:355-415]、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病；癫痫；肌萎缩 性侧索硬化；多发性硬化；肌营养不良症；青光眼；黄斑变性；糖尿病性视网膜病变；视网 膜营养不良，如色素性视网膜炎；肝脏疾病；由线粒体功能障碍引起的疾病，如利伯氏遗传 性视神经病变（LH0N)、弗里德希氏共济失调、MELAS综合征、伴破碎红纤维的肌阵挛性癫痫 (MERRF);由感染、毒素或代谢异常引起的细胞死亡。
[0014] 因此，该MPTP被公认为用于药物干预以阻断源自线粒体能量不足和异常的组织 和神经损害的一种治疗靶标。通过抑制亲环蛋白D而抑制该MPTP的打开可以治疗和/或 预防与线粒体功能障碍相关联的病症和疾病。
[0015] 已知阻断亲环蛋白功能的药剂（agent)包括免疫抑制剂环孢菌素A(CsA)和它的 一些非免疫抑制性衍生物如N-甲基-Val-4-环孢菌素或NM-811 (N-甲基-Ile-4-环孢菌 素）、2_氨基乙氧基二苯基硼酸酯（2-APB)、萨菲菌素（sanglifehrin)以及米醇菌酸。自 1983年以来，环孢菌素A已经在临床中用作预防器官移植物排斥的免疫抑制剂。虽然对于 器官移植受体而言挽救了生命，但是该药物具有限制它更广泛使用的狭窄治疗指数。毒性 和副作用包括肾脏和肝脏毒性、高血压、牙龈增生、多毛症、恶心、头痛、颤抖以及感觉异常。 这些作用中的一些与免疫抑制的机理相关联，这通常认为是不希望的特性，除了在移植中。 事实上，这种活性使受试者易患病毒感染和恶性肿瘤的风险增加。环孢菌素是非常不溶于 水性系统中的并且因此它通常以混悬液或乳剂的形式通过口来给药。已经开发出用于静脉 内给药的非水性配制品，但是用于这些制剂中的添加剂常常与副作用本身相关联，显著地 是过敏反应。因此，存在对开发具有降低的免疫抑制活性或不具有免疫抑制活性并且是可 渗透和可溶的这样使得它们可以易于配制成治疗剂的新颖亲环蛋白抑制剂的明确治疗需 要。本发明提供满足这些要求的化合物。
[0016] 环十一缩酚肽一一具有降低的免疫抑制的亲环蛋白抑制剂
[0017] 有待鉴定为亲环蛋白的一种有效抑制剂的第一环十一缩酚肽具有化学式A中示 出的结构。
【主权项】
1. 一种具有化学式（1)的化合物；
或其一种药学上可接受的盐、互变异构体或N-氧化物，其中 L代表一个键或具有1-6个碳原子的一种任选取代的、任选部分不饱和的链，在该链中 具有任选的额外杂原子，并且可以是任选支链的并且任选地连接至R1以形成含有一个或多 个氮原子的环结构， Q代表一个一级、二级或三级共价键、羰基和任选地到Rl的一个连接基， Rl和R2可以是不存在的或独立地代表H、烷基、取代的烷基、任选取代的环烷基、任选 取代的芳基、任选取代的杂芳基、-COR3、-CO2R3、-OR 4、-NR4R5 XONR4R5、-C ( = NR6) NR4R5、-C (= NR6)OR3，并且任选地Rl和R2可以与它们附接的氮原子一起形成可以被进一步稠合或任选 取代的一个4-7元芳基、环烷基或杂环，R3代表烷基、取代的烷基、环烷基、任选取代的芳 基、或任选取代的杂芳基， R4和R5独立地代表H、烷基、取代的烷基、环烷基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳 基，并且任选地R4和R5可以与它们附接的氮原子一起形成可以被进一步稠合或任选取代 的一个4-7元芳基、环烷基或杂环， R6代表H、烷基、取代的烷基、环烷基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基， X代表H、0H、0C( = 0)-烷基、0C( = 0)-取代的烷基、0-烷基、0-取代的烷基、羰基 (=0)或亚胺（=N-Y)，其中 Y 是-OR4或-NR 4R5， Ra代表氣、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烧硫基、取代的烧硫基或任选取 代的亚烷基，并且 Rb代表氢或是不存在的。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中L是具有1-6个碳原子的一个任选部分不饱和 的链，Q是一个一级共价键或羰基，并且Rl和R2与它们附接的氮原子一起形成可以被进一 步稠合或任选取代的一个4-7元芳基、环烷基或杂环。
3. 根据权利要求2所述的化合物，其中Rl和R2与它们附接的氮原子一起形成可以被 进一步稠合或任选取代的一个5-7元环烷基或杂环。
4. 根据权利要求2或3所述的化合物，其中基团L-Q-NR1-R2是选自_(CH2)n_NRlR2,其 中η是1-4并且NR1-R2是选自以下的一个任选取代的环；
