一种左乙拉西坦片剂及制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种左乙拉西坦片剂及制备方法，属于药物制剂技术领域。
【背景技术】
[0002] 左乙拉西坦（Levetiracetam)是一种高效广谱的抗癫痫药物，由比利时UCB公司 研制，商品名为开浦兰，目前已在欧洲医药评价署（EMEA)和美国食品与药物管理局（FDA) 注册，并已应用于临床。左乙拉西坦作用机制独特，疗效持续时间长，不良反应较小，安全性 及耐受性好，可用于多种类型癫痫发作的加用治疗、辅助用药或单药治疗，有广泛的临床应 用前景。
[0003] 左乙拉西坦的化学名为：（S)-ct-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；其英文名 为：（S)-a -Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide ;其分子式为：C8H14N2O2,分子量为： 170. 21，结构式如式（I)所示：
[0005] 左乙拉西坦的原研剂型为片剂，原研制备方法为干法制粒。
[0006] 但是在现有技术中，制备含有左乙拉西坦的药物组合物中存在以下两方面的技术 问题：
[0007] (1)由于左乙拉西坦为结晶性粉末，流动性差，压缩成形性较差，而且是剂量规格 较大，能够加入的辅料比例小，因此难以通过干法制粒以外的制粒工艺进行工业化生产，但 是干法制粒工艺过程复杂，影响因素繁多，特别是所制备的颗粒的压实性和粒径分布会对 产品质量产生重大的影响，不利于工业化大生产的质量控制。以上因素限制了左乙拉西坦 的应用。
[0008] (2)在放置的过程中，左乙拉西坦制剂中的活性成分--左乙拉西坦的溶出动力 学随着时间推移而发生改变，这可能导致活性成分左乙拉西坦的溶出变慢，并且因此使制 剂的稳定性降低，而这种稳定性降低的结果之一是使药物更早失效。
【发明内容】
[0009] 为解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种新的左乙拉西坦片剂及其制 备方法。
[0010] 本发明人通过处方筛选确定处方，并进行影响因素试验和体外溶出曲线等试验， 各项指标均优异，本发明制剂处方合理和制备工艺稳定，生产过程能得到有效控制，成本较 低而质量较高，适合工业化大生产。
[0011] 具体而言，本发明提供：
[0012] 一种左乙拉西坦片剂，其由以下组分构成：250重量份的左乙拉西坦、10-20重量 份的填充剂、1-3重量份的作为崩解剂的羧甲基淀粉钠、3-5重量份的润滑剂、以及适量的 粘合剂。
[0013] 优选的，其中所述填充剂为乳糖和淀粉的混合物，所述乳糖和所述淀粉的重量比 为 1:2。
[0014] 优选的，其中所述羧甲基淀粉钠的含量为2重量份。
[0015] 优选的，其中所述润滑剂为二氧化硅和硬脂酸镁的混合物，并且所述二氧化硅和 所述硬脂酸镁的重量比为1:1。
[0016] 优选的，所述粘合剂为聚维酮k30。
[0017] 优选的，其中，所述左乙拉西坦的含量为250重量份，所述填充剂为乳糖和淀粉， 所述乳糖的含量为5重量份，所述淀粉的含量为10重量份，所述羧甲基淀粉钠的含量为2 重量份，所述润滑剂为二氧化硅和硬脂酸镁的混合物，所述二氧化硅的含量为2重量份，所 述硬脂酸镁的含量为2重量份，所述粘合剂为聚维酮k30。
[0018] 本发明所述的左乙拉西坦片剂的制备方法，包括以下步骤：
[0019] 1)将左乙拉西坦与填充剂和羧甲基淀粉钠混合均匀，加入粘合剂的水溶液，制软 材；
[0020] 2)将所述软材过筛制备湿颗粒，干燥；
[0021] 3)整粒，加入润滑剂，混合均匀；
[0022] 4)压片。
[0023] 优选的，上述制备方法还包括步骤5)包衣。
