专利名称：一种制备左乙拉西坦中间体s-(+)-2-氨基丁酸酯盐酸盐的新方法
技术领域：
本发明涉及一种制备左乙拉西坦中间体S-(+)-2-氨基丁酸酯盐酸盐 的方法，特别是一种通过光学拆分制备左乙拉西坦中间体S-(+)-2-氨基丁 酸酯盐酸盐的新方法。
背景技术：
光学活性氨基酸及其衍生物，氨基酸酯、酰胺等都是生产各种具有 生理活性物质，如药物和杀虫剂的极为重要的中间体。本发明化合物的
化学名称S-(+)-2-氨基丁酸酯盐酸盐，结构如下
左乙拉西坦是比利时UCB公司研究开发出的一种主要用于治疗局 限性及继发性全身性癫痫的药物，美国食品与药物管理局(FDA)于2000 年4月批准该药在美国上市。
制备左乙拉西坦通常有两种途径。其一是通过直接使用光学活性的 (S)-ot-氨基酸为原料制备。如"WO 03014080， 2003.3.20"中记载了直接从 (S)-2-氨基丁酸出发合成左乙拉西坦的路线H
H 0 HN COOEt
O
又如在"GB 2225322, 1990.5.30"中记载的使用其它光学活性的
(S)-oc-氨基酸，即(S)-蛋氨酸为原料，经过多步骤酯化、酰胺化、关环，
最后脱硫甲基的反应来合成左乙拉西坦
o o
、OH
H< H X(CH2)2COX /Sv/〃,^VnR H2/Ni
KOH
H u
(Y0
x=卤素
另一种途径是用外消旋2-氨基丁酸为原料，经酯化、氨解转化为外 消旋2-氨基丁酰胺后，先进行光学拆分，盐酸盐化后，再与4-氯丁酰氯 反应生成左乙拉西坦
2-氨基丁酰胺的合成方法又有丙醛和氰化钠的Strecker反应路线和
5以正丁酸溴化、氨解法路线，然后对DL-2-氨基丁酰胺进行光学拆分，拆
分可以采用生物酶法和化学法，用拆分所得(S)-(+)- 2 -氨基丁酰胺进行下 一步反应(WO 2006115194， 2006.11.2.;Anon., IP.com Journal (2005), 5(11B): 37; JP 2007191470， 2007.8.2.; CN 101130504， 2008.2.27.; CN 1583721. 2003.8.20)，上述化学拆分都是使用光学活性有机酸对DL-2-氨基丁酰胺 进行拆分。
可以看出，左乙拉西坦的合成路线目前仍然是直接采用(S)-oc-氨基 酸为原料或从2-氨基丁酸为原料出发、转化为2-氨基丁酰胺消旋体和拆 分为(S)-oc-氨基丁酰胺后进行合成的路线；采用2-氨基丁酸、经酯化为2-氨基丁酸酯、再拆分为(S)-oc-氨基丁酸酯后进行反应的方法目前还没有文 献报道。而经过S-(+)-2-氨基丁酸酯中间体合成左乙拉西坦的过程较为简 便。通常情况下，由于DL-2-氨基丁酰胺是固体，在溶齐啲选择上会有很 大局限性，因此，采用DL-2-氨基丁酸酯光学拆分制备S-(+)-2-氨基丁酸 酯中间体将极大的方便左乙拉西坦的制取。
发明内容
本发明的目的在于由DL-2-氨基丁酸出发，通过酯化，对DL-2-氨 基丁酸酯的光学拆分，而生产出左乙拉西坦的重要中间体S-(+)-2-氨基丁 酸酯盐酸盐，进一步制备出抗癫痫药物左乙拉西坦。
生产左乙拉西坦重要中间体S-(+)-2-氨基丁酸酯盐酸盐的具体反应 过程如下
1 )将DL-2-氨基丁酸进行酯化:使DL-2-氨基丁酸与过量的醇ROH 反应生成酯的盐酸盐固体，并使其与碱进一步反应，得到DL-2-氨基丁酯，其中R-C1 C5的烷基、卤代垸基、芳基、芳垸基或杂芳基；
