芳香氮芥类哌嗪季铵盐衍生物及其制备方法和应用的制作方法

专利名称：：芳香氮芥类哌嗪季铵盐衍生物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及芳香氮芥类哌嗪季铵盐衍生物及其制备方法和应用。很长时间以来，氮芥类化合物及其衍生物已经用作抗肿瘤药物，多用作化疗药物，临床治疗效果很好(王泽民，《苦/e^^^^^全桌A1993年，2046-2186)。它们对于很多恶性肿瘤，例如恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、慢性白血病等有明显的抑制活性。尤其是其中的环磷酰胺(Cyclophosphamide)、瘤可宁(Chlorambucil)和米尔法兰(Melphalan)等，由于其良好的治疗效果至今仍作为一线药物用于临床。但是，骨髓抑制、胃肠道反应等副作用，给用药患者带来很大痛苦，严重限制了它们在临床上的应用。厂o、^^ci八^cici^^a为降低氮芥类化合物及其衍生物的毒副作用，几十年来，国内外药物工作者对其进行了多方面的结构改造，发现了一些较理想的化合物。例如，以下结构的环磷酰胺衍生物Telcyta是最早应用的谷胱甘肽-S-转移酶tt活4t前药(LyttleMH，SatyamA，HockerMD，etal.J.M/.CAew.1994，37,1501)，X寸癌细胞特别是对化疗耐药的癌细胞具有选择性和靶向作用，应用该药可以使对紫杉醇和铂类药物耐药的肿瘤更加敏感，提高传统化疗药物的有效性，目前已由美国生物技术公司Telik开发进入三期临床。
背景技术：
：5以下结构的瘤可宁衍生物(Huang,Zh,H.;Yang，G,J.;ZLin,H,L.;Huang，J,L.说o.MM.C&m.丄饥2001，11,1099)不仅抗肿瘤活性高，而且毒性(LD50为130.76mg/kg，0.225mmol/kg)也低于瘤可宁(49.56mg/kg，0.163mmol/kg)。以下瘤可宁衍生物(Jina，G.-Zh.;Youb,Y,J.;Kimb，Y.;Namb，N,H.;Ahnb，B,Z.乂M/.C力ew.2001，36，361)的体内抗肿瘤活性为瘤可宁的2-25倍(ED50<4.lug/ml)以下结构的瘤可宁衍生物(Coggiola,B.;Pagliai,F.;Allegrone,G.;Genazzani，A.A.;Tron，G.C.她dC力e附.2005,15,3551)对SH-SY5Y成神经细胞瘤的抗肿瘤活性也好于瘤可宁。以下结构的米尔法兰衍生物(Jin，G,Zh.;Youb,Y.-J.;Ahnb,B,Z.说o.MedCA柳.丄批2001，11,1473)的体内S，抗肿瘤活性为米尔法兰的10倍。显然，上述所有这些结构改造，都遵循一个共同的原则，即氮芥部分作为该类药物的关键药效团而保留不变。然而，发明人经过大量研究、试验发现，当将氮芥类化合物及其衍生物的氮芥部分改造成哌嗪季铵盐的结构时，所得哌嗪季铵盐衍生物既具有前药的性质，又增加水溶性。由此可以保留或增强氮芥类化合物及其衍生物的抗肿瘤活性，并显著降低毒性。
发明内容本发明的目的在于提供一种芳香氮芥类哌嗪季铵盐衍生物，其具有良好的抗肿瘤活性，并且毒性较低。本发明的另一目的在于提供上述芳香氮芥类哌嗪季铵盐衍生物的制备方法。本发明的再一目的在于提供上述芳香氮芥类哌嗪季铵盐衍生物的用途。以下对本发明进行详细描述。本发明提供以下通式I的芳香氮芥类哌嗪季铵盐衍生物或其药学可接受的盐R2通式I其中，R'为H;饱和或不饱和的直链或支链烃基，优选饱和的直链或支链烃基，优选碳原子数在16之间的垸基，更优选优原子数在13之间的垸基，如甲基、乙基、丙基等，优选甲基和乙基，所述烃基可以被选自卤素、氨基、取代氨基、羟基、氰基、硝基、芳基和取代芳基的取代基任意取代，优选被取代氨基或取代芳基取代，例如1，4-二羟基-蒽-9,10-二酮-2-基甲基或N-对氨基苯磺酰基-N-2-嘧啶基氨乙基等；芳基或取代芳基，例如5-(3,4，5-三甲氧基苯乙烯基)-2-甲氧基-苯基等；A为饱和或不饱和的直链或支链亚烃基，优选主链碳原子数《的饱和直链或支链亚烷基，更优选为乙基或丙基，所述烃基可以被酰胺基取代，例如甲酰氨基-乙基；Ar为亚芳香基，优选为亚苯基，更优选为对亚苯基；R2、RS各自独立的为氢或甲基，优选均为氢；n和m为02的整数，且n与m不同时为0，优选n+m=2，更优选n和m同时是1;B和D彼此独立地表示d-C3的直链或支链垸基、CPC3的直链或支链亚烷基，优选为-CH3、-CH2-、-CH2CHr、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH(CH3)-，更优选B和D同时为-013、-(CH2)2-、-CH2CH(CH3)-或-012012012-;Y为-CHR4-、-O-、-S-、-S(O)-、-S02-、-NR4-、取代的或未取代的亚苯基，其中W为H、具有l-6个碳原子的饱和或不饱和烷基、任意取代或未取代的芳基、或芳杂环取代的甲基或乙基，RM尤选为H或l-3个碳原子的烷基，更优选为H、甲基或乙基；或者当B和D都为烷基时，Y是不存在从，即此时是开环的，并没有形成螺环；当所述的基团Y为取代的或未取代的亚苯基时，优选的是邻亚苯基，其可以任意被选自-N02、-Me、-OMe、-CN、-C02H和-C02Et的取代基所取代；X—为药学上可接受的无机或有机负离子，特别是药学上可接受酸形成的负离子，例如下述药学上可接受酸形成的，负离子无机酸，如盐酸、硫酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、硝酸、磺酸、磷酸等，或有机酸，如乙酸、草酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、甲苯磺酸等，优选的负离子为卤素负离子，特别是氯或溴的负离子。Ri优选为H、甲基、乙基、丙基、取代或未取代芳基或杂环芳基、1，4-二羟基-蒽-9,10-二酮-2-基甲基、N-对氨基苯磺酰基-N-2-嘧啶基氨乙基或5-(3,4，5-三甲氧基苯乙烯基)-2-甲氧基-苯基。Y优选为-CHR4-、-O-、-S-、-NR4-或未取代的亚苯基，更优选为-CH2-、-CH(CH3)-、-O-、-N(CH3)或-N(C2Hs)。本发明通式I化合物包括其立体异构体和互变异构体。