一种左乙拉西坦缓释片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域中的一种左乙拉西坦缓释片及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 左乙拉西坦是一种吡咯烷酮衍生物，其化学结构与现有的抗癫痫药物无相关性。 左乙拉西坦抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。在多种癫痫动物模型中评估了左乙拉西坦的 抗癫痫作用。左乙拉西坦对电流或多种致惊剂最大刺激诱导的单纯癫痫发作无抑制作用， 并在亚最大刺激和阈值试验中仅显示微弱活性。但对毛果芸香碱和红藻氨酸诱导的局灶性 发作继发的全身性发作观察到保护作用，这两种化学致惊厥剂能模仿一些人伴有继发性全 身发作的复杂部分性发作的特性。左乙拉西坦对复杂部分性发作的大鼠点燃模型的点燃过 程和点燃状态均具有抑制作用。这些动物模型对人体特定类型癫痫的预测价值尚不明确。 体外、体内试验显示，左乙拉西坦抑制海马癫痫样突发放电，而对正常神经元兴奋性无影 响，提示左乙拉西坦可能选择性地抑制癫痫样突发放电的超同步性和癫痫发作的传播。左 乙拉西坦在浓度高至10 UM时，对多种已知受体无亲和力，如苯二氮类、GABA、甘氨酸、NMDA、 再摄取位点和第二信使系统。体外试验显示左乙拉西坦对神经元电压门控的钠离子通道或 T-型钙电流无影响。左乙拉西坦并不直接易化GABA能神经传递，但研究显示对培养的神经 元GABA和甘氨酸门控电流负调节子活性有对抗作用。在大鼠脑组织中发现了左乙拉西坦 的可饱和的和立体选择性的神经元结合位点，但该结合位点鉴定和功能目前尚不明确。
[0003] 癫痫是一组由大脑神经元异常放电所引起的短暂中枢神经系统功能失常为特征 的慢性脑部疾病，具有突然发生、反复发作的特点。世界卫生组织报告显示，全球癫痫患者 约5000万人，4000万在发展中国家。我国癫痫病的发病率大约为7%。，以此推算我国约有 900万癫痫患者，每年大约有40万新发病例。据中国重点城市样本医院的销售资料显示，我 国抗癫痫药的市场规模呈逐年快速增长趋势，从2008年的1. 4875亿元至2012年的4. 5554 亿元，年平均增长率达到了 32. 33%。
[0004] 缓释制剂指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂，左乙拉 西坦缓释片与速释片相比具有以下优点：1、给药次数少、避免漏服药现象。研究显示一日两 次服用500毫克左乙拉西坦缓释剂与一日两三次服用500毫克速释片的生物等效性相同， 因此可以减少服药次数，提高患者的顺应性，使用更加方便。2、血药浓度波动较小、不良反 应发生率低。由于左乙拉西坦速释片口服给药后，因药物释放迅速，血药浓度较高，可引发 神经系统不良反应，如嗜睡、疲劳乏力、头晕、协调困难和行为失常，这些副作用与血药浓度 成比例，而制成缓释制剂，给药4小时后血药浓度达到最大值，比速释剂型延后3小时，随着 药物峰谷浓度差的降低，可以降低这些副作用发生的频率和程度，疗效更持久、安全。表明 缓释片患者更容易接受，特别是对癫痫患者来讲，减少用药次数，使工作和生活更加方便。
[0005] UCB公司开发左乙拉西坦的延长释放制剂，500mg左乙拉西坦缓释制剂KEPPRA XR于2008年在美国上市。750mg左乙拉西坦缓释制剂KEPPRA XR于2009年在美国上市。 左乙拉西坦缓释片在国内没有上市。左乙拉西坦其他制剂2008年以来在我国的销售额呈 现逐年上涨趋势，处于成长期，目前已成为继丙戊酸钠之后的第二大抗癫痫药物。