更具体地，以干燥HC1或SOC12作为酯化催化剂(2-氨基丁酸与催 化剂之摩尔比为1:1.1)，使DL-2-氨基丁酸与过量的醇ROH (R= C1 C5 的烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基或杂芳基)反应生成酯的盐酸盐固体， 酯化反应完全后，把反应液减压浓縮到干，然后加入氢氧化钠水溶液或 氨水，搅拌，分出油层，即得DL-2-氨基丁酸酯，收率94-99%。
2) DL-2-氨基丁酸酯的光学拆分向步骤(1)得到的DL-2-氨基 丁酸酯的醇溶液中，加入L-有机酸，在35-8(TC的温度下搅拌2-3个小时、 过滤，用适量甲醇洗涤，反应后的滤液为D-2-氨基丁酸酯，滤饼为S-(+)-2-氨基丁酸酯L-有机酸盐，将滤饼溶解在四氢呋喃或二甲氧基乙烷、乙酸 乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯的有机溶剂中后，通入氨气，过滤，用上 面使用的溶剂洗涤，干燥，回收溶剂后，即得固体S-(+)-2-氨基丁酸酯；
更具体地，DL-2-氨基丁酸酯的醇溶液中，加入L-有机酸，使用的 有机酸可以是L-(+)-苹果酸、L-(+)-乳酸、L-(+)-酒石酸、L-(+)-扁桃酸， 然后加热条件下搅拌数小时，过滤，取滤液，该滤液为D-2-氨基丁酸酯， 用滤液进一步消旋制备DL-2-氨基丁酸，进一步可用作步骤(1)的原料; 滤饼为S-(+)-2-氨基丁酸酯L-有机酸盐，将滤饼溶解在四氢呋喃、或二甲 氧基乙垸、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯有机溶剂中后，通入氨气 数小时，过滤，用上面使用的溶剂洗涤，滤饼用来回收L-有机酸，滤液 回收溶剂后，即得固体S-(+)-2-氨基丁酸酯，收率39~44%，纯度 98.9-99.02% (高压液相色谱法)；
3) S-(+)^2-氨基丁酸酯盐酸盐的制备'.把S-(+)-2-氨基丁酸酯溶解在醇中，通入干燥氯化氢，生成固体沉淀，过滤，即得S-(+)-2-氨基丁酰胺
盐酸盐，产率95~99%。
更具体地，其中所述酯化过程使用的醇是C1~C5的脂肪醇或氯代 脂肪醇，或是芳基、芳烷基或杂芳基醇。
更具体地，其中所述酯化过程使用的催化剂是干燥HC1或SOC12。
更具体地，其中所使用的有机酸是L-(+)-苹果酸、L-(+)-乳酸、L-(+)-酒石酸、L-(+)-扁杉鹏或其它光学活性的酸。
更具体地，其中DL-2-氨基丁酸酯的光学拆分过程所使用的溶剂是 各种醇和卤代垸。
更具体地，其中DL-2-氨基丁酸酯的光学拆分过程所使用的溶剂是 甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲垸或氯仿。
更具体地，其中DL-2-氨基丁酸酯的光学拆分过程，温度控制在 35 8(TC之间。
更具体地，其中溶解S-(+)-2-氨基丁酸酯L-有机酸盐的溶剂是醚或 酯如四氢呋喃、二甲氧基乙垸、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯。
更具体地，其中S-(+)-2-氨基丁酸酯的盐酸盐化过程使用的溶剂是 醇如甲醇、乙醇、异丙醇。
更具体地，其中所述S-(+)-2-氨基丁酸酯的盐酸盐化过程使用的HC1 是干燥氯化氢气体。
发明的有益效果
首先，本发明采用了一种新的方法X寸DL-2-氨基丁酸酯进行光学拆 分，进而制备出S-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐。其次，本发明采用的DL-2-氨基丁酸酯拆分方法与现有的DL-2-氨
基丁酰胺拆分技术相比，同样可以实现的目的，而步骤更为简便，技术 参数更容易控制。