本发明通式I化合物的具体实例包括氯化4—(4，-乙氧羰丙基苯基)-1，"二甲基"，4-二氮杂环己垸；氯化2，4-二甲基-9-(4，-乙氧羰丙基苯基)-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一垸；氯化3-(4，-乙氧羰丙基苯基)-3，6-二氮杂螺[5.6]十二烷；氯化9-(4，-乙氧羰丙基苯基)-3-氧杂-6，9-二氮杂-螺[5.5]H^—垸；氯化3-甲基-9-(4，-乙氧羰丙基苯基)-3，6，9-三氮杂螺[5.5]H^—垸;氯化3-(4，-乙氧羰丙基苯基)-3，6-二氮杂螺[5.5]十一垸；氯化8-(4，-乙氧羰丙基苯基)-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸垸；氯化4—(4，-甲氧羰丙基苯基)-1，l-二甲基-l，4-二氮杂环己烷；氯化2，4-二甲基-9-(4'-甲氧羰丙基苯基)-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；氯化3_(4'-甲氧羰丙基苯基)-3，6-二氮杂螺[5.6]十二垸(10);氯化9_(4'-甲氧羰丙基苯基)-3-氧杂-6，9-二氮杂-螺[5.5]十一垸；氯化3-甲基-9-(4，-甲氧羰丙基苯基)-3，6，9-三氮杂螺[5.5]H^—垸；氯化3—(4，-甲氧羰丙基苯基)-3，6-二氮杂螺[5.5]十一垸；氯化8_(4'-甲氧羰丙基苯基)-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷；氯化4-(4，-羧丙基苯基)-1，l-二甲基-l，4-二氮杂环己烷；氯化2,4-二甲基-9-(4，-羧丙基苯基)-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；氯化3-(4'-羧丙基苯基)-3，6-二氮杂螺[5.6]十二烷；氯化9-(4'-羧丙基苯基)-3-氧杂-6，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷；氯化3-甲基-9-(4，-羧丙基苯基)-3，6，9-三氮杂螺[5.5]十一垸；氯化3-(4'-羧丙基苯基)-3，6-二氮杂螺[5.5]十一烷；氯化8-(4'-羧丙基苯基)-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸垸；氯化3-甲基-9-[4'-(l"，4"-二羟基-蒽-9"，10"-二酮-2"-基甲氧羰基丙基)苯基]-3，6，9-三氮杂螺[5.5]H^—烷；氯化3-甲基-9-[4，-(N-对氨基苯磺酰基-N-2"-嘧啶基氨乙氧羰基丙基)苯基]-3，6，9-三氮杂螺[5.5]H^—烷；氯化3-甲基-9-[4，-[5"-(3"，,4'",5"，-三甲氧基苯乙烯基)-2"-甲氧基-苯氧羰基苯基丙基]苯基]-3，6，9-三氮杂螺[5.5]十一垸；禾口氯化3-甲基-9-[4，-(r'，4"-二羟基-蒽-9"，10"-二酮-2"-基甲氧羰基-甲酰氨基-乙基)苯基]-3，6，9-三氮杂螺[5.5]十一烷。本发明还提供了上述通式I化合物的制备方法，该方法包括(1)中间体硝基取代的芳垸基羧酸酯的合成ooII，a,IIHO——C——A——Ar——N02+R10H-R'O——C——A——Ar——N02反应条件a)DCC，CH2C12,r丄(2)中间体氨基取代的芳烷基羧酸酯的合成OOR10一C—A——Ar——N07R10—C一A——Ar——丽2反应条件b)Fe/HOAc，回流(3)中间体N-取代芳基二乙醇胺的合成R'O—C—A—Ar——NHR2/CICI.R2R3、OHoR10—C—A—A「N,OH、OH反应条件c)CaC03，&0，回流(4)中间体N-取代芳基氮芥的合成:R^O—C一A—A「NR2o+R0一C一A—A「NR3OHR3A反应条件d)PXn，CHCl3，回流(5)目标产物的合成o，IIR!0—C一A-/\HN、-NR2YR,011O—C—A—Ar—N\"/B\D反应条件e)NaHC03,乙醇,回流以上说明了制备本发明通式I化合物的一般方法。对于某些特别的通式I化合物，例如也可以用下列方法制备反应条件a)A1C13，CS2，r.t;b)85%N2H4.H20,KOH,140-190°C,HC1;c)S0C12,乙醇；d)CaC03,H20，KI,回流；e)POCl3,苯，回流；f)HCl,乙醇当R'为简单取代基时，例如甲基或乙基10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>反应条件a)NaHC03，乙醇，回流，10h其中，CLBM和CLBM1的定义如预备实施例,当R'为其它复杂取代基时<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>反应条件a)DCC，CH2C12，r丄b)NaHC03,乙醇，回流，10h当W为氢原子时<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>反应条件a)Na0H，THF/H20，回流；然后用HC1处理本发明的芳香氮芥类哌嗪季铵盐衍生物，具有良好的水溶性，在体内转化成为相应的氮芥类化合物，对于恶性肿瘤，尤其是实体瘤、急性白血病等恶性肿瘤有良好的治疗效果，而且毒副作用较低。具体实施例方式以下通过具体实施例来进一步描述本发明，本发明的特点和优点将由于这些描述而更为清晰。但是，这些实施例仅仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。预备实施例14-[4-(双氯乙基氨基)苯基I丁酸乙酯和4-[4-(双氯乙基氨基)苯基]丁酸甲酯的制备0-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-丙酸的制备2000ml三口瓶接冷凝管和机械搅拌，冰浴下将无水三氯化铝(500g,3.75mol)混悬于600ml二硫化碳中，将乙酰苯胺(150g，l.llmol)和琥珀酸酐(lllg，l.llmol)研磨充分的混合物快速加入。15分钟后移去冰水浴，待出现絳红色沉降物时停止搅拌，室温放置3-4天。倾去上层二硫化碳，加冰水(约1500ml)降解红色混合物，产生大量氯化氢气体，待红色消失，抽滤，水洗滤饼两次，将滤饼溶于饱和碳酸钠水溶液，过滤，滤液以6N盐酸酸化至弱酸性，析出大量白色固体，抽滤得白色固体141g，收率54.8%，Mp:196-200。C(文献202-205。C)。'HNMR(DMSO，300MHz):12.12(bs，1H，COOH)，10.28(s，1H，腿)，7.93(d，2H，8.7Hz，ArH)，7.70(d，2H，/=8.7Hz，ArH)，3.18(t，2H，/=6.3Hz，Ph-C-CH2)，2.54(t，2H，J二6.3Hz，Ph-C-CH7-CH2)，2.08(s，3H，-CH!)。Y-(对氨基苯基)丁酸的制备将/3-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-丙酸(89g，378mmo1)、氢氧化钾(88g，1.57mol)、65ml85%水合肼和450ml二甘醇加热回流(约140°C)1.5小时,移去将冷凝管使温度升高到195°C，蒸出多余的水合肼，保持此温度继续回流4个小时。