专利名称：：左乙拉西坦在制备益智药物中的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及左乙拉西坦在制备益智药物中的用途,属于医药
技术领域：
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：脑血管病又称脑血管意外，脑中风或脑卒中。是由脑部血液循环障碍，导致以局部神经功能缺失为特征的一组疾病。见于中老年人。发生脑血管意外后多产生以瘫痪、失语、失认、痴呆为主要表现形式的功能障碍和留下各种不同程度的后遗症,既给本人造成极大的痫苦，又给家庭带来沉重的负担。较人范闱或复发多次的脑血管病，可留有精神和智力障碍。表现为记忆力和计算力下降、反应迟钝、不能看书写字，最后发展为痴呆。其至连吃饭、大小便均不能自理。还有的病人会出现胡言乱语、抑郁狂跺、哭笑无常等病态人格。目前对于智能损害疾病，无特效治疗，重点在于护理和维持治疗。目前用于改善脑功能，益智的药物主要有抗缺氧类，胆碱酯酶抑制剂，钙离子拮抗剂。抗缺氧类药物疗效较好，代表药物为吡拉西坦，它能激活、保护脑神经元，改善各种类型脑缺氧及理化因素造成的脑损伤。促进大脑利用磷脂、氨基酸、葡萄糖和储存能量。改善微循环，促进红细胞柔韧性，抑制血小板凝集等。用于脑动脉硬化及脑血管意外所致的记忆和思维功能减退。对弱智儿童和轻中度老年痴呆亦有益智作用。左乙拉西坦是比利时ucb(优时比)公司开发研制的一种新型抗癱痫药，于2000年4月获FDA批准，在美国和欧盟上市，主要用于治疗局限性及继发性全身性痴痫。目前在全球超过66个国家和地区上市，全球有超过100万人的治疗记录，是目前美国癍痫治疗中应用最多的新型抗癍痫药物。2007年3月10日正式在中国上市。左乙拉西坦的化学名称为(S)-a-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，结构式为、i左乙拉西坦是一种吡咯烷酮衍生物，化学结构与现有的抗癞痫药无相关性。抗癍痫作用机制与其它抗瘫痫药的作用机制不同.主要和脑内的特殊受体一突触囊泡蛋白SV2A结合，具有中枢选择性，通过参与囊泡的聚合与泡吐作用调节神经递质释放而发挥作用，对于此受体水平之上的作用机制尚在进一研究中。为了进--步探索左乙拉西坦在脑益智方面的作用，为改善脑功能治疗提供一种新型的，疗效更确切、更安全可靠、使用方便的药物，现将本发明介绍如下
发明内容本发明为左乙拉西坦在制备益智药物中的ffl途，是左乙拉西坦新的临床应用所述的用途,其特征在于，其益智作用为，治疗智力损伤所述的用途，其特征在于，其智力损伤由脑血管病、脑外伤引起所述的用途，其特征在于，左乙拉西坦可口服，每日23次所述的用途,其特征在亍，左乙拉西坦的单次服用剂量为5001500mg所述的用途，其特征在于,左乙拉西坦可与药学上可接受的辅料制成口服制剂所述的用途，其特征在于，其口服制剂可为片剂，胶囊剂，颗粒剂中的任意一种。通过以下实验进一步说明左乙拉西坦在脑益智方面的作用:1.左乙拉西坦长期火剂量用药对小鼠学习记忆的影响方法(1)小鼠学习能力测试采用Y迷宫法，训练时电迷宫仪电压为38V。小鼠73只，分为4组。第-第三组ig生理盐水(Ns),第二、第四绗ig左乙拉内坦600mg/kg,连续30大，于第30天给药后1小时进行迷宫训练，第一、第二组于训练前10分钟igNs，第三、四组ig氯胺酮8.5mg/kg。(2)脑内游离氨基酸的提取和测定小鼠14只，分为2组。第一组igNS,第二组ig左乙拉西坦600mg/kg,连续30天，于第30天给药后24小时将小鼠断头处死，快速冷冻，取脑(去小脑和嗅脑).加O.5mlNs匀浆后加人2.5ml甲醇，摇勾，10000r/min离心10分钟，取上清液100ul衍生化后取2ciul进样，用HPLC荧光法检测，氨基酸的组织含量以微摩尔/克脑组织表示。结果左乙拉西坦对小鼠学习能力的影响见表l。表l左乙拉西坦对小鼠空间辨别学习能力的影响药物例数结果NS+NS2234.2±19.6Pir+NS1618.0±12.5NS+ket1735.2±16.6Pir+ket1828.6±12.4由表1可见，与NS+Ns组相比，Pir+NS組训练次数明显减少(P〈0.01组差别均无显著性。Pir+ket组与Ns+ket组相比差别无显著性。这些均提示左乙拉西坦能明显提高小鼠的空间辨别学习能力，氯胺酮单独应用没有造成学习记忆障碍，但此剂量的氯胺酮已可拮抗左乙拉西坦的促进记忆作用。2.左乙拉西坦改善血管性痴呆患者的行为、判定力的作用方法脑出血后痴呆32例，脑梗死痴呆32例，总计64例.其中男50例，女14例，年龄5386岁，平均年龄69岁根据美国糖神病学对痴呆的诊断标准。(l)记忆力减退；(2)抽象思维(3)语言陣碍(4)判定下降；(5)行为.