸酯、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯。
[0008] 本发明还提供一种具有增溶缓释作用的片剂组合物主要由以下重量配比的原料 制成： 米拉贝隆 25mg, 骨架材料 50mg-500mg， 填充剂 10mg-500mg， 增溶剂 5mg_50mg 润滑剂 2mg?20mg 粘合剂 适量。
[0009] 所述米拉贝隆为原料药，或由原料药制成的无定型中间体，所述米拉贝隆无定型 中间体，是取米拉贝隆原料药，与等重量份的聚乙烯吡咯烷酮（PVK-30 )置于足量甲醇中，充 分搅拌，取上清液，50°C条件小，旋转蒸干甲醇所制得。
[0010] 所述骨架材料是指低粘度到高粘度羟丙甲纤维素的混合物，粘合剂是含1%?5% 乙基纤维素的乙醇溶液或3%?10%聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液，粘合剂用量是每1000片 用量为0?150ml。
[0011] 除骨架材料外，还有增溶剂、和溶蚀填充剂；其中增溶剂选自是：聚甘油脂肪酸 酯、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯；溶蚀填充剂；选自：聚乙二醇300、聚 乙二醇400、聚氧乙烯12羟基硬酯酸酯、乳糖的一种、两种或两种以上的组合物。
[0012] 本发明所述的米拉贝隆缓释片的制备方法是： 一种米拉贝隆缓释片的制备方法，主要由以下重量配比的原料、依次按步骤制成： a)以1000片计，： 米拉贝隆 25g， 骨架材料 50g-500g， 溶蚀填充剂 10g-500g， 增溶剂 5g-50g 润滑剂 2g?20g 粘合剂 25?150ml。
[0013] b)按等量递加法将米拉贝隆与骨架材料、增溶剂、溶蚀填充剂混合均匀，用2. 5% 乙基纤维素95%乙醇溶液将上述混合均匀后的粉末制成软材，过16目筛制粒，于55?60°C 通风干燥，控制含水量〈3%，以14目筛整粒后，加入处方量的润滑剂，混匀，压片。
[0014] 一种米拉贝隆缓释片的制备方法，主要由以下重量配比的原料、依次按步骤制 成： a)以1000片计，： 米拉贝隆 25g， 骨架材料 50g-500g， 溶蚀填充剂 10g-500g， 增溶剂 5g-50g 润滑剂 2g?20g 粘合剂 25?150ml。
[0015] b)按等量递加法将米拉贝隆与骨架材料、增溶剂、溶蚀填充剂混合均匀，压块、粉 碎，过16-40目筛制粒，以20目筛整粒后，加入处方量的润滑剂，混匀，压片。
[0016] 本发明所述的一种米拉贝隆缓释片的制备方法，控制片剂硬度在5. 5?8. Okg之 间。
[0017] 技术效果 具有增溶缓释作用的片剂组合物用量配比筛选： 根据经验将待考查的辅料配方按下表编号，分别制成片剂，按中国药典考察片剂各项 质量指标及释放度。
[0018] 通过释放度曲线比较，试验号6的组方较优。
[0019] 每种方案中米拉贝隆均为25g 米拉贝隆缓释片初始处方筛选：
【权利要求】
1. 具有增溶缓释作用的片剂组合物，其特征在于：主要由以下重量配比的原料制成： 填充骨架材料 50mg-500mg， 溶蚀填充剂 10mg-500mg， 增溶剂 5mg_50mg， 润滑剂 2mg?20mg 所述填充骨架材料选择：羟丙甲纤维素；溶蚀性填充剂选自：PEG300、或乳糖，增溶剂 选自：聚甘油脂肪酸酯、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯。
2. 根据权利要求1所述的具有增溶缓释作用的片剂组合物，其特征在于：主要由以下 重量配比的原料制成： 米拉贝隆 25mg, 填充骨架材料 50mg-500mg， 溶蚀填充剂 10mg-500mg， 增溶剂 5mg_50mg， 润滑剂 2mg?20mg。
3. 根据权利要求1或2所述的具有增溶缓释作用的片剂组合物，其特征在于：主要由 以下重量配比的原料制成： 米拉贝隆中间体 相当于米拉贝隆25mg, 填充骨架材料 50mg-500mg， 溶蚀填充剂 10mg-500mg， 增溶剂 5mg_50mg， 润滑剂 2mg?20mg 粘合剂 25?150ml ; 所述米拉贝隆中间体是取米拉贝隆原料药，与等重量份的PVK-30置于足量甲醇中，充 分搅拌，取上清液，50°C条件小，旋转蒸干甲醇所制得。
4. 根据权利要求2所述的具有增溶缓释作用的片剂组合物，其特征在于：所述填充骨 架材料是指低粘度到高粘度羟丙甲纤维素的混合物，粘合剂是含1%?5%乙基纤维素的乙 醇溶液或3%?10%聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液，粘合剂用量是每1000片用量为0?150ml。
5. 根据权利要求2所述的具有增溶缓释作用的片剂组合物，其特征在于：除填充骨架 材料外，还有增溶剂、和溶蚀填充剂。
6. 根据权利要求4所述的具有增溶缓释作用的片剂组合物，其特征在于：其中增溶剂 选自是：聚甘油脂肪酸酯、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯。
7. 根据权利要求4所述的具有增溶缓释作用的片剂组合物，其特征在于：溶蚀填充剂 选自：聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚氧乙烯12羟基硬酯酸酯、乳糖的一种、两种或两种以 上的组合物。
8. 根据权利要求1或2或3所述的一种米拉贝隆缓释片，其特征在于：主要由以下重 量配比的原料、依次按步骤制成： 以1000片计，： 米拉贝隆 25g， 填充骨架材料 50g-500g， 溶蚀填充剂 10g-500g， 增溶剂 5g-50g， 润滑剂 2g?20g 粘合剂 25?150ml ; 按等量递加法将米拉贝隆与骨架材料、增溶剂、溶蚀填充剂混合均匀，用2. 5%乙基纤 维素95%乙醇溶液将上述混合均匀后的粉末制成软材，过16目筛制粒，于55?60°C通风干 燥，控制含水量〈3%，以14目筛整粒后，加入处方量的润滑剂，混匀，压片。
9. 根据权利要求1或2或3所述的一种米拉贝隆缓释片，其特征在于：主要由以下重 量配比的原料、依次按步骤制成： 以1000片计，： 米拉贝隆 25g， 填充骨架材料 50g-500g， 溶蚀填充剂 10g-500g， 增溶剂 5g-50g 润滑剂 2g?20g 粘合剂 25?150ml ; 按等量递加法将米拉贝隆与骨架材料、增溶剂、溶蚀填充剂混合均匀，压块、粉碎，过 16-40目筛制粒，以20目筛整粒后，加入处方量的润滑剂，混匀，压片。
10. 根据权利要求4或5所述的一种米拉贝隆缓释片，其特征在于：控制片剂硬度在 5. 5?8. 0kg之间。
【文档编号】A61K31/426GK104288117SQ201410479288
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2014年9月19日 优先权日:2014年9月19日
【发明者】不公告发明人 申请人:北京博泽德润医药科技开发有限公司