后冷却至室温，反应体系用约400ml水稀释，6N盐酸调pH至中性，析出晶体，过滤，水洗，得白色晶体44g，收率65.0%，Mp:118-127°C(文献73%，115-120°C)。'HNMR(DMSO，300MHz):11.2-12.3(b，1H，COOli)，6.81(d，2H，/=8.0Hz，ArH)，6.47(d，2H，8.0Hz，ArH)，4.60-5.70(bs，2H，腿2)，2.38(t，2H，J二7.4Hz，Ph-CH2)，2.15(t，2H，h7.4Hz，CH2-COOH)，1.68(m，2H，Ph-CH7-CH2)。7-(对氨基苯基)丁酸乙酯盐酸盐的制备将120ml乙醇冷却到-10。C，搅拌下缓慢滴加氯化亚砜(31ml，416mmo1)，然后反应IO分钟，加入7-(对氨基苯基)丁酸(23g，128mmo1)，室温过夜，再回流2小时，减压蒸出溶剂，再加乙醇溶解，减压浓縮，直至除尽氯化亚砜，以乙醇-乙醚重结晶，得白色晶体23g，收率73.2%，Mp:136-142。C。NMR(D20，300MHz):7.22(d，2H，J=8.4Hz，ArH)，7.14(d，2H，《/=8.4Hz，ArH)，3.89(q，2H，>/=7.2Hz,CH2-CHO，2.54(t，2H，J^7.2Hz,Ph-CH2)，2.20(t，2H，h7.2Hz，CH2-COOCHO，1.78(m，2H，Ph-CH7-CH2)，1.04(t，3H，《/=72Hz，CH2-CHP。7-(对氨基苯基)丁酸甲酯盐酸盐的制备该甲酯盐酸盐产物的制备同上述T(对氨基苯基)丁酸乙酯盐酸盐，只是用甲醇代替乙醇，收率83.6%，Mp:138-146°C。7-(对氨基苯基)丁酸甲酯的制备甲酯盐酸盐以饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，以乙酸乙酯-石油醚重结晶，得黄色晶体，收率67.9%，Mp:40-42°C(文献值40-42°C)。'HNMR(CDC13，300MHz):6.97(d，2H，J=8.4Hz，ArH)，6.64(d，2H，J二8.4Hz，ArH)，3.66(bs，3H，O-CH^,2.54(t，2H，J二7.2Hz，Ph-CH2)，231(t，2H，J=75Hz，辺2陽COOCH3)，1.90(m，2H，Ph-CH，-CH2)。4-(4-(双(2-羟乙基)氨基)苯基)丁酸乙酯的制备将7-(对氨基苯基)丁酸乙酯盐酸盐(4.0g，16mmoD、碳酸钙(7.0g，70mmo1)、碘化钾(O.lg)，50ml水和2ml氯乙醇(29mmo1)加入150ml圆底瓶中，每隔5小时补加2ml的氯乙醇，加热回流24小时，TLC检测原料点和中间产物消失后停止反应。抽滤,乙酸乙酯洗除去碳酸钙，滤液用乙酸乙酯萃取(20mlx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓縮，加压硅胶柱色谱分离(洗脱剂石油醚乙酸乙酯=1:1)得黄色油状物4.0g，收率82.5%。'HNMR(CDC13，300MHz):7,03(d，2H，J=8.4Hz，ArH)，6.62(d，2H，《/=8.4Hz，ArH)，4,11(q，2H，J二7.2Hz，CH2-CH;)，3.50-3.79(m，8H，HO墨CH2-CH2)，2.54(t，2H，J二7.5Hz，Ph-CH2)，2.30(t，2H，h7.5Hz，￡HrCOOC2H5)，1.89(m，2H，Ph-CH7-CH2)1.24(t，3H，J二7.2Hz，CH广CHP。4-[4-(双羟乙基氨基)苯基l丁酸甲酯的制备该甲酯产物制法同上述4-(4-(双(2-羟乙基)氨基)苯基)丁酸乙酯，得黄色油状物，收率80.9%。^NMR(CDC13，300MHz):7.03(d，2H，《/=8.3Hz，ArH)，6.63(d，2H，J^8.3Hz，ArH)，3.51-3.83(m，IIH，HO-CHrCH2，COO-CH2)，2.54(t，2H，J"二7.5Hz，Ph-CH2)，2.32(t，2H，《/=7.5，CH2-COOCHO，1.90(m，2H，Ph-CH7-CH2)。4-[4-(双氯乙基氨基)苯基l丁酸(CLB)的制备4-[4-(双羟乙基氨基)苯基]丁酸甲酯(4.0g，13mmo1)溶于50ml苯中，加入三氯氧磷(3ml，32.3mmo1)，回流1.5小时，减压蒸去溶剂，得黄色油状物，加入40ml浓盐酸，60。C下搅拌30分钟，接着回流15分钟，减压浓縮后，以30ml冰水稀释，浓氨水中和，乙酸乙酯萃取(20mlx2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，减压浓縮，加压硅胶柱色谱分离，洗脱剂为石油醚乙酸乙酯(加少量乙酸)=7:1，乙酸乙酯-石油醚重结晶得淡黄色晶体2.3g，收率53.1%，Mp:62-66°C(文献68%，64-66°C)。^NMR(CDC13，300MHz):7.08(d，2H，J=8.2Hz，ArH)，6.67(d，2H，J=8.7Hz，ArH)，3.63-3.71(m，8H，CI-CH2-CH2)，2.59(t，2H，J=7.5Hz，Ph-CH2)，2.37(t，2H，J=7.5Hz，CH2-COOH)，1.95(m，2H，Ph-CH-CH2)。4-[4-(双氯乙基氨基)苯基I丁酸乙酯(CLBM)的制备4-(4-(双(2-羟乙基)氨基)苯基)丁酸乙酯(5.2g，17mmo1)溶14于100ml苯中，加入三氯氧磷(3.5ml，37.7mmol)，回流1.5小时，减压蒸去溶剂，得黄色油状物，加50ml水搅拌，出现白色乳浊液，浓氨水中和，乙酸乙酯萃取，TLC指示直至萃取完全，合并酯层，无水硫酸钠干燥，减压浓縮，加压硅胶柱色谱分离，洗脱剂石油醚乙酸乙酯=10:1，得4.9克黄色油状物，收率83.8%。^NMR(CDC13，300MHz):7.08(d，2H，J二9.0Hz，ArH)，6.66(d，2H，/=9.0Hz，ArH)，4.13(q，2H，《/=7.2Hz，CH2-CHO，3.60-3.73(m，8H，Cl陽CH2-CH2)，2.56(t，2H，J^7.5Hz，Ph-CH2)，2.31(t，2H，J^7.5Hz，CH2-COOGHO，1.92(m，2H，Ph-CH7-CH2)，1.26(t，3H，A7.2Hz，CH7-CH2)。4-[4-(双氯乙基氨基)苯基丁酸甲酯(CLBMl)的制备按以上方法制备4-[4-(双氯乙基氨基)苯基]丁酸甲酯，只是用4-(4-(双(2-羟乙基)氨基)苯基)丁酸甲酯代替4-(4-(双(2-羟乙基)氨基)苯基)丁酸乙酯，得黄色油状物，收率45.1%。iHNMR(CDC13，300MHz):7.04(d，2H，《/=8.7Hz，ArH)，6.66(d，2H，《/=8.7Hz，ArH)，3.53-3.84(m，IIH，C1-CH2-CH2，0-CH3)，2.55(t，2H，J^7.5Hz，Ph-CH2)，2.32(t，2H，h7.5Hz，CH2-COOCHO，1.90(m，2H，Ph-CH7-CH2)。