环状缩酚肽化合物及其用图
【专利说明】环状缩酚肽化合物及其用途 发明领域
[0001] 本发明涉及新颖的环十一缩酚肽化合物和它们的类似物，这些环十一缩酚肽化合 物和它们的类似物结合并且抑制亲环蛋白、具有减小的免疫抑制活性和改进的物理化学特 性（包括水溶性）并且抑制细胞外分泌的亲环蛋白或它们结合其同源细胞表面受体的能 力，并且抑制细胞内亲环蛋白。本发明进一步涉及含有所述缩酚肽化合物和它们的类似物 的用于治疗或预防疾病和病理的药物组合物。
[0002] 发明背景
[0003] 现在充分确定了亲环蛋白代表一大类蛋白质的一个家族，所有这些蛋白质均拥有 肽基-脯氨酰基顺式/反式异构酶（PPI酶）活性，其他家族是FK-506结合蛋白和细小蛋 白（parvulin)。亲环蛋白是普遍存在的酶，存在于所有活生物体中，具有跨物种的高结构 保守性。在人体中存在七种主要亲环蛋白：亲环蛋白-A、亲环蛋白-B、亲环蛋白-C、亲环蛋 白-D、亲环蛋白-E、亲环蛋白-40以及NK-亲环蛋白。最丰富的蛋白质是亲环蛋白-A，该亲 环蛋白-A占总胞质蛋白的0. 6%，而亲环蛋白-D主要存在于细胞线粒体中。亲环蛋白-B 和亲环蛋白-C大部分位于内质网中，而亲环蛋白-E位于细胞核中。亲环蛋白-40与NK-亲 环蛋白（这样命名是因为它首次发现于人自然杀伤细胞中）一样存在于胞质液中。还已经 观察到这些亲环蛋白在细胞区室之间易位，并且在某些情况下有待被分泌（有助于它们生 理功能的特性）。亲环蛋白具有加速肽基-脯氨酰基键顺式/反式异构化速率的特殊酶促 能力并且加速新合成的或变性的蛋白质折叠的速率。PPI酶还起到修复通过使细胞暴露于 氧化、紫外线辐射、热应力和pH变化而已经被损害的蛋白质的作用。亲环蛋白A和亲环蛋 白B可以由细胞分泌并且这些分泌的蛋白质用作促炎性细胞因子。另外，亲环蛋白起到细 胞内蛋白质运输的作用并且亲环蛋白-D在打开线粒体通透性转换孔方面具有调节作用。
[0004] 用于亲环蛋白的众所周知的配体和抑制剂是结合亲环蛋白A、亲环蛋白B和亲环 蛋白D的具有纳摩尔亲和性的环孢菌素A(CsA)。CsA的众所周知的免疫抑制活性并非是通 过亲环蛋白抑制活性表现，而是用亲环蛋白A形成的复合物的一个特性：整个复合物结合 蛋白质钙调磷酸酶（其活性对启动淋巴因子基因转录和免疫应答是必不可少的一种磷酸 酶）。因此，免疫抑制是形成一种三元复合物环孢菌素/亲环蛋白A/钙调磷酸酶的结果并 且仅由环孢菌素A和少许选择的类似物或衍生物显现。
[0005] 亲环蛋白介导的疾病
[0006] 对于本发明特别重要的是发现亲环蛋白涉及许多疾病，包括慢性和急性的炎性病 症、恶性肿瘤、病毒、真菌和寄生虫感染、中枢神经系统病症、组织退行性病症、以及局部缺 血/再灌注损伤、心血管疾病、呼吸道疾病、代谢综合征、肥胖、糖尿病和与线粒体功能障碍 相关联的疾病。
[0007] 亲环蛋白在病毒生命周期和非免疫抑制性类似物NM-811的抗病毒活性方面具 有重要作用，并且暗示环孢菌素A与亲环蛋白A的抑制有关。已显示环孢菌素A和类似物 具有对抗HIV、HCV和HBV的活性，并且数种药物正经历用于治疗HCV的临床试验[费希尔 G(FischerG.)，加里P(GallayP.)，霍普金斯S(HopkinsS.) (2010)用于治疗HCV感染的 亲环蛋白抑制剂（CyclophilininhibitorsforthetreatmentofHCVinfection).药物 调研新见（Curr.Opin.Investig.Drugs) 11:911-918]。表明亲环蛋白涉及其他病毒（例如 严重急性呼吸道冠状病毒、牛痘病毒、乳头状瘤病毒以及单纯性疱瘆病毒）生命周期的研 宄表明亲环蛋白抑制剂还可以用于治疗由其他病毒引起的感染。对抗HCV的亲环蛋白抑制 剂的活性表明它们还可以有效对抗其他病毒[周D(ZhouD.)，梅Q(MeiQ.)，李J(LiJ.)， 何H(HeH.)，（2012)亲环蛋白A和病毒感染（CyclophilinAandviralinfections) ?生 物化学与生物物理研宄通讯（Biochem.Biophys.Res.Comm.) 424:647-650]，如黄病毒科病 毒，例如登革热病毒、黄热病病毒和西尼罗病毒。