[0024] 优选的，所述粘合剂为聚维酮k30,在上述制备方法的步骤1)中配制成10% (w/w) 的聚维酮k30水溶液使用。
[0025] 本发明左乙拉西坦片剂有以下优点：
[0026] (1)处方合理和制备工艺稳定，生产过程能得到有效控制，质量优，适合工业化大 生产。本发明质量稳定，处方和工艺的工业可行性强，适合实际的大工业生产，也适合药品 的流通和储存。
[0027] (2)对辅料的选择及主药和辅料的含量选择达到较好的效果。本发明的处方辅料 选择合理，考虑了国内的辅料供应情况，在此基础上，稳定性和溶出曲线等参数指标优于现 有技术。
[0028] (3)在保证质量的前提下，降低了生产成本。与中国专利文献CN03802710. 0和中 国专利文献CN200910244388. 9相比，本发明左乙拉西坦片剂成本较低，在稳定性和溶出曲 线等参数指标优于现有技术的同时，低成本的淀粉所占的比例高于高成本的乳糖所占的比 例，从而降低了总成本。
【具体实施方式】
[0029] 本发明左乙拉西坦片剂的处方及工艺的研究过程：
[0030] 处方前研究：
[0031] 一、辅料相容性试验：
[0032] 本发明人筛选辅料时主要考虑了辅料的性能是否优越。为考察本品与辅料的相 容性，将乳糖、微晶纤维素、淀粉、聚维酮K30、羧甲基淀粉钠 、Opadry II、硬脂酸镁、二氧化 硅分别与左乙拉西坦按1:20的比例混合均匀后放于一密闭容器内，于高温60°C和光照 (4500LX)放置条件下10天，左乙拉西坦同时放置做平行对照，检测其外观性状、含量、有关 物质，与原料及〇天放置样品比较有无变化，检测有关物质。
[0033] 结论：左乙拉西坦与上述辅料按比例混合后，于高温60°C和光照（4500LX)下放 置10天，性状、有关物质和含量与0天时放置样品及原料平行样比较均无明显变化，性质稳 定，说明左乙拉西坦于各辅料的相容性好，处方筛选可选用上述任意辅料。
[0034] 二、片剂处方及工艺研究：
[0035] 为了使药片美观，便于识别，本发明的左乙拉西坦片剂还可以制备为包衣片剂，包 衣处方及工艺研究如下：
[0036] 包衣材料选用胃溶性包衣粉Opadry II，包衣处方及工艺如下：
[0037] 优选的包衣处方为：0padry II 45g
[0038] 纯化水加至300g
[0039] 以上为1000 g片芯用量
[0040] 包衣增重2~4%。
[0041] 优选的包衣液配制方法和包衣工艺为：
[0042] 包衣液配制：将包衣粉加入到搅拌状态的纯化水中，充分溶解，持续搅拌45分钟， 充分混合均匀，过100目筛，备用。
[0043] 包衣工艺：将片芯加至包衣锅中，调节锅转速，启动热风系统，预热，打开喷枪喷入 配制好的包衣粉溶液，随时检查素片包衣程度，控制素片增重量（片重增重约2~4% )， 至片剂全部被包裹且表面色泽均匀时，停止喷液，吹冷风使片剂冷却至30°C，至片面完全干 燥。
[0044] 三、影响因素试验：
[0045] 取本发明左乙拉西坦片剂，根据原料药与药物稳定性试验指导原则，分别将样品 置于高温（60°C )、高湿I (RH75% )、高湿2(RH92. 5% )、强光（4500LX)条件下放置10天， 分别于第5、10天取样，检测各项指标，并与0天结果相比较，考察本发明左乙拉西坦片剂在 各个条件下的稳定性。测定结果见表1。
[0046] 表1本发明左乙拉西坦片剂影响因素试验结果
[0047]
[0048] 结论：本发明左乙拉西坦片在高温、高湿、光照条件下放置，各项指标与0天结果 相比较均无明显变化，性质稳定。
[0049] 实施例1 :左乙拉西坦片剂
[0052] 制备方法：
[0053] (1)原辅料分别粉碎过100目筛后备用；
[0054] (2)称取聚维酮K30,配制成10% (重量）水溶液；