制备实施例1氯化4-(4，-乙氧羰丙基苯基)-1，l-二甲基-l，4-二氮杂环己烷的制备将CLBM(2.0g，6mmo1)、二甲胺盐酸盐(0.6g，7mmo1)、40ml乙醇和碳酸氢钠(5.0g，59mmo1)的混合液搅拌并加热回流24小时，TLC显示大部分原料已反应完，过滤除去多余碳酸氢钠，减压蒸干滤液，加20ml水溶解，乙酸乙酯提取两次(15mlx2)，水层减压蒸干，乙醇-乙酸乙酯重结晶，得1.4g白色针状结晶，收率68.2%，Mp:230-237°C。'HNMR(D20，300MHz):7.09(d，2H，■/=8.7Hz，ArH)，6.90(d，2H，J二8.7Hz，ArH)，3.87(q，2H，J=6.9Hz,CH2U，3.43-3.47(m，4H，N國CH二)，3.35-3.37(m，4H，N+-CH2)，3.08(s，6H，N十-CHp，2.45(t，2H，J:7.2Hz，Ph-CHP，2.19(t，2H，J二7.2Hz,Ph-CH-CH7-CH2)，1.72-1.77(m，2H，Ph-CH7-CHp,1.04(t，3H，/=6.9Hz,CH-CHp。元素分析C18H29C1N202，测量值C，63.05;H，8.76;N，8.08;理论值C，63.42;H，8.57;N，8.22。制备实施例2氯化2,4-二甲基-9-U，-乙氧羰丙基苯基)-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷的制备按照制备实施例1中的方法进行制备，CLBM和2，6-二甲基吗啡啉等摩尔量反应，经后处理得白色片状结晶，收率76.2%，Mp:276-278°C。iHNMR(D20，300MHz):7.09(d，2H，J=8.7Hz，ArH)，6.89(d，2H，J二8.7Hz，ArH)，4.13(m，2H，O-CH)，3.87(q，2H，J二7.2Hz，CH2-CH》，2.91-3.77(m，12H，N-CH"N+-CH2)，2.44(t，2H，h7.2Hz，Ph-CH2)，2.18(t，^7.2Hz，2H，Ph-CH7-CH7-CH2)，1.72-1.79(m，2H，Ph-CH7-CH2)，1.09(d，6H，J^6.3Hz，O-CH-CH^,1.04(t，3H，J=7.2Hz，CH7-CHP。元素分析C22H35C1N203，测量值C，64.10;H，8.48;N，6.60;理论值C，64.29;H，8.58;N，6.82。制备实施例3氯化3-(4，-乙氧羰丙基苯基)-3，6-二氮杂螺[5.6)十二烷的制备按照制备实施例1中的方法进行制备，CLBM和氮杂环庚垸等摩尔量反应，经后处理后再通过常压氧化铝柱色谱分离，洗脱剂乙酸乙酯甲醇=10:1，得白色发泡状固体，吸潮严重，收率78.8%。'HNMR(D20，300MHz):7.09(d，2H，J二8.7Hz，ArH)，6.89(d，2H，J=8.7Hz，ArH)，3.88(q，2H，J=7,2Hz，CH2-CH)，3.35-3.45(m，12H，N-CH7，N十-CH，)，2.45(t，2H，J=7.2Hz，Ph-CH2)，2.19(t，2H，J=7.2Hz，Ph-CH7-CH7-CHi)，1.75(m，6H，N+-CH7-CH2-CH7，Ph-CH7-CH2，)，1.55(bs，4H，N+-CH7-CH7-CH2)，1.05(t，3H，^7.2Hz，元素分析:C22H35C1N202，测量值C，66.79;H，8.68;N，7.04;理论值C，66.90;H，8.93;N，7.09。制备实施例4氯化9-(4，-乙氧羰丙基苯基)-3-氧杂-6,9-二氮杂-螺[5.5十一烷的制备按照制备实施例1中的方法进行制备，CL丽和吗啡啉等摩尔量反应，经后处理后再通过常压氧化铝柱色谱分离，洗脱剂乙酸乙酯甲醇=15:1，得白色发泡状固体，吸潮严重，收率56.4%。'HNMR(D20，300MHz):7.09(d，2H，/=8.1Hz，ArH)，6.90(d，2H，《/=8.4Hz，ArH)，3.85-3.94(m，6H，CH2-CHi，N-CH2)，3.67(m，4H，N-CH7-CH2)，3.54(m，4H，0-CH，-CH2)，3.38(m，4H，0-CH2)，2.45(t，2H，/=7.2Hz，Ph-CH2)，2.19(t，2H，J=7.2Hz，Ph-CH-CH7-CH2)，1.75(m，2H，Ph-CH-CH2)，1.05(t，3H，《/=7.2Hz，CH^-CH^元素分析C20H31ClN2O3'0.3H2O，测量值C，61.49;H，7.94;N，7.33;理论值C，61.86;H，8.20;N，7.21。制备实施例5氯化3-甲基-9-(4，-乙氧羰丙基苯基)-3，6,9-三氮杂螺[5.5十一垸的制备按照制备实施例1中的方法进行制备，CLBM和N-甲基哌嗪等摩尔量反应，经后处理后再通过常压氧化铝柱色谱分离，洗脱剂乙酸乙酯甲醇=5:1，得白色发泡状固体，易吸潮，收率67.1%。1HNMR(D20，300MHz):7.06(d，2H，J二8.4Hz，ArH)，6.87(d，2H，J二8.4Hz'ArH)，3.85(q，2H，《/=7.2Hz，CH2-CHO，3.32-3.57(m，12H,Ph-N陽CH^，N+-CH2)，2.70(bs，4H，CH，,-N-CH2)，2.42(t，2H，J-7.2Hz，Ph-CH2)，2.14-2.20(m，5H，N-CHVPh-CH2-CH2-CH2)，1.67-1.77(m，2H，Ph-CH7-CH2)，1.01(t，3H，J=7.2Hz，CH7-CH2)。元素分析C21H34ClN3O2'0.6H2O，测量值C，61,90;H，8.54;N，10.15;理论值C，62.01;H，8.72;N，10.33。制备实施例6氯化3-(4，-乙氧羰丙基苯基)-3，6-二氮杂螺[5.5十一垸的制备按照制备实施例1中的方法进行制备，CLBM和六氢吡啶等摩尔量反应，经后处理后再通过常压氧化铝柱色谱分离，洗脱剂乙酸乙酯甲醇=8:1，得白色发泡状固体，易吸潮，收率66.9%。iHNMR(D20，300MHz):7.07(d，2H，/=8.7Hz，ArH)，6.87(d，2H，/=8.7Hz，ArH)，3.85(q，2H，/=7.2Hz，CH2-CHO，3.29-3.49(m，12H，Ph-N-涯，N+-CH2)，2.42(t，2H，J二7.2Hz，Ph-CH2)，2.17(t，2H，■/=7.2Hz，Ph-CH2-CH2-涯)，1.70-1.74(m，6H，Ph-CHrCH^N+-CH7-CH2-CH7)，1.52-1.57(m，2H，N+-CH，-CH7-CH2)，1.02(t，3H，7=7.2Hz，CH7-CH2)。