专利名称：包含左乙拉西坦的片剂药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的包含左乙拉西坦的片剂药物组合物及其制备方法。
背景技术：
欧洲专利EP0162036B公开了一种左旋化合物左乙拉西坦，其化学名为
(S)-(-)-[a]-乙基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺，该药物可以作为治疗和预防中枢神经系统低氧和局部缺血型攻击的保护剂。该化合物可有效治疗癫痫，对于该治疗指征已经证明其右旋对映异构体(R)-(-)_[ α ]-乙基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺完全没有活性(AJ. Gowe等，Eur. J. Pharmacol.，222,1992,193-203)。·
左乙拉西坦是一种吡咯烷酮衍生物，其化学结构与现有抗癫痫药物无相关性。在多种抗癫痫动物模型中评估了左乙拉西坦的抗癫痫作用。左乙拉西坦对电流或多种致惊剂最大刺激诱导的单纯癫痫发作无抑制作用，并在亚最大刺激和阈值试验中仅显示微弱活性。但对毛果芸香碱和红藻氨基酸诱导的局灶性发作继发的全身性发作观察到保护作用，这两种化学致惊厥剂能模仿一些人伴有继发性全身发作的复杂部分性发作的特性。左乙拉西坦对复杂部分性发作的大鼠点燃模型的点燃过程和点燃状态均具有抑制作用。这些动物模型对人体特定类型癫痫的预测价值尚不明确。体内、体外试验显示，左乙拉西坦抑制海马癫痫样突然放电，而对正常的神经元兴奋性无影响，提示左乙拉西坦可能选择性地抑制癫痫样突发放电超同步性和癫痫发作的传播。左乙拉西坦在浓度高至10 μ M时，对多种已知受体无亲合力，如苯并二氮卓类、GABA、甘氨酸、NMDA、再摄取位点和第二信使系统。体外试验显示左乙拉西坦对神经元电压门控的钠离子通道或T-型钙电流无影响。左乙拉西坦并不直接易化GABA能神经传递，但研究显示对培养的神经元GABA和甘氨酸门控电流负调节子活性有对抗作用。在大鼠脑组织中发现了左乙拉西坦的可饱和和立体选择性的神经元结合位点，但该结合位点的鉴定和功能目如尚不明确。左乙拉西坦的确切抗癫痫作用机制尚不完全明确。目前普遍认为其与传统抗癫痫药物的作用机制不同，对Y-氨基丁酸能及谷氨酸能神经传导通路无直接作用，与苯二氮卓受体无亲和力，对神经元的电压门控钠离子通道、低电压门控T型钙离子通道无直接联系。主要通过以下途径发挥作用①与中枢神经元内广泛分布的突触小泡蛋白2Α发生作用，调节突触囊泡的胞外分泌功能和突触前神经递质的释放。动物实验表明SV2A基因敲除小鼠表现出生长受限、神经元兴奋性增加及严重的惊厥易感性。左乙拉西坦与SV2A在脑内有很高的亲和性，并与抑制痫性放电密切相关。②对抗Y-氨基丁酸受体阻滞剂，从而间接增强Y-氨基丁酸受体的作用、抑制海马CA3区等处神经元的兴奋性。③抑制高电压激活的N型钙离子通道，似对钾离子通道也有作用。④一些分子研究表明，神经元兴奋性增高与海马内用于合成脑源性神经营养因子及神经肽Y的mRNA水平上调有关。左乙拉西坦则可减少这些基因表达的上调，从而抑制与之相关的神经元兴奋性增高。
在Rote Liste Service Gmbh"Rote Liste 2003,2002, ECV-Editio Cantor,Aulendorf, Germany中记载了含有250mg、500mg或IOOOmg左乙拉西坦的薄膜包衣片。成分是玉米淀粉、聚维酮K30、滑石、胶体无水二氧化硅、硬脂酸镁，以及配制成包衣材料中的
羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇4000、二氧化钛。由于左乙拉西坦的剂量较大，通常口服制剂的单剂量为250mg、500mg、750mg、1000mg。因此在制成制剂时期待有尽可能小的尺寸和重量，尽可能少的添加药用辅料。左乙拉西坦期待制成片剂特别是衣材用量较少的薄膜包衣片剂，然而本发明人发现未包衣的素片固有的性质对于片剂包衣会有不期望的影响，例如有可能会影响包衣片剂成品率的影响。因此，本领域技术人员期待获得一种包衣片剂成品率高的左乙拉西坦包衣片剂。
发明内容
本发明的目的在于获得一种左乙拉西坦包衣片剂，期待这种片剂具有包衣片剂成品率等特点。发明概沭在一些实施方案中，本发明提供了 [I]、一种药物组合物，其包括左乙拉西坦、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂。[2]、根据前述任一项目的药物组合物，其包括