[0006] 骨架片芯的构建方法是整个工艺的主要部分也是关键技术，骨架片首选的工艺为 直接压片工艺，该工艺所涉及的工艺参数少，生产过程易于控制，工艺重现性好。但左乙拉 西坦原料为针状结晶性粉末，流动性、可压性均较差，而作为凝胶骨架的高粘度羟丙甲纤维 素，具有较大的粘性，且随着分子量增加，粘性增大，随之其流动性会更差。两种成份在处 方中比例分别占70%和20%左右，因此采用直接压片工艺在大生产中是不可行的，需采用 制粒方式改善其流动性和可压性。湿法制粒工艺，是较常用的工艺，设备普及，操作简单，但 对于该产品，湿法制粒尚存在下列问题：1、由于高粘度羟丙甲纤维素粘性较强，很难采用水 性溶剂做粘合剂，故通常是采用聚乙烯吡咯烷酮醇溶液做粘合剂制备颗粒，（药学进展2011 第35卷中即采用此方法)，该方法不但成本增加，还会给生产带来很多安全隐患。2、如果骨 架材料高粘度羟丙甲纤维素参与制粒过程，工艺参数的改变，如搅拌时间，搅拌速度，粘合 剂加入量及加入方式，会严重影响颗粒性质，从而影响产品溶出。3、左乙拉西坦具有极好 的水溶性，如选用的粘合剂种类不合适，制成的颗粒放置后很易变硬，压制的片子溶出会延 迟。干法制粒需采用干法制粒机完成，但干法制粒机价格较贵，因此该工艺通常不是首选的 工艺，为此研制开发一种适宜的左乙拉西坦缓释片及其制备方法是亟待解决的新课题。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种左乙拉西坦缓释片及其制备方法，该左乙拉西坦缓 释片处方简单，片剂的溶出效果好、稳定性好，该制备方法无需采用乙醇等有机溶媒，制备 过程简便、易操作，原料及设备成本低，特别适合工业化大生产，制备过程中得到的中间物 料左乙拉西坦颗粒的粒度分布及颗粒硬度适宜、流动性好，且颗粒放置一段时间后不易吸 潮、结块。
[0008] 本发明的目的是这样实现的：一种左乙拉西坦缓释片，由片芯和包衣层组成，所述 片芯由左乙拉西坦、骨架材料、助流剂、粘合剂、润滑剂组成，所述缓释片中各组分的重量百 分比含量为左乙拉西坦55%-80%、骨架材料15%-35%、粘合剂0. 05%-0. 20%、助流剂0. 8%-2%、 润滑剂2%-7%、包衣层2%-4%，所述包衣层由包衣材料组成；所述缓释片中各组分的重量百 分比含量为左乙拉西坦64. 37%-72. 18%、骨架材料17. 32%-27. 04%、粘合剂0. 10%-0. 11%、助 流剂0. 93%-1. 13%、润滑剂4. 89%-6. 36%、包衣层2. 57%-3. 27% ;所述骨架材料为高粘度羟丙 甲纤维素，所述高粘度羟丙甲纤维素的规格选自K100、K4M、K15M中的一种或几种；所述助 流剂为二氧化硅，所述的粘合剂为低粘度羟丙甲纤维素，所述低粘度羟丙甲纤维素的规格 选自15cp、50cp中的一种或几种，所述规格50cp低粘度羟丙甲纤维素选自E50,所述的润滑 剂选自聚乙二醇、硬脂酸镁中的一种或两种，所述的聚乙二醇选自聚乙二醇6000 ;所述的 包衣材料选自羟丙甲纤维素、聚乙烯醇中的一种或两种成膜材料的预混料，所述的成膜材 料的预混料选自欧巴代295F ; 一种左乙拉西坦缓释片的制备方法，其特征在于所述方法包括以下步骤： (1) 制粒：称取处方量的左乙拉西坦，加入处方量的低粘度羟丙甲纤维素水溶液制软 材，制粒，沸腾干燥，整粒； (2) 混合：称取处方量的左乙拉西坦颗粒、骨架材料、助流剂进行混合，再加入润滑剂进 行混合； (3) 压片：将混合好的物料压制成片芯，片子硬度13-15kg ; (4) 配制包衣液：将包衣材料分散于水中，配制成包衣液； (5) 包衣：将片芯用包衣液进行包衣，包衣液通过喷枪均匀喷雾于左乙拉西坦缓释片片 芯表面，制成左乙拉西坦缓释片； 在步骤（1)中，所述制粒通过20-30目筛，所述整粒通过10-30目筛，所述沸腾干燥的 参数为：风机功率：30-50Hz ;反吹间隔：3-20秒；进风温度：40-60°C ;物料