元素分析C21H33ClN2O2'0.5H2O，测量值C，64.99;H，8.49;N，6.86;理论值C，64.68;H，8.79;N，7.18。制备实施例7氯化8-(4，-乙氧羰丙基苯基)-5，8-二氮杂-螺[4.51癸烷的制备按照制备实施例1中的方法进行制备，CLBM和四氢吡咯等摩尔量反应，经后处理后再通过常压氧化铝柱色谱分离，洗脱剂乙酸乙酯甲醇=10-.1，得白色发泡状固体，易吸潮，收率63.0%。iHNMR(D20，300MHz):7.07(d，2H，8.4Hz，ArH)，6.89(d，2H，J-8.4Hz，ArH)，3.85(q，2H，J-7.2Hz，CH2-CH》，3.43-3.51(m，8H，Ph-N-CHpN+-CH2-CH7-CH7-N)，3.32(bs，4H，N+-CH2-CH7-CH7)，2.43(t，2H，J=7.2Hz，Ph-CH2)，2.17(t，2H，J=7.2Hz，Ph-CH2-CH2-CH2)，2.05(bs，4H，N+-CH-CH2-CH7)，1.68-1.78(m，2H，Ph-CH7-CH2)，1.02(t，3H，J二7.2Hz，CH"CH二)。元素分析C2()H31C1N202'1.3H20，测量值C，61.38;H，8.56;N，6.92;理论值C，61.54;H，8.68;N，7.18。制备实施例8氯化4-(4，-甲氧羰丙基苯基)-1,1-二甲基-1，4-二氮杂环己烷的制备将CLBM1(2.0g，6mmo1)、二甲胺盐酸盐(0.6g，7mmo1)、40ml甲醇和碳酸氢钠(5.0g，59mmo1)的混合液搅拌并加热回流24小时，TLC显示大部分原料已反应完，过滤除去多余碳酸氢钠，减压蒸干滤液，加20ml水溶解，乙酸乙酯提取两次(15mlx2)，水层减压蒸干，甲醇-乙酸乙酯重结晶，得l.lg白色针状结晶，收率53.5%，Mp:210-216°C。'HNMR(D20，300MHz):7.09(d，2H，J-8.7Hz，ArH)，6.90(d，2H，J-8.7Hz，ArH)，3.44(bs，7H，N-CH2，0-CH3)，3.37(m，4H，N+-CH2)，3.08(s，6H，N+-CHP,2.44(t，2H，《/=7.2Hz，Ph-CH2)，2.20(t，2H，《/=7.2Hz，Ph-CH7-CH7-CH2)，1.71-1.76(m，2H，Ph-CH7-CH2)。元素分析C17H27C1N202.H20，测量值C，59.42;H，8.43;N，7.99;理论值C，59.20;H，8.48;N，8.12。制备实施例9氯化2，4-二甲基-9-(4，-甲氧羰丙基苯基)-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5j十一烷的制备按照制备实施例8中的方法进行制备，CLBM1和2，6-二甲基吗啡啉等摩尔量反应，经后处理得白色片状结晶，收率67.6%，Mp:249-253°C。iHNMR(D20，300MHz):7.07(d，2H，/=8.1Hz，ArH)，6.88(d，2H，J=8,lHz，ArH)，4.09-4.15(m，2H，O-CH)，2.90-3.76(m，15H，N-C%N+-CH2，0-CH2)，2.43(t，2H，J^7.2Hz,Ph-巡)，2.19(t，2H，J=7.2Hz,Ph-CH"CH7-CH2)，1.70-1.77(m，2H，Ph-CH7-CH2)，1.07(d，6H，J-，0-CH-CH3)。元素分析C21H33C1N203，测量值C，63.78;H，8.12;N，6.99;理论值C，63.54;H，8.38;N，7.06。制备实施例10氯化3-(4，-甲氧羰丙基苯基)-3，6-二氮杂螺5.6十二垸的制备按照制备实施例8中的方法进行制备，CLBM1和氮杂环庚垸等摩尔量反应，经后处理得白色片状结晶，收率72.3%，Mp:217-221°C。!HNMR(D20，300MHz):7.10(d，2H，J=8.7Hz，ArH)，6.92(d，2H，JUHz，ArH)，3.36-3.48(m，15H，O-CHN-CH匸，N+-CH2)，2.46(t，2H，J=7.2Hz，Ph-CH2)，2.20(t，2H，J"=7.2Hz，Ph-CH7-CH-CH2)，1.78(m，6H，N+-CH7-CH2-CH7，Ph-CH2U，1.56(bs，4H，N+-CH7-CH-CH2)。元素分析C21H33C1N202，测量值C，66.22;H，8.48;N，7.25;理论值C，66.21;H，8.73;N，7.35。制备实施例11氯化9-(4，-甲氧羰丙基苯基)-3-氧杂-6，9-二氮杂-螺[5.51十一烷的制备按照制备实施例8中的方法进行制备，CLBM1和吗啡啉等摩尔量反应，经后处理后再通过常压氧化铝柱色谱分离，洗脱剂乙酸乙酯甲醇=15:1，得白色发泡状固体，吸潮严重，收率40.2%。^NMR(D20，300MHz):7.08(d，2H，>/=8.4Hz，ArH)，6.89(d，2H，J^8.4Hz，ArH)，3.91(m，4H，N-CH2)，3.66(m，4H，N-CH7-CH2)，3.53(m，4H，0-CH7-CH2)，3.44(s，3H，O-CH!),3,37(m，4H，0-CH2)，2.44(t，2H，J=7.2Hz，Ph-CH2)，2.00(t，2H，J^7.2Hz，Ph-CH2-CH2-CH2)，1.73(m，2H，Ph-CH7-CH2)。元素分析C19H29C1N203，测量值C，61.67;H，7.98;N，7.24;理论值C，61.86;H，7.92;N，7.59。制备实施例12氯化3-甲基-9-(4'-甲氧羰丙基苯基)-3，6，9-三氮杂螺[5.5十一垸的制备按照制备实施例8中的方法进行制备，CLBM1和N-甲基哌嗪等摩尔量反应，经后处理后再通过常压氧化铝柱色谱分离，洗脱剂乙酸乙酯甲醇=5:1，得白色发泡状固体，易吸潮，收率46.9%。'HNMR(D20，300MHz):7.09(d，2H，《/=8.1Hz，ArH)，6.90(d，2H，J:8.1Hz，ArH)，3.37-3.60(m，15H，Ph-N-CH"O-CHN+-CH2)，2.74(bs，4H，CH，'-N-CH2)，2.45(t，2H，/=7.2Hz，Ph-CH2)，2.19-2.23(m，5H，N-CH3，Ph-CH7-CH-CH2)，1.72-1.77(m，2H，Ph-CH7-CH2)。元素分析C2()H32C1N302'H20，测量值C，60.20;H，8.45;N，10.31;理论值C，60.06;H，8.57;N，10.51。制备实施例13氯化3-(4，-甲氧羰丙基苯基)-3,6-二氮杂螺[5.5]十一烷的制备按照制备实施例8中的方法进行制备，CLBM1和六氢吡啶等摩尔量反应，经后处理后再通过常压氧化铝柱色谱分离，洗脱剂乙酸乙酯甲醇=8:1，得白色发泡状固体，易吸潮，收率58.1%。'