并且，采用本发明的技术，D-2-氨基丁酸酯的消旋产率可达95%， 而D-2-氨基丁酰胺的消旋产率只有55~65%。
具体实施例方式
下面结合本发明实施例对本发明做进一步的说明，有必要在此指出 的是以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发 明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明内容对 本发明做出一些非本质的改进和调整。
实施例l:
把20.6克(0.2摩尔)2-氨基丁酸悬浮在200毫升乙醇中，在0 7 。C和搅拌下，于1 1.5小时内滴加26克亚硫酰氯，形成一个清澈溶液， 室温搅拌约15小时，把反应液减压浓縮到干，然后加入氨水，分出油层， 即得DL-2-氨基丁酸乙酯25.5克，产率97%。
在500毫升烧瓶中，加入13.1克2-氨基丁酸乙酉旨，25毫升95%乙 醇。加热至8(TC，加入L-苹果酸6.7克，搅拌2小时，过滤，用适量95% 乙醇洗涤，滤饼为S-(+)-2-氨基丁酸甲酯L苹果酸盐固体。S-(+)-2-氨基丁 酸乙酯L-苹果酸盐固体中加入乙酸乙酯，通入氨气至2小时，过滤，乙 酸乙酯洗涤，干燥，回收溶剂，得S-(+)-2-氨基丁酸乙酯5.8克。收率44%, 纯度99%。(高压液相色谱法)。把5.2克S-(+)-2-氨基丁酸乙酯(0.04摩尔)溶解在25毫升乙醇中， 通入干燥氯化氢，生成固体沉淀，过滤，即得S-(+)-2-氨基丁酸乙酯盐酸 盐6.6克，产率99%。
用得到的S-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐中间体进一步生产出左乙拉西坦。
实施例2:
把20.6克(0.2摩尔)2-氨基丁酸悬浮在200毫升乙醇中，在0~7 'C和搅拌下，于1 1.5小时内滴加26克亚硫酰氯，形成一个清澈溶液， 室温搅拌约15小时，把反应液减压浓縮到干，然后加入氨水，分出油层， 即得DL-2-氨基丁酸乙酯25.5克，产率97%。
在500毫升烧瓶中，加入13.1克2-氨基丁酸乙酯，25毫升95%乙 醇。加热至35'C，加入L-苹果酸6.7克，搅拌3小时，过滤，用适量95% 乙醇洗涤，滤饼为S-(+)-2-氨基丁酸甲酯L苹果酸盐固体。S-(+)-2-氨基丁 酸乙酯L-苹果酸盐固体中加入乙酸乙酯，通入氨气至3小时，过滤，乙 酸乙酯洗涤，干燥，回收溶剂，得S-(+)-2-氨基丁酸乙酯5.67克。收率 43%，纯度99%。(高压液相色谱法)。
把5.2克S-(+)-2-氨基丁酸乙酯(0.04摩尔)溶解在25毫升乙醇中， 通入干燥氯化氢，生成固体沉淀，过滤，即得S-(+)-2-氨基丁酸乙酯盐酸 盐6.6克，产率99%。
用得到的S-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐中间体进一步生产出左乙拉西坦。
实施例3:在0 7。C和搅拌下，把103克(1.0摩尔)2-氨基丁酸投入250毫升 甲醇中，通入干燥的氯化氢气体至饱和，搅拌反应约20小时，把反应液 减压浓縮，然后加入氨水，分出油层，即得DL-2-氨基丁酸甲酯111.2克， 产率95%。
在1升的反应烧瓶中，加入105克2-氨基丁酸甲酯(0.9摩尔)，230 毫升甲醇。加热至6(TC，加入L-乳酸43克，搅拌3小时，过滤，用适量 甲醇洗涤，滤饼为S-(+)-2-氨基丁酸甲酯L乳酸盐固体。S-(+)-2-氨基丁酸 甲酯L乳酸盐固体中加入乙酸乙酯，加入适量的固体氢氧化钠，搅拌， 分出有机层，干燥，回收溶剂，得S-(+)-2-氨基丁酸甲酯44克。收率42%， 纯度99%。(高压液相色谱法)。