[0055] (3)按照处方量准确称取各原辅料，将左乙拉西坦与乳糖、淀粉、羧甲基淀粉钠混 合均匀，加入适量的10%聚维酮K30水溶液，制软材；
[0056] (4)软材过20目筛制备湿颗粒，60°C干燥至颗粒水分2~4% ;
[0057] (5)干颗粒过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁、二氧化硅，混合均匀；
[0058] (6)测定主药含量，计算片重；
[0059] (7)压片。
[0060] 实施例2 :左乙拉西坦薄膜衣片剂 [0061] 包衣液处方：
[0063] 包衣工艺：
[0064] (1)包衣液配制：在配液容器中加入计算好的纯化水，启动搅拌器，搅拌浆叶离容 器底部高度为液体高度的1/3,使液体完全被搅动，液面刚好形成旋涡且不飞溅液体，将包 衣粉以平稳的速度不断撒在旋涡液面上，持续搅拌45分钟至包衣剂完全溶散，过100目筛， 备用；
[0065] (2)包衣：将实施例1中得到的片芯加至包衣锅中，调节锅转速，启动热风系统， 预热，打开喷枪喷入配制好的包衣粉溶液，随时检查素片包衣程度，控制素片增重量（片重 增重约2 %~6 % )，至片剂全部被包裹且表面色泽均匀时，停止喷液，吹冷风使片剂冷却至 30°C，至片面完全干燥。
【主权项】
1. 一种左乙拉西坦片剂，其由以下组分构成：250重量份的左乙拉西坦，10-20重量份 的填充剂，1-3重量份的作为崩解剂的羧甲基淀粉钠，3-5重量份的润滑剂，以及粘合剂。2. 根据权利要求1所述的左乙拉西坦片剂，其特征在于，所述填充剂为乳糖和淀粉的 混合物，所述乳糖和所述淀粉的重量比为1:2。3. 根据权利要求1所述的左乙拉西坦片剂，其特征在于，所述羧甲基淀粉钠的含量为2 重量份。4. 根据权利要求1所述的左乙拉西坦片剂，其特征在于，所述润滑剂为二氧化硅和硬 脂酸镁的混合物，并且所述二氧化硅和所述硬脂酸镁的重量比为1:1。5. 根据权利要求1所述的左乙拉西坦片剂，其特征在于，所述粘合剂为聚维酮k30。6. 根据权利要求1所述的左乙拉西坦片剂，其特征在于，所述左乙拉西坦的含量为250 重量份；所述填充剂为乳糖和淀粉，所述乳糖的含量为5重量份，所述淀粉的含量为10重 量份；所述羧甲基淀粉钠的含量为2重量份；所述润滑剂为二氧化硅和硬脂酸镁的混合物， 所述二氧化硅的含量为2重量份，所述硬脂酸镁的含量为2重量份；所述粘合剂为聚维酮 k30〇7. 权利要求1-6任一项所述的左乙拉西坦片剂的制备方法，包括以下步骤： 1) 将左乙拉西坦与填充剂和羧甲基淀粉钠混合均匀，加入粘合剂的水溶液，制软材； 2) 将所述软材过筛制备湿颗粒，干燥； 3) 整粒，加入润滑剂，混合均匀； 4) 压片。8. 根据权利要求7所述的左乙拉西坦片剂的制备方法，其特征在于，还包括步骤5)包 衣。9. 根据权利要求7所述的左乙拉西坦片剂的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中所 述粘合剂的水溶液是重量百分含量为10%的聚维酮k30水溶液。
【专利摘要】本发明公开了一种左乙拉西坦片剂及制备方法。本发明的左乙拉西坦片剂处方合理和制备工艺稳定，对辅料的选择达到较好的效果，生产成本较低。
【IPC分类】A61P25/08, A61K47/36, A61K31/4015, A61K9/20
【公开号】CN105434375
【申请号】CN201410239114
【发明人】易崇勤, 励华, 邹明琛, 李育巧, 郭曙刚, 赵璨
【申请人】北大方正集团有限公司, 方正医药研究院有限公司, 北大医疗产业集团有限公司
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2014年5月30日