HNMR(D20，300MHz):7.07(d，2H，/=8.4Hz，ArH)，6.88(d，2H，J=8.4Hz，ArH)，3.44-3.49(m，7H，Ph陽N-CI^，O-CH!),3.29-3.36(m，8H，N+-CH2)，2.42(t，2H，《/=7.2Hz，Ph-CH2)，2.19(t，2H，^7.2Hz，Ph-CH-CH-CH2)，1.66-1.76(m，6H，N+-CH7-CH2-CH"Ph-CH2-^M2)，1,52-1,58(m，2H，N+-CH-CH7-CH2)。元素分析C2。H31C1N202，测量值C，65.45;H，8.80;N，7.75;理论值C，65.47;H，8.52;N，7.63。制备实施例14氯化8-(4，-甲氧羰丙基苯基)-5，8-二氮杂-螺[4.5癸烷的制备按照制备实施例8中的方法进行制备，CLBM1和四氢吡咯等摩尔量反应，经后处理再通过常压氧化铝柱色谱分离，洗脱剂乙酸乙酯甲醇=10:1，得白色发泡状固体，易吸潮，收率55.7%。iHNMR(D20，300MHz):7.08(d，2H，J=8.7Hz，ArH)，6.90(d，2H，/:8.7Hz，ArH)，3.33-3.49(m，15H，0-CH^，Ph-N-涯，N+-CH2)，2.43(t，2H，J^7.2Hz，Ph-CH2)，2.19(t，2H，《/=7.2Hz，Ph-CH7-CH7-CH2)，2.05(bs，4H，N+-CH"CH2-CH7)，1.68-1.77(m，2H，Ph-CH7-CH2)。元素分析C19H29ClN2O2.0.5H2O，测量值C，63.13;H，8.73;N，7.78;理论值C，63.06;H，8.36;N，7.74。制备实施例15氯化4-(4，-羧丙基苯基)-1,1-二甲基-1，4-二氮杂环己烷的制备向100ml圆底瓶中加入化合物8(制备实施例8)(1.2g，3.7mmo1)和20ml四氢呋喃，用2N氢氧化钠水溶液调pH至12-13，室温搅拌过夜，1N稀盐酸中和后过滤，减压蒸去溶剂，以水-丙酮重结晶，得白色针状结晶0.4g，收率35.2%，Mp:235-236°C。'HNMR(D20，300MHz):7.10(d，2H，■/=8.7Hz，ArH)，6.91(d，2H，A8.7Hz，ArH)，3.37-3.47(m，8H，N+-CH2-CH2)，3.09(s，6H，N十-迅)，2.46(t，2H，《/=7.5Hz，Ph-CH2)，2.20(t，2H，J=7.5Hz，Ph-CH-CH7-CH2)，1.70-1.77(m，2H，Ph-CH7-CH2)。元素分析C16H25C1N202，测量值C，61.33;H，7.98;N，8.73;理论值C，61.43;H，8.05;N，8.95。22制备实施例16氯化2,4-二甲基-9-U，-羧丙基苯基)-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5十一烷的制备以化合物9(制备实施例8)为原料，按照制备实施例15中的方法进行制备，收率30.1%，结晶易吸潮，无Mp。iHNMR(D20，300MHz):7.11(d，2H，《/=8.7Hz，ArH)，6.90(d，2H，《/=8.7Hz，ArH)，4.11-4.16(m，2H，O-CH)，2.92-3.75(m，12H，N-CH匸，N+-CH2)，2.45(t，2H，《/=7.2Hz，Ph-CH2)，2.17(t，2H，J=7.2Hz，Ph-CHyCH7-CH2)，1.67-1.76(m，2H，Ph-CH7-CH2)，1.09(d，6H，/=6.0Hz，O-CH-巡)。元素分析C20H31ClN2O3.0.5H2O，测量值C，61.21;H，7.86;N，7.20;理论值C，61.29;H，8.23;N，7.15。制备实施例17氯化3-(4，-羧丙基苯基)-3，6-二氮杂螺[5.6]十二烷的制备以化合物10(制备实施例10)为原料，按照制备实施例15中的方法进行制备，得无色片状结晶，测熔点时发现在238。C颜色加深，分解，收率26.9%。iHNMR(D20，300MHz):7.09(d，2H，J二8.7Hz，ArH)，6.89(d，2H，J二8.7Hz，ArH)，3.35-3.47(m，12H,N-CH^，N+-CH2)，2.44(t，2H，J^7.2Hz,Ph-CH2)，2.18(t，2H，J=7.2Hz,Ph-CH-CH7-CH2)，1.66-1.76(m，6H，Ph-CH2-QM2，N+-CH7-CH2-CH7)，1.54(bs，4H，N+-CH7-CH7-CH2)。元素分析C20H31ClN2O2，测量值C，65.51;H，8.24;N，7.60;理论值C，65.47;H，8,52;N，7.63。制备实施例18氯化9-(4'-羧丙基苯基)-3-氧杂-6，9-二氮杂-螺[5.51十一烷的制备以化合物ll(制备实施例ll)为原料，按照制备实施例15中的方法进行制备，再通过常压氧化铝柱色谱分离，洗脱剂乙酸乙酯甲醇(加少量乙酸)=5:1，得白色发泡状固体，吸潮严重，收率16.9%。'HNMR(D20，300MHz):7.10(d，2H，J=8.4Hz，ArH)，6.89(d，2H，J二8.4Hz，ArH)，3.90(bs，4H，N-CH2)，3.64(bs，4H，N-CH2-￡M2)，3.52(bs，4H，0-CH7-CH2)，3.36(bs，4H，0-CH2)，2.40(t，2H，/二7.5Hz,Ph-CH2)，2.00(t，2H，J^7.5Hz,Ph-CH7-CH7-CH2)，1.60-1.70(m，2H，Ph-CH2-涯)。元素分析C18H27C1N203'2.2H20，测量值C，54.63;H，7.63;N，6.76;理论值C，54.80;H，8.02;N，7.10。制备实施例19氯化3-甲基-9-(4，-羧丙基苯基)-3，6，9-三氮杂螺[5.5十一垸的制备以化合物12(制备实施例12)为原料，按照制备实施例15中的方法进行制备，再通过常压氧化铝柱色谱分离，洗脱剂乙酸乙酯甲醇(加少量乙酸)=3:1，得白色发泡状固体0.4g，易吸潮，收率21.5%。'HNMR(D20，300MHz):7.09(d，2H，J二8.1Hz，ArH)，6.87(d，2H，■/=8.1Hz，ArH)，3.32-3.55(m，12H，Ph-N-CH"N+-CH2)，2.71(bs，4H，CHrN-CH2)，2.39(t，2H，J=7.2Hz,Ph-CH2)，2.20(s，3H，N-CH3)，1.99(t，2H，J^7.2Hz,Ph-CH-CH7-CH2)，1.58-1.68(m，2H，Ph-CH，-CH2)。元素分析C19H3QClN3O2'0.5CH3OH'Al2O3，测量值C，48,28;H，6.66;N，8.28;理论值C，48.20;H，6.64;N，8.65。