权利要求
1.一种药物组合物，其包括左乙拉西坦、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂。
2.根据权利要求I的药物组合物，其包括 左乙拉西坦|500重量份， 崩解齐U10-50重量份，粘合剂2-10重量份，助流剂1-5重量份， Wmι-s重量份。
3.根据权利要求1-2的药物组合物，其中 所述崩解剂选自淀粉羟基乙酸钠和交联羧甲纤维素钠； 所述助流剂选自滑石粉、淀粉、硬脂酸与无水胶体二氧化硅； 所述粘合剂选自聚维酮(又称为聚乙烯吡咯烷酮，简称为PVP)及其各种规格(例如K15、K25、K30、K60、K90)、聚乙二醇、微晶纤维素、蔗糖、甘露糖醇或者山梨糖醇；和/或所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁或者硬脂酸钙。
4.根据权利要求1-3的药物组合物，其中包括活性成分左乙拉西坦和相对于每500重量份的活性成分而言的以下成分
5.根据权利要求1-4的药物组合物，其中包括
6.根据权利要求1-5的药物组合物，其特征在于 其中存在的崩解剂、助流剂、粘合剂和润滑剂的总和相对于药物组合物的总重量小于或等于20%重量,优选小于或等于15%重量,更优选小于或等于10%重量；优选地,所述药物组合物中存在交联羧甲纤维素钠、微粉硅胶、聚维酮K30和硬脂酸镁的总和优选小于或等于10%重量； 或者，其特征在于 其是未包衣的或用包衣材料包衣的片剂；进一步地，该药物组合物包括相对于药物组合物总重量I. 0%至6. 0%重量、2. 0%至5. 0%重量、2. 5%至4. 5%重量的包衣材料；进一步地，包衣材料选自乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物；进一步地，包衣材料是羟丙基甲基纤维素含水分散体；进一步地，包衣材料是Opadry春》Opadry 是轻丙基甲基纤维素含水分散体;进一步地,包衣材料选自Opadry 85F20694、Opadry 85F32004、Opad r> D 85F23452、Opadry 85G60978 和 Opadry 85F18422。
7.根据权利要求1-6的药物组合物，其包括
8.制备权利要求1-7的药物组合物特别是片剂的方法，所述药物组合物包括
9.制备权利要求1-7的药物组合物特别是片剂的方法，所述药物组合物包括
10.权利要求1-7的药物组合物在制备用于治疗或预防选自下列疾病或病症的药物中的用途致癫痫性疾病、癫痫发作病症、惊厥、帕金森氏病、由多巴胺替代治疗诱发的运动障碍、由施用安定类药物诱发的迟发性运动障碍、亨廷顿舞蹈病以及其它神经障碍包括双相性精神障碍、躁狂、抑郁、焦虑、注意缺陷障碍(ADHD)、偏头痛、三叉神经痛及其他神经痛、慢性痛、神经性疼痛、脑局部缺血、心律失常、肌强直、可卡因滥用、中风、肌阵挛、震颤、特发性震颤、简单型或复杂性抽搐、图雷特多综合征、腿多动综合征及其他运动失调、新生儿脑出血、肌萎缩性侧索硬化、痉挛状态和变性疾病、支气管性哮喘、哮喘持续状态和过敏性支气管炎、哮喘综合征、支气管高反应性和bronchospastic syndromes以及过敏性和血管舒缩性鼻炎和鼻结膜炎；特别是在制备用于治疗或预防选自下列疾病或病症的药物中的用途癫痫、帕金森氏病、运动障碍、偏头痛、震颤、特发性震颤、双相性精神障碍、慢性疼痛、神经性疼痛、或者支气管、哮喘或者过敏病症。
全文摘要
本发明涉及包含左乙拉西坦的片剂药物组合物。具体地，该药物组合物包括左乙拉西坦、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂。更具体地，左乙拉西坦500重量份，崩解剂10-50重量份，粘合剂2-10重量份，助流剂1-5重量份，润滑剂1-5重量份。本发明药物组合物具有良好的药学特征，并且可用于治疗或预防癫痫、帕金森氏病、运动障碍、偏头痛、震颤、特发性震颤、双相性精神障碍、慢性疼痛、神经性疼痛、或者支气管、哮喘或者过敏病症。
文档编号A61P25/24GK102871981SQ20121041705
公开日2013年1月16日 申请日期2012年10月25日 优先权日2012年10月25日
发明者李阅东, 唐建飞, 沈如杰, 何海珍, 刘玉艳, 赵福斌 申请人:杭州朱养心药业有限公司