5. 根据权利要求1所述的化合物，其中L是具有0-1个杂原子取代基的一个C1-6烷 基，Q是一个一级共价键并且Rl和R2独立地是H、烷基或取代的烷基。
6. 根据权利要求1所述的化合物，其中Rl是甲基。
7. 根据权利要求1所述的化合物，其中Q是三级的，并且Rl和R2是不存在的。
8. 根据权利要求1所述的化合物，其中L或Q连接至R 形成含有一个或多个氮原子 的环结构。
9. 根据权利要求8所述的化合物，其中该环是芳香族的。
10. 根据权利要求9所述的化合物，其中该环是一个任选取代的6元环。
11. 根据权利要求10所述的化合物，具有化学式
或其一种药学上可接受的盐、互变异构体或N-氧化物，其中 L代表一个键或具有1-6个碳原子的一种任选取代的、任选部分不饱和的链，在该链中 具有任选的额外杂原子，并且可以是任选支链的， Z代表N或CH， R7代表H、任选取代的烷基、NH2、杂环烷基、-NR4R5 R4和R5独立地代表H、烷基、取代的烷基、环烷基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳 基，并且任选地R4和R5可以与它们附接的氮原子一起形成可以被进一步稠合或任选取代 的一个4-7元芳基、环烷基或杂环 X代表H、OH、OC ( = 0)-烷基、OC ( = 0)-取代的烷基、O-烷基、O-取代的烷基、羰基 (=0)或亚胺（=N-Y)，其中 Y 是-OR4或-NR 4R5， Ra代表氣、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烧硫基、取代的烧硫基或任选取 代的亚烷基，并且 Rb代表氢或是不存在的。
12. 根据权利要求1所述的化合物，其中L是具有0-1个杂原子取代基的一个C1-6烷 基，Q是羰基并且Q-NR1R2由具有以下类型的一个结构表示：
其中Rl是H或烷基。
13. 根据权利要求1所述的化合物，其中Q是一个二级共价键，Rl是不存在的并且R2 是_(?4或-NR 4R5，其中R4和R5独立地代表H、烷基、取代的烷基、环烷基、任选取代的芳基、 或任选取代的杂芳基，并且任选地R4和R5可以与它们附接的氮原子一起形成可以被进一 步稠合或任选取代的一个4-7元芳基、环烷基或杂环。
14. 根据权利要求13所述的化合物，其中R2是选自由以下表示的这些结构；
15. 根据权利要求8所述的化合物，其中该环结构是由具有以下类型的一种结构表示；
其中Z代表0、S或NH或N-烷基并且R代表H或更多任选的取代基。
16. 根据权利要求1所述的化合物，其中Q代表一个一级共价键，Rl代表H、烷基或取 代的烷基， R2 代表-C0R3、-C02R3、-CONR4R 5、-C ( = NR6) NR4R5或-C ( = NR 6) OR3,其中 R3代表烷基、取代的烷基、环烷基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基， R4和R5独立地代表H、烷基、取代的烷基、环烷基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳 基，并且任选地R4和R5可以与它们附接的氮原子一起形成可以被进一步稠合或任选取代 的一个4-7元芳基、环烷基或杂环，并且 R6代表H、烷基、取代的烷基、环烷基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基。
17. 根据权利要求1所述的化合物，其中Rl和R2是任选取代的烷基。
18. 根据权利要求1所述的化合物，该化合物是选自编号2-39的化合物的一种化合物。
19. 一种药物组合物，包含根据权利要求1-18所述的化合物。
20. 根据权利要求1-18所述的化合物在制造一种药剂中的用途。
21. 根据权利要求1-18所述的化合物在治疗或预防可以通过抑制亲环蛋白活性而改 善的疾病和病理中的用途。
【专利摘要】本发明涉及新颖的环十一缩酚肽化合物和它们的类似物，这些环十一缩酚肽化合物和它们的类似物结合并且抑制亲环蛋白，具有降低的免疫抑制活性和改进的包括水溶性的物理化学特性。本发明进一步涉及含有所述缩酚肽化合物和它们的类似物的用于治疗或预防可以通过抑制亲环蛋白活性而改善的疾病和病理的药物组合物。
【IPC分类】C07K7-56, A61K38-12
【公开号】CN104768968
【申请号】CN201380056072
【发明人】汉斯·吉奥格·弗莱里, 罗南·李·福特, 安东尼奥·郭·强·冯
【申请人】西普拉里斯有限公司
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2013年10月2日
【公告号】CA2885940A1, EP2904001A1, US20150259386, WO2014053834A1