制备实施例20氯化3-(4，-羧丙基苯基)-3，6-二氮杂螺[5.51十一烷的制备HOOC^^^/N\7以化合物13(制备实施例13)为原料，按照制备实施例15中的方法进行制备，再通过常压氧化铝柱色谱分离，洗脱剂乙酸乙酯甲醇(加少量乙酸)=5:1，得白色发泡状固体，易吸潮，收率27.0%。'HNMR(D20，300MHz):7.14(d，2H，/=8.4Hz，ArH)，6.90(d，2H，■/=8.4Hz，ArH)，3.34-3.49(m，12H，Ph-N-CH"N+-CH2)，2.45(t，2H，/=7.2Hz,Ph-CH2)，2.18(t，2H，/=7.2Hz,Ph-CH7-CH7-CH2)，1.66-1.76(m，6H，N+-CH7-CH2-CH7，Ph-CH7-CH2)，1.52-1.56(m，2H，N+-CH7-CH7-CH2)。元素分析C19H29ClN2O2'0.4H2O，测量值C，63.48;H，8.10;N，7.43;理论值C，63.37;H，8.34;N，7.78。制备实施例21氯化8-(4，-羧丙基苯基)-5，8-二氮杂-螺[4.5癸垸的制备以化合物14(制备实施例14)为原料，按照制备实施例15中的方法进行制备，再通过常压氧化铝柱色谱分离，洗脱剂乙酸乙酯甲醇(加少量乙酸)=5:1，得白色发泡状固体，易吸潮，收率47.9%。iHNMR(D20，300MHz):7.11(d，2H，J=8.7Hz，ArH，6.91(d，2H，/=8.7Hz，ArH)，3.35-3.77(m，12H，Ph-N扁CH^，N+-CH2)，2.46(t，2H，>/=7.2Hz,Ph-CH2)，2.17(t，2H，/=7.2Hz,Ph-CH7-CH7-CH2)，2.07(bs，4H，N+-CH7-CHrCH)，1.74-1.69(m，2H，Ph-CH7-CH2)。元素分析C18H27C1N202H20，测量值C，60.94;H，8.01;N，7.78;理论值C，60.58;H，8.19;N，7.85。制备实施例22氯化3-甲基-9-[4，-(l"，4"-二羟基-蒽-9"，10"-二酮-2"-基甲氧羰基丙基)苯基]-3，6，9-三氮杂螺[5.5]十一垸的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>以CLB和2-(1,4-二羟基-蒽-9,10-二酮)基甲醇为原料，DCC为縮合剂在二氯甲垸中等摩尔反应后，所得产物按照制备实施例1中的方法，和N-甲基哌嗪反应，后处理后再通过常压氧化铝柱色谱分离，洗脱剂乙酸乙酯甲醇=8:1，得白色固体，易吸潮，收率60%。制备实施例23氯化3-甲基-9-[4，-(N-对氨基苯磺酰基-N-2"-嘧啶基氨乙氧羰基丙基)苯基-3，6，9-三氮杂螺[5.5I十一烷的制备N-对氨基苯磺酰基-N-2，-嘧啶基氨基乙醇代替2-(1，4-二羟基-蒽-9,10-二酮)基甲醇为原料，按照制备实施例22中的方法进行制备，得白色固体，易吸潮，收率53%。制备实施例24氯化3-甲基-9-[4，-[5"-(3"，，4"，，5"，-三甲氧基苯乙烯基)-2"-甲氧基-苯氧羰基苯基丙基苯基-3，6，9-三氮杂螺[5.51十一烷的制备5-(3'，4，，5，-三甲氧基苯乙烯基)-2-甲氧基-苯酚代替2-(1,4-二羟基-蒽-9，10-二酮)基甲醇为原料，按照制备实施例22中的方法进行制备，得白色固体，易吸潮，收率73%。制备实施例25氯化3-甲基-9-4，-(1，，,4"-二羟基-蒽-9"，lO"-二酮-2"-基甲氧羰基-甲酰氨基-乙基)苯基-3，6,9-三氮杂螺[5.5]十一垸的制备以甲酰溶肉瘤素和2-(1，4-二羟基-蒽-9,10-二酮)基甲醇为原料，DCC为縮合剂在二氯甲烷中等摩尔反应后，所得产物按照制备实施例1中的方法，和N-甲基哌嗪反应，后处理后再通过常压氧化铝柱色谱分离，洗脱剂乙酸乙酯甲醇=8:1，得白色固体，易吸潮，收率57%。本发明芳香氮芥类哌嗪季铵盐衍生物的抗肿瘤活性试验一、材料与方法1.动物ICR小鼠，雄性，18-22g，SPF级，购自北京大学医学部实验动物中心，食水不限，生活环境室温25。C，室内湿度45%-55%。2.肿瘤细胞株小鼠肉瘤180(S18。)和小鼠肝癌22，由天然药物及仿生药物国家重点实验室药理组细胞库提供。3.LC5Q、LD^的测定取小鼠50只，10只/组，共5组。分别腹腔注射给药不同浓度试验衍生物，给药后观察小鼠一般表现及死亡情况，连续观察7-10天。4.实体肿瘤试验取小鼠(S，和H^肿瘤细胞，经处理后将细胞稀释为5X10Vml。在无菌条件下，按0.2ml/只的量接种于小鼠左前肢腋下。接种24h后，分组给药(给药剂量参见下表l)，每天腹腔注射给药一次，连续10天。第12天剥瘤称重，计算每组平均瘤重、标准差及P值。结果列于下表l中。二、氮芥类哌嗪季铵盐衍生物的抗肿瘤活性试验结果(1)通过上述试验，本发明实施例1、2、5、8、9、12、15、16、19、21和22的衍生物对ICR小鼠移植肿瘤株H22、S18。(i.p)的抑制作用结果如下表l:表l衍生物对ICR小鼠移植肿瘤株的抑制作用实对H22刘导对s180施介u里化合物结构n(i.p)抑(i.p)抑例g制率(％)制率(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>**P<0.01*P<0.05采用和对照组比较的成对学生t-检验从表1中我们可以看出，与阳性对照药CLB相比，实施例中的季铵盐衍生物对ICR小鼠移植肿瘤株H22、S18。(i.p)的抑制活性明显，而且，在相同剂量甚至是更低剂量下，部分化合物的抗肿瘤活性高于苯丁酸氮芥或与其相当，如实施例l、8、21、22等。所有实施例中合成的化合物由于结构中含有季铵盐结构，在甲醇、乙醇等醇类溶剂和水中的溶解度都非常好，进行体内试验过程中，均配置成水溶液后注射，而阳性对照药苯丁酸氮芥只能溶于DMSO后使用。这些结果表明，将氮芥部分改造成季铵盐结构后，可以保持/提高抗肿瘤活性，药物开发前景良好。(2)部分化合物的急性毒性研究<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>部分化合物的急性毒性试验结果表明，本发明氮芥类哌嗪季铵盐衍生物化合物连有季铵盐结构后，由于水溶性提高，毒性明显小于苯丁酸氮芥(CXB)。权利要求1、通式I的芳香氮芥类哌嗪季铵盐衍生物或其药学可接受的盐通式I其中，R1为H；饱和或不饱和的直链或支链烃基，所述烃基可以被选自卤素、氨基、取代氨基、羟基、氰基、硝基、芳基和取代芳基的取代基任意取代；芳基或取代芳基；A为饱和或不饱和的直链或支链亚烃基，所述烃基可以被酰胺基取代；Ar为亚芳香基；R2、R3各自独立的为氢或甲基；n和m为0～2的整数，且n与m不同时为0；B和D彼此独立地表示C1-C3的直链或支链烷基、C1-C3的直链或支链亚烷基；Y为-CHR4-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NR4-、取代的或未取代的亚苯基，其中R4为H、具有1-6个碳原子的饱和或不饱和烷基、任意取代或未取代的芳基、或芳杂环取代的甲基或乙基；或者当B和D都为烷基时，Y是不存在从，即此时是开环的，并没有形成螺环；X-为药学上可接受的无机或有机负离子。