件常。其中具备两项者即可诊断。该组患者均符合诊断标准。治疗办法治疗组应用左乙拉西坦口服，lg/次，每日2次，对照射应用吡拉西坦口服1.2g/次，每日3次，疗程均为8周。结果临床观察全部有效和显效，无1例无效者，治疗后治疗组病人临床症状恢复明显好于对照组，各种临床症状都有较为明改善，尤其判定和行为异常改善明。见表2表2两釩治疗症状改善情况(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>注两组比较(Ap〉0.05*P<0.01)3.左乙拉西坦治疗轻中型脑伤所致智力障碍的作用方法入选病例共60例，其中男性42例，女性18例，经CT检査及临床诊断符合轻、中型脑伤标准。脑外伤超过3d以上，病情己平稳，无意识障碍，无失语症，且无严重的心、肝、肾疾病及重度糖尿病者，伤后原发昏迷时间数分钟至6h,无继发性昏迷，服药时距受伤时间3d至3周，将其分为左乙拉西坦试验组和吡拉西坦对照组，毎组30例。试验药左乙拉西坦胶囊，500mg/粒，每次500mg,口服，每日3次。对照药吡拉西坦胶囊，400mg/粒。每次800呢，口服，毎日3次。8周为1个疗程，治疗期间禁止服用其他促智药及采用其他治疗方法。结果根据鹏SE量表评分。服药后增加5分以上(包括5分)为显效，增加14分为有效，不增加为无效。韦氏记忆呈表(棚S)测定根据WMS测定治疗前后记忆商(MQ)改变，凡MQ提高》20分为显效，M娥高^10分为有效，MQ提髙〈10分为无效，显效及有效例数标准治疗后MSE与WMS二者任一达到显效的为显效例数、任一达到有效的为有效例数，否者为无效例数。结果见表3.表3左乙拉西坦沧疗组与吡拉西坦治疗组各自疗效分析<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>结果显示左乙拉西坦治疗组服药后各项均有明显改善(P〈0.01)。吡拉西坦治疗组治疗也有一定疗效(P<0.01)。与治疗前比较左乙拉西坦治疗组与吡拉西坦治疗组显效率分别为40%、27%，有效率分别为53%、40%，其疗效经x检验有显著性差异(x=7.20,P<0.01),说明左乙拉西坦疗效优亍吡拉西坦。具体实施例方式实施例l片剂处方<table>complextableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>按照常规制剂.l:艺制成片剂。用法口服，每次l-2片，每大2-3次实施例2:胶赛剂处方<table>complextableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>按照常规制剂.f:艺制成胶囊剂。W法口服，每次l-2粒，每犬2-3次实施例3:咀嚼片剂处方<table>complextableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>2%PVP-k30乙醇溶液适械共制成1000片按照常规制剂l:艺制成咀嚼片剂。W法口服，每次l-2片，每大2-3次实施例4:泡腾片剂处方组分用tt左乙拉W坦1000g柠樣酸250g碳酸氢钠280g蔗糖1500g牛奶香精50g甜橙香精10g微粉硅胶10g75%乙醇溶液适tt共制成1000袋按照常规制剂i:艺制成泡腾剂)+J法口服，每次1片，每天l—2次权利要求1.本发明为左乙拉西坦新的临床应用，其特征在于，是在制备益智药物中的用途。2.权利耍求l中所述的两途，其特征在于，其益智作用为，治疗智力损伤。3.权利要求2中所述的用途，其特征在于，其智力损伤由脑血管病、脑外伤引起。4.权利耍求l中所述的用途，其特征在于，左乙拉西坦可口服，毎日23次。5.权利要求l中所述的用途，其特征在于，左乙拉西坦的单次服用剂量为5001500mg。6.权利要求1-4中所述的用途，其特征在于，左乙拉西坦可与药学上可接受的辅料制成口服制剂。7.权利耍求5中所述的用途，其特征在于，其口服制剂包括但不仅限于片剂，胶囊剂，颗粒剂、咀嚼片、泡腾片中的任意一种。全文摘要本发明涉及左乙拉西坦在制备益智药物中的用途，左乙拉西坦目前是一种疗效很好的抗癫痫药物，由于其与脑益智药吡拉西坦结构存在很大相似性，所以本发明意在进一步探索左乙拉西坦在脑益智方面的作用。为脑血管疾病造成的智力损伤寻找一种疗效更为显著，更安全可靠的治疗药物。左乙拉西坦的正常服用剂量为500～1500mg/次，每日2～3次，左乙拉西坦可与药学上可接受的辅料制成口服片剂，胶囊剂，颗粒剂。文档编号A61K31/40GK101172105SQ20071017814公开日2008年5月7日申请日期2007年11月27日优先权日2007年11月27日发明者陈瑞晶申请人:北京润德康医药技术有限公司