[0008] 已经长期认识到环孢菌素A的免疫抑制功能和对其在移植中的临床用途的重要 性，然而它和非免疫抑制类似物也通过它们在亲环蛋白上的活性来介导抗炎性作用。此外， 虽然亲环蛋白A、亲环蛋白B、亲环蛋白C、亲环蛋白D被研宄最多，但是迄今为止已经在人 基因组中鉴定了十七种亲环蛋白并且对它们的生理功能的了解是不完全的。此外，有证据 显示亲环蛋白可以被分泌并且用作通过细胞表面受体进行信号传导的介导物。⑶147已 经被鉴定为一种这样的受体并且涉及亲环蛋白在炎症中的功能[尤尔琴科V(Yurchenko V.)，贡斯当S(ConstantS.)，埃森迈瑟E(EisenmesserE.)，布克瑞斯开M(BukrinskyM.) (2010)亲环蛋白-⑶147相互作用：一种用于抗炎性治疗剂的新革E标（Cyclophilin-⑶147 interactions:anewtargetforanti-inflammatorytherapeutics).临床实验免疫学 (Clin.Exp.Immunol.) 160:305-317]。大量研宄暗示控制炎性过程的亲环蛋白涉及炎性 疾病的病因[科瓦里克J(KovarikJ.) (2013)从免疫抑制到免疫调节当前原理和未来策 略（Fromimmunosuppressiontoimmunomodulationcurrentprinciplesandfuture strategies).病理学（Pathobiology)80:275-281]，包括但不限于：关节炎，如类风湿性关 节炎；呼吸道疾病，如变应性哮喘、变应性鼻炎、慢性哮喘、C0PD、肺动脉高血压；皮肤疾病， 如牛皮癣、特应性鼻炎、荨麻瘆、肥大细胞增多症；眼睛疾病，如葡萄膜炎、结膜炎、干眼病、 年龄相关性黄斑变性；炎性肠道疾病；牙周炎；狼疮。而且现在越来越多的证据表明慢性炎 性过程可以成为导致组织变性或纤维化或代谢不稳定的慢性疾病的基础，从而表明亲环蛋 白的配体可以用于慢性疾病，包括：神经系统的退行性病症，如阿尔茨海默氏病、多发性硬 化、肌萎缩性侧索硬化、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、青光眼；心血管疾病，如心肌炎、心肌 病、动脉粥样硬化、再狭窄；肠道疾病如溃疡性结肠炎、克罗恩氏病；肝脏疾病，如肝硬化或 酒精性或非酒精性脂肪肝疾病；代谢综合征和糖尿病。
[0009] 在疾病过程中亲环蛋白被调节并且表达改变与癌症相关联[李J(LeeJ.)和 金姆SS(KimSS.)(2010)亲环蛋白在人癌症中的当前意义（Currentimplicationsof cyclophilinsinhumancancers) ?实验与临床癌症研宄杂志（J.Exp.Clin.Cancer Res.)29:97]。对于分泌的亲环蛋白的受体CD147也与癌症相关联并且与增殖、肿瘤侵袭和 化疗抗性有关。相反，亲环蛋白D活性与由数种抗癌方案诱导的线粒体转换孔和细胞死亡 相关联。针对亲环蛋白之间的选择性或组织或亚细胞分布而优化的亲环蛋白抑制剂可以用 于广范围的癌症类型，包括但不限于黑素瘤、淋巴瘤、上皮卵巢癌、乳癌、前列腺癌、口腔癌、 子宫内膜癌、肝癌、胰腺癌或皮肤癌。
[0010] 应该指出，分泌的亲环蛋白或一种具体亲环蛋白的相对作用为设计泛亲环蛋白抑 制剂或具有选择性的抑制特征或具有选择性的跨组织或生理区室的分布型式的抑制剂产 生了机会，以便优化对于给定疾病的治疗指数。
[0011] 对于本发明特别重要的是位于线粒体基质中的亲环蛋白D(PPIF)，在该线粒体基 质中它用作线粒体通透性转换孔（MPTP)的调节组分。线粒体通透性转换是由高水平基质 钙诱导的现象并且特征在于打开该MPTP。激活该MPTP导致线粒体膜电位损失、基质膨胀、 线粒体外膜破裂并且线粒体蛋白质释放到在其中它们激活细胞死亡程序的胞质液中。诱导 该MPTP还引起线粒体变为去极化的，这负面影响了ATP(细胞的主要能量来源）的产生，从 而引起细胞中的能量不足。许多研宄发现一种伤害之后的细胞命运取决于通透性转换的程 度；如果仅在轻微程度上发生并且该能量不足是短暂的，该细胞可以恢复，而在越来越大的 程度上发生会激活死亡程序，首先导致细胞凋亡并且在极端情况下导致坏死。
[0012] 亲环蛋白D在这一系列事件中的中心作用被基因缺失或沉默实验进一步证实。
[0013] 线粒体通透性转换的诱导涉及许多疾病和病状，包括：对器官的创伤性事件或急 性事件如局部缺血/再灌注损伤、创伤性脑损伤、脊髓损伤、中风、心肌梗塞；以及涉及导致 相关症状的组织进行性功能损失或功能障碍的慢性疾病，如充血性心力衰竭、心脏病、导致 痴呆或精神障碍的CNS病症[马丁LJ(MartinLJ.) (2012)线粒体在神经退行性疾病中的 生物学（Biologyofmitochondriainneurodegenerativediseases).Prog.Mol.Biol. Transl.Sci. 107