2、如权利要求1的通式I的芳香氮芥类哌嗪季铵盐衍生物或其药学可接受的盐，其中W为饱和的直链或支链烃基，优选碳原子数在16之间的垸基，更优选优原子数在13之间的垸基，如甲基、乙基、丙基等，优选甲基和乙基；禾口/或其中R1为被取代氨基或取代芳基取代的烃基，例如为1,4-二羟基-蒽-9,10-二酮-2-基甲基或N-对氨基苯磺酰基-N-2-嘧啶基氨乙基；禾口/或其中W为5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)-2-甲氧基-苯基；和/或其中A为主链碳原子数《的饱和直链或支链亚烷基，更优选为乙基或丙基；和/或通式I其中A为甲酰氨基-乙基。3、如权利要求1的通式I的芳香氮芥类哌嗪季铵盐衍生物或其药学可接受的盐，其中Ar为亚苯基，更优选为对亚苯基。4、如权利要求1的通式I的芳香氮芥类哌嗪季铵盐衍生物或其药学可接受的盐，其中R2、W均为氢。5、如权利要求1的通式I的芳香氮芥类哌嗪季铵盐衍生物或其药学可接受的盐，其中n+n^2，更优选n和m同时是l。6、如权利要求1的通式I的芳香氮芥类哌嗪季铵盐衍生物或其药学可接受的盐，其中B和D彼此独立地表示-CH3、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH(CH3)-，更优选B和D同时为-CH3、-(CH2)2-、-CH2CH(CH3)iCH2CH2CH2-。7、如权利要求1的通式I的芳香氮芥类哌嗪季铵盐衍生物或其药学可接受的盐，其中Y为-CHR4-、-O-、-S-、^&-或未取代的亚苯基，更优选为-CH2-、-CH(CH3)-、-O-、-N(CH3)或-N(C2Hs);禾口/或所述R"为H或l-3个碳原子的垸基，更优选为H、甲基或乙基；和/或当所述的基团Y为取代的或未取代的亚苯基时，Y是邻亚苯基，其可以任意被选自-N02、-Me、-OMe、-CN、-C02H和-C02Et的取代基所取代。8、如权利要求1的通式I的芳香氮芥类哌嗪季铵盐衍生物或其药学可接受的盐，其中所述通式I化合物包括其立体异构体和互变异构体。9、如权利要求1的通式I的芳香氮芥类哌嗪季铵盐衍生物或其药学可接受的盐，所述通式I化合物是氯化4-(4，-乙氧羰丙基苯基)-1，l-二甲基-l，4-二氮杂环己烷；氯化2，4-二甲基-9-(4，-乙氧羰丙基苯基)-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；氯化3-(4'-乙氧羰丙基苯基)-3，6-二氮杂螺[5.6]十二垸；氯化9-(4，-乙氧羰丙基苯基)-3-氧杂-6，9-二氮杂-螺[5.5]H^—垸；氯化3-甲基-9-(4，-乙氧羰丙基苯基)-3，6，9-三氮杂螺[5.5]十一烷;氯化3-(4'-乙氧羰丙基苯基)-3，6-二氮杂螺[5.5]十一烷；氯化8—(4，-乙氧羰丙基苯基)-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷；氯化4-(4'-甲氧羰丙基苯基)-1，l-二甲基-l，4-二氮杂环己垸；氯化2，4-二甲基-9-(4，-甲氧羰丙基苯基)-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；氯化3_(4'—甲氧羰丙基苯基)-3，6-二氮杂螺[5.6]十二垸(10);氯化9_(4'-甲氧羰丙基苯基)—3-氧杂-6，9-二氮杂-螺[5.5]H^—垸；氯化3-甲基-9-(4，-甲氧羰丙基苯基)-3，6，9-三氮杂螺[5.5]十一烷；氯化3_(4'_甲氧羰丙基苯基)_3，6-二氮杂螺[5.5]十一垸；氯化8_(4'-甲氧羰丙基苯基)_5，8-二氮杂-螺[4.5]癸垸；氯化4-(4'-羧丙基苯基)-1,l-二甲基-l，4-二氮杂环己垸；氯化2，4-二甲基-9-(4，-羧丙基苯基)-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一院；氯化3-(4'-羧丙基苯基)-3，6-二氮杂螺[5.6]十二烷；氯化9-(4，-羧丙基苯基)-3-氧杂-6，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷；氯化3-甲基-9-(4'-羧丙基苯基)-3，6，9-三氮杂螺[5.5]十一垸;氯化3-(4'-羧丙基苯基)-3，6-二氮杂螺[5.5]十一烷；氯化8—(4'-羧丙基苯基)-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸垸；氯化3-甲基-9-[4'-(l"，4"-二羟基-蒽-9"，10"-二酮-2"-基甲氧羰基丙基)苯基]-3，6，9-三氮杂螺[5.5]H^—烷；氯化3-甲基-9-[4，-(N-对氨基苯磺酰基-N-2"-嘧啶基氨乙氧羰基丙基)苯基]-3，6，9-三氮杂螺[5.5]H^—烷；氯化3-甲基-9-[4，-[5"-(3"，,4，"，5，"-三甲氧基苯乙烯基)-2"-甲氧基-苯氧羰基苯基丙基]苯基]-3，6，9-三氮杂螺[5.5]十一烷；或氯化3-甲基-9-[4，-(r，，4"-二羟基-蒽-9"，10"-二酮-2"-基甲氧羰基-甲酰氨基-乙基)苯基]-3，6，9-三氮杂螺[5.5]H^—垸。10、权利要求l一9的通式I的芳香氮芥类哌嗪季铵盐衍生物或其药学可接受的盐或含有其的混合物在制造药物中的用途，所述药物用于抗肿瘤，尤其是恶性肿瘤，例如实体瘤、急性白血病等恶性肿瘤。全文摘要本发明公开了通式I的芳香氮芥类哌嗪季铵盐衍生物或其药学可接受的盐，其中，R¹为H；饱和或不饱和的直链或支链烃基，所述烃基可以被选自卤素、氨基、取代氨基、羟基、氰基、硝基、芳基和取代芳基的取代基任意取代；芳基或取代芳基；A为饱和或不饱和的直链或支链亚烃基，所述烃基可以被酰胺基取代；Ar为亚芳香基；R²、R³各自独立的为氢或甲基；n和m为0～2的整数，且n与m不同时为0；B和D彼此独立地表示C₁-C₃的直链或支链烷基、C₁-C₃的直链或支链亚烷基；Y为-CHR₄-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO₂-、-NR⁴-、取代的或未取代的亚苯基，其中R⁴为H、具有1-6个碳原子的饱和或不饱和烷基、任意取代或未取代的芳基、或芳杂环取代的甲基或乙基；或者当B和D都为烷基时，Y是不存在从，即此时是开环的，并没有形成螺环；X^-为药学上可接受的无机或有机负离子。文档编号A61K31/4985GK101440073SQ20071017800公开日2009年5月27日申请日期2007年11月23日优先权日2007年11月23日发明者崎孙,崔景荣,功李,李润涛,程铁明,葛泽梅申请人:北京大学