把35克S-(+)-2-氨基丁酸甲酯(0.3摩尔)溶解在75毫升甲醇中， 通入干燥氯化氢，生成固体沉淀，过滤，即得S-(+)-2-氨基丁酸甲酯盐酸 盐45,3克，产率98.5%。
用得到的S-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐中间体进一步生产出左乙拉西坦。
实施例4:
在0-7t:和搅拌下，把103克(1.0摩尔)2-氨基丁酸投入250毫升 甲醇中，通入干燥的氯化氢气体至饱和，搅拌反应约20小时，把反应液 减压浓縮，然后加入氨水，分出油层，即得DL-2-氨基丁酸甲酯111.2克， 产率95%。
或在1升的反应烧瓶中，加入105克2-氨基丁酸甲酯(0.9摩尔)， 230毫升甲醇。加热至45。C，加入L-乳酸43克，搅拌2.5小时，过滤，用适量甲醇洗涤，滤饼为S-(+)-2-氨基丁酸甲酯L乳酸盐固体。S-(+)-2-氨 基丁酸甲酯L乳酸盐固体中加入乙酸乙酯，加入适量的固体氢氧化钠， 搅拌，分出有机层，干燥，回收溶剂，得S-(+)-2-氨基丁酸甲酯42克。 收率40%，纯度99%。(高压液相色谱法)。
把35克S-(+)-2-氨基丁酸甲酯(0.3摩尔)溶解在75毫升甲醇中， 通入干燥氯化氢，生成固体沉淀，过滤，即得S-(+)-2-氨基丁酸甲酯盐酸 盐45.3克，产率98.5%。
用得到的S-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐中间体进一步生产出左乙拉西坦。
实施例5:
在0 7。C和搅拌下，把103克(1.0摩尔)2-氨基丁酸投入250毫升 甲醇中，于1.5 2小时内滴加130克亚硫酰氯，形成一个清澈溶液，室温 搅拌约24小时，把反应液减压浓縮到干，然后加入氨水，分出油层，即 得DL-2-氨基丁酸甲酯115.8克，产率99%。
向反应瓶中，加入94克2-氨基丁酸甲酯(0.8摩尔)，200毫升甲 醇。加热至65"C，加入L-酒石酸72克，搅拌3小时，过滤，用适量甲醇 洗涤，滤饼为S-(+)-2-氨基丁酸甲酯L-酒石酸盐固体。向S-(+)-2-氨基丁酸 甲酯L-酒石酸盐固体中加入乙酸乙酯，通入氨气2.5小时，过滤，乙酸乙 酯洗涤，干燥，回收溶剂，得S-(+)-2-氨基丁酸甲酯40克。收率43%， 纯度99°/。。(高压液相色谱法)。
把35克S-(+)-2-氨基丁酸甲酯(0.3摩尔)溶解在75毫升甲醇中， 通入干燥氯化氢，生成固体沉淀，过滤，即得S-(+)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐45克，产率98%。
用得到的S-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐中间体进一步生产出左乙拉西坦。
实施例6:
在0 7。C和搅拌下，把103克(1.0摩尔)2-氨基丁酸投入250毫升 甲醇中，于1.5 2小时内滴加130克亚硫酰氯，形成一个清澈溶液，室f显 搅拌约24小时，把反应液减压浓縮到干，然后加入氨水，分出油层，即 得DL-2-氨基丁酸甲酯115.8克，产率99%。
