冠醚环状的喹唑啉氮芥类化合物及其制备方法和肿瘤治疗应用的制作方法
【专利摘要】一种新的冠醚环状的喹唑啉氮芥类化合物或其可药用盐，其特征在于：一端具有氮芥烷化基团；另一端具有6，7-取代的冠醚环状的喹唑啉结构，取代基R位于喹唑啉母体4位上，为2-，3-，4-的氮芥基团；冠醚环位于喹唑啉母体的6，7位上，为9-冠-3，12-冠-4，15-冠-5，结构如式I。实验表明，该类化合物具有较好的抗肿瘤活性，并且对不同的肿瘤细胞具有选择性。同时，该类化合物易于合成，操作简单。种种优势，显示此类化合物具有成为肿瘤治疗药物的巨大潜力。
【专利说明】冠醚环状的喹唑啉氮芥类化合物及其制备方法和肿瘤治疗应用
【技术领域】:
[0001]本发明涉及一类新的冠醚环状的喹唑啉氮芥类化合物及其制备方法和作为肿瘤治疗药物的应用。
【背景技术】:
[0002]肿瘤是威胁人类健康的一大杀手。但其发病原因复杂，难以治疗，科学家们正通过不断的努力，试图找到更好的抗肿瘤药物对其进行治疗。
[0003]氮芥类化合物是使用较早而又重要的ー类烷基化抗肿瘤药物，此类药物合成简便，成本低廉，在临床上得到广泛的应用，在肿瘤的治疗中占有重要的地位。但由于该类药物存在毒性高，选择性差，治疗效率低等缺陷，极大地吸引和鼓励着无数研究工作者致カ于氮芥类化合物的研究与开发。氮芥的载体部分可以用以改善该类药物在体内的吸收、分布等药动学性质，从而影响药物的毒性、选择性和抗肿瘤活性。因此选用不同载体的氮芥类药物设计具有重要的意义。在修饰载体结构部分，根本原理是通过减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性，达到降低其毒性的目的。结构修饰方法是将氮原子上的R基进行变换，引入糖、核酸碱基、杂环、DNA嵌入剂、多胺等结构，其中，引入亲肿瘤的杂环是目前研究最多最有前景的一种结构方式。
[0004]目前，引入的亲肿瘤杂环多都具有一定的抗肿瘤活性。文献报道的有苯并咪唑、吖啶等等，喹唑啉类化合物具有抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗疟等多种药理作用，近年来的研究表明，喹唑啉类化合物还具有药理活性以外的多种生物活性，因此也被逐渐引入到氮芥类药物的研发中。
[0005]表皮生长因子受体酪氨酸做为在文献中最早描述的ー种酪氨酸激酶，现已成为抗肿瘤药物开发的靶点。而喹唑啉类衍生物对其具有抑制作用，从而引起人们广泛的研究。最早的喹唑啉衍生物为HH53035，科研工作者们以此为先导设计出了多种以喹唑啉为母环的抗肿瘤药物。其中已经上市的有吉非替尼(2003年)，厄洛替尼(2004年)，拉帕替尼(2007)，埃克替尼(2011)等，并且埃克替尼作为国内首个生产的治疗非小细胞肺癌药物，有国产易瑞沙之称，受到广泛的关注。这些喹唑啉药物大都是具有4-苯基、6，7-取代的喹唑啉母环结构。
[0006]所以，在喹唑啉类化合物的4-苯环上引入氮芥官能团，同时，改变6，7-取代基团，引入不同的环状结构，摸索出一条较好的合成路线，就有可能研制出药效极佳的治疗肿瘤的药物。根据目前的报道，以冠醚环状的喹唑啉衍生物为载体的氮芥类化合物作为抗癌药物的研究较少，且未能完全挖掘出这类化合物作为抗癌药物的潜力。这也使得这ー发明具有极高的创新性和较好的应用前景。
【发明内容】
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[0007]本发明提供了ー类具有较好抗肿瘤效果的新的冠醚环状的喹唑啉氮芥类化合物或其可药用盐。结构如式1:
[0008]
【权利要求】
1.一种新的冠醚环状喹唑啉氮芥类化合物或其可药用盐，其特征在于:一端具有氮芥烷化基团；另一端具有6，7-取代的冠醚环状的喹唑啉结构，取代基R位于喹唑啉母体4位上，为2_，3_，4-的氮芥基团；冠醚环位于喹唑啉母体的6，7位上，为9-冠-3，12-冠-4，15-冠-5。结构如式I。
2.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中n=0时，如下式A:
3.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中n=l时，如下式B:
4.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中n=2时，如下式C:
5.权利要求1所述化合物或其可药用盐的制备方法，其特征在于化合物的合成路线:以硝基苯胺或硝基氯苯为原料，合成苯胺氮芥；以3，4-二羟基苯甲酸こ酯为原料合成4-氯取代的喹唑啉母环，通过将所得的两类化合物在异丙醇中回流的方法得到目标化合物。
6.权カ要求5所述的苯胺氮芥合成路线，其特征在干:以硝基苯胺或硝基氯苯为原料。
7.权カ要求5所述的4-氯取代的喹唑啉母环合成路线，其特征在于:3，4_二羟基苯甲酸こ酯为原料。
8.权カ要求5所述的目标化合物合成方法，其特征在干:以等当量的上述两类化合物，在异丙醇中回流反应1-1.5h。
9.权利要求1所述的化合物或其可药用盐在肿瘤治疗中的应用。
【文档编号】A61K31/519GK103601730SQ201310643688
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2013年12月5日 优先权日:2013年12月5日
【发明者】齐传民, 宁红玉, 赵明霞, 常进, 任红玉, 李石磊, 贺勇 申请人:北京师范大学