向反应瓶中，加入94克2-氨基丁酸甲酯(0.8摩尔)，200毫升乙 酸异丙酯。加热至75。C，加入L-酒石酸72克，搅拌3小时，过滤，用适 量乙酸异丙酯洗涤，滤饼为S-(+)-2-氨基丁酸甲酯L-酒石酸盐固体。向 S-(+)-2-氨基丁酸甲酯L-酒石酸盐固体中加入乙酸乙酯，通入氨气2小时， 过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥，回收溶剂，得S-(+)-2-氨基丁酸甲酯38克。 收率41%，纯度99%。(高压液相色谱法)。
把35克S-(+)-2-氨基丁酸甲酯(0.3摩尔)溶解在75毫升甲醇中， 通入干燥氯化氢，生成固体沉淀，过滤，即得S-(+)-2-氨基丁酸甲酯盐酸 盐45克，产率98%。
用得到的S-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐中间体进一步生产出左乙拉西坦。
1权利要求
1.一种制备左乙拉西坦中间体S-(+)-2-氨基丁酸酯盐酸盐的方法，步骤如下1)将DL-2-氨基丁酸进行酯化使DL-2-氨基丁酸与过量的醇ROH反应生成酯的盐酸盐固体，并使其与碱进一步反应，得到DL-2-氨基丁酸酯，其中R＝C1～C5的烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；2)DL-2-氨基丁酸酯的光学拆分向步骤(1)得到的DL-2-氨基丁酸酯的醇溶液中，加入L-有机酸，在35-80℃的温度下搅拌2-3个小时、过滤，用适量甲醇洗涤，反应后的滤液为D-2-氨基丁酸酯，滤饼为S-(+)-2-氨基丁酸酯L-有机酸盐，将滤饼溶解在四氢呋喃或二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯中后，通入氨气，过滤，用上面使用的溶剂洗涤，干燥，回收溶剂后，即得固体S-(+)-2-氨基丁酸酯；3)S-(+)-2-氨基丁酸酯盐酸盐的制备把S-(+)-2-氨基丁酸酯溶解在醇中，通入干燥氯化氢，生成固体沉淀，过滤，即得S-(+)-2-氨基丁酸酯盐酸盐。
2. 权利要求l所述方法，其中所述酯化过程使用的醇是C1 C5的脂肪醇或氯代脂肪醇，或是芳基、芳烷基或杂芳基醇。
3. 权利要求1所述方法，其中所述酯化过程使用的催化剂是干燥HC1或SOC12。
4. 权利要求1所述方法，其中所使用的有机酸是1^-(+)-苹果酸、1^(+)-乳酸、L-(+)-酒石酸、L-(+)-扁桃酸或其它光学活性的酸。
5. 权利要求1所述方法，其中DL-2-氨基丁酸酯的光学拆分过程所使用的溶剂是各种醇和卤代垸。
6. 权利要求1所述方法，其中DL-2-氨基丁酸酯的光学拆分过程所使用的溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或氯仿。
7. 权利要求1所述方法，其中DL-2-氨基丁酸酯的光学拆分过程， 温度控制在35 8(TC之间。
8. 权利要求1所述方法，其中溶解S-(+)-2-氨基丁酸酯L-有机酸盐 的溶剂是醚或酯如四氢呋喃、二甲氧基乙垸、乙酸乙酯、乙酸异 丙酯、乙酸丁酯。
9. 权利要求1所述方法，其中S-(+)-2-氨基丁酸酯的盐酸盐化过程使用的溶剂是醇如甲醇、乙醇、异丙醇。
10. 权利要求1所述方法，其中所述S-(+)-2-氨基丁酸酯的盐酸盐化过程使用的HC1是干燥氯化氢气体。
全文摘要
本发明采用了一种新的方法对DL-2-氨基丁酸酯进行光学拆分，从而生产出制备左乙拉西坦的重要中间体S-(+)-2-氨基丁酸酯盐酸盐。
文档编号C07C229/08GK101492382SQ20091000925
公开日2009年7月29日 申请日期2009年2月26日 优先权日2009年2月26日
发明者沈永淼, 王新华, 肖慧泉, 泳 陈, 齐陈泽 申请人:绍